เอ็มเอชซี คลาส ไอ
แผนภาพแสดงโครงสร้างของ MHC คลาส I
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	เอ็มเอชซี คลาส ไอ
เมมเบรน	63

โมเลกุล MHC คลาส Iเป็นหนึ่งในสองคลาสหลักของ โมเลกุล เมเจอร์ฮิสโตคอมแพติบิลิตีคอมเพล็กซ์ (MHC) (อีกคลาสหนึ่งคือMHC คลาส II ) และพบได้บนพื้นผิวเซลล์ ของเซลล์ ที่มีนิวเคลียสทั้งหมดในร่างกายของสัตว์มีกระดูกสันหลัง^{[ 1 ] [ 2 ]}นอกจากนี้ยังพบในเกล็ดเลือดแต่ไม่พบในเม็ดเลือดแดงหน้าที่ของมันคือการแสดงชิ้นส่วนเปปไทด์ของโปรตีนจากภายในเซลล์ให้กับเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ซึ่งจะกระตุ้นการตอบสนองทันทีจากระบบภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนที่ไม่ใช่ของตัวเองโดยเฉพาะที่แสดงโดยความช่วยเหลือของโปรตีน MHC คลาส I เนื่องจากโมเลกุล MHC คลาส I นำเสนอเปปไทด์ที่ได้มาจาก โปรตีน ในไซโตพลาสซึม เส้นทางการนำเสนอของ MHC คลาส I จึงมักเรียกว่า เส้นทาง ไซโตพลาสซึมหรือเส้นทางภายใน^{[ 3 ]}

ในมนุษย์HLAที่สอดคล้องกับ MHC คลาส I ได้แก่HLA-A , HLA-BและHLA- C

โมเลกุล MHC คลาส I จับกับเปปไทด์ที่สร้างขึ้นส่วนใหญ่มาจากการย่อยสลายโปรตีนในไซโตพลาสซึมโดยโปรตีเอโซมจากนั้นคอมเพล็กซ์ MHC I:เปปไทด์จะถูกส่งผ่านเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ด้านนอก เปปไทด์ที่เป็นเอพิโทปจะจับกับส่วนนอกเซลล์ของโมเลกุล MHC คลาส I ดังนั้น หน้าที่ของ MHC คลาส I คือการแสดงโปรตีนภายในเซลล์ให้แก่เซลล์ทีชนิดทำลายเซลล์ (CTLs) อย่างไรก็ตาม MHC คลาส I ยังสามารถนำเสนอเปปไทด์ที่สร้างขึ้นจากโปรตีนภายนอกเซลล์ได้ในกระบวนการที่เรียกว่าการนำเสนอแบบไขว้ (cross-presentation )

เซลล์ปกติจะแสดงเปปไทด์ที่ได้จากกระบวนการสร้างโปรตีนปกติของเซลล์บน MHC คลาส I และเซลล์ CTL จะไม่ถูกกระตุ้นให้ทำงานตอบสนองต่อเปปไทด์เหล่านี้เนื่องจากกลไกการสร้างความทนทานต่อสิ่งแปลกปลอมทั้งในส่วนกลางและส่วนปลาย เมื่อเซลล์แสดงโปรตีนแปลกปลอม เช่น หลังจากการติดเชื้อไวรัส ส่วนหนึ่งของ MHC คลาส I จะแสดงเปปไทด์เหล่านี้บนพื้นผิวเซลล์ ดังนั้น เซลล์ CTL ที่จำเพาะต่อ MHC:peptide complex จะจดจำและทำลายเซลล์ที่แสดงเปปไทด์เหล่านั้น

อีกทางเลือกหนึ่ง MHC คลาส I เองสามารถทำหน้าที่เป็นลิแกนด์ยับยั้งสำหรับเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) การลดระดับปกติของ MHC คลาส I บนพื้นผิว ซึ่งเป็นกลไกที่ไวรัสบางชนิด^{[ 4 ]}และเนื้องอกบางชนิดใช้เพื่อหลีกเลี่ยงการตอบสนองของ CTL จะกระตุ้นการฆ่าของเซลล์ NK

ยีนนี้จะมีชื่อเรียกแตกต่างกันไปตามชนิดของสัตว์ เช่น HLA สำหรับมนุษย์ SLA สำหรับสุกร และ BoLA สำหรับโค MHC-I มีบทบาทสำคัญในการสืบพันธุ์ แม้ว่าจะมีสิ่งที่ไม่ทราบอีกมากมายเกี่ยวกับภูมิคุ้มกันวิทยาของการตั้งครรภ์ แต่ MHC-I ก็ถูกกล่าวถึงอย่างกว้างขวางว่าเป็นหนึ่งในคำอธิบายว่าระบบภูมิคุ้มกันของแม่ตัดสินใจอย่างไรว่าจะยอมรับหรือปฏิเสธตัวอ่อน ระบบภูมิคุ้มกันของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมนั้นฉลาด และถูกโปรแกรมให้ปรับตัวและเรียนรู้จากประสบการณ์ในอดีต และที่สำคัญที่สุดคือเรียนรู้ที่จะแยกแยะแอนติเจนของตนเองและแอนติเจนที่ไม่ใช่ของตนเอง อย่างไรก็ตาม เมื่อเผชิญกับการตั้งครรภ์ที่อาจเกิดขึ้น จะมีการควบคุมที่แตกต่างออกไป กระบวนการฝังตัวของตัวอ่อนสามารถพิจารณาได้ว่าเป็นกระบวนการปลูกถ่ายแบบกึ่งต่างสายพันธุ์ หมายความว่าตัวอ่อนที่มีแอนติเจนจากพ่อจะทำให้เกิดการปฏิเสธการปลูกถ่ายจากแม่ในทางทฤษฎี ซึ่งขัดแย้งกับข้อเท็จจริงที่ว่ามันไม่ถูกโจมตีโดยระบบภูมิคุ้มกันของแม่ก่อนคลอด^{[ 5 ]}ครึ่งหนึ่งขององค์ประกอบของตัวอ่อนนั้นมีแอนติเจนจากพ่อ ดังนั้นเมื่อมีการตั้งครรภ์สำเร็จแล้ว อาจถือได้ว่าเป็นความขัดแย้งทางภูมิคุ้มกันวิทยาซึ่งอาจขัดแย้งกับหลักการของภูมิคุ้มกันวิทยาการปลูกถ่าย เนื่องจากโทรโฟบลาสต์เป็นส่วนประกอบเดียวที่มีแอนติเจนจากพ่อที่ส่วนติดต่อระหว่างแม่และทารกในครรภ์ จึงมีบทบาทสำคัญในการเป็นตัวกลางในการสร้างความทนทานของแม่ต่อตัวอ่อน^{[ 6 ]}ข้อมูลชี้ให้เห็นว่ายีน MHC-I มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากกับส่วนติดต่อระหว่างแม่และทารกในครรภ์ โดยทำงานประสานกับพื้นผิวของตัวอ่อนเพื่อดำเนินการยอมรับหรือปฏิเสธ

ตัวรับคล้ายอิมมูโนโกลบูลินคู่ B (PirB) ซึ่งเป็นตัวรับที่จับกับ MHCI มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมความยืดหยุ่น ของการมอง เห็น^{[ 7 ]} PirB ถูกแสดงออกในระบบประสาทส่วนกลางและลดความยืดหยุ่นของการครอบงำทางสายตา ในช่วงระยะวิกฤต ของการพัฒนา และวัยผู้ใหญ่^{[ 7 ]} เมื่อการทำงานของ PirB ถูกยกเลิกในหนูที่กลายพันธุ์ความยืดหยุ่นของการครอบงำทางสายตาจะเด่นชัดมากขึ้นในทุกช่วงอายุ^{[ 7 ]}หนูที่กลายพันธุ์ซึ่งสูญเสียการทำงานของ PirB ยังแสดงให้เห็นถึงความยืดหยุ่น ที่เพิ่มขึ้นหลังจากการขาด การมองเห็นข้างเดียวในช่วงระยะวิกฤต^{[ 7 ]}ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า PirB อาจมีส่วนเกี่ยวข้องในการปรับเปลี่ยนความยืดหยุ่นของไซแนปส์ในคอร์เทกซ์การมองเห็น

โมเลกุล MHC คลาส I เป็นเฮเทอโรไดเมอร์ที่ประกอบด้วยสายโพลีเปปไทด์สองสาย คือ α และ_β2-ไมโครโก ลบูลิน (B2M) สายทั้งสองเชื่อมต่อกันโดยไม่ใช้พันธะโควาเลนต์ผ่านปฏิกิริยาระหว่าง B2M และโดเมน α3 _{เฉพาะ}สาย α เท่านั้นที่เป็นโพลีมอร์ฟิกและถูกเข้ารหัสโดยยีน HLAในขณะที่หน่วยย่อย B2M ไม่ใช่โพลีมอร์ฟิกและถูกเข้ารหัสโดยยีนเบต้า-2 ไมโครโกลบูลิน โดเมน _α3อยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์และมีปฏิกิริยากับตัวรับร่วมCD8 ของ เซลล์ T ปฏิกิริยา α3 _- CD8 ช่วยยึดโมเลกุล MHC I ไว้ในตำแหน่งขณะที่ตัวรับเซลล์ T (TCR) บนพื้นผิวของเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์จะจับกับลิแกนด์เฮเทอโรไดเมอร์ α1 _- α2 _และตรวจสอบความเป็นแอนติเจนของเปปไทด์ที่จับคู่กัน โดเมน α1 _และ α2 _จะพับตัวเพื่อสร้างร่องสำหรับให้เปปไทด์จับ โมเลกุล MHC คลาส I จับกับเปปไทด์ที่มีความยาวส่วนใหญ่ 8-10 กรดอะมิโน (Parham 87) แต่ก็มีรายงานการจับกับเปปไทด์ที่ยาวกว่านั้นด้วย^{[ 8 ]}

ในขณะที่โดยปกติแล้วจำเป็นต้องมีเปปไทด์ที่มีความสัมพันธ์สูงและซับยูนิต B2M เพื่อรักษาสภาพของคอมเพล็กซ์สามส่วน ที่เสถียร ระหว่างเปปไทด์ MHC I และ B2M แต่ภายใต้อุณหภูมิที่ต่ำกว่าสภาวะทางสรีรวิทยาได้มีการสังเกตพบเฮเทอโรไดเมอร์ MHC I/B2M ที่เสถียรและขาดเปปไทด์ ^{[ 9 ] [ 10 ]}โมเลกุล MHC I ที่สังเคราะห์ขึ้นและเสถียรซึ่งสามารถรับเปปไทด์ได้นั้นถูกสร้างขึ้นโดยใช้พันธะไดซัลไฟด์ระหว่าง MHC I และ B2M ซึ่งเรียกว่า "MHC-I แบบเปิด" ^{[ 11 ]}

เปปไทด์ส่วนใหญ่ถูกสร้างขึ้นในไซโตซอลโดยโปรตีเอโซมโปรตีเอโซมเป็นโมเลกุลขนาดใหญ่ที่ประกอบด้วยหน่วยย่อย 28 หน่วย ซึ่งครึ่งหนึ่งมีผลต่อ กิจกรรม การย่อยโปรตีนโปรตีเอโซมจะย่อยสลายโปรตีนภายในเซลล์ให้เป็นเปปไทด์ขนาดเล็ก จากนั้นจึงปล่อยเปปไทด์เหล่านั้นเข้าสู่ไซโตซอล โปรตีเอโซมยังสามารถเชื่อมต่อชิ้นส่วนเปปไทด์ที่แตกต่างกัน (เรียกว่าเปปไทด์ที่ถูกตัดต่อ) ทำให้เกิดลำดับที่ไม่ต่อเนื่องกัน ดังนั้นจึงไม่ได้ถูกกำหนดเป็นแม่แบบเชิงเส้นในจีโนม แหล่งกำเนิดของส่วนเปปไทด์ที่ถูกตัดต่ออาจมาจากโปรตีนเดียวกัน (cis-splicing) หรือโปรตีนที่แตกต่างกัน (trans-splicing) ^{[ 12 ] [ 13 ]}เปปไทด์จะต้องถูกเคลื่อนย้ายจากไซโตซอลไปยังเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) เพื่อพบกับโมเลกุล MHC คลาส I ซึ่งมีไซต์จับเปปไทด์อยู่ในลูเมนของ ER พวกมันมีโครงสร้าง Ig foldที่ อยู่ใกล้เยื่อหุ้มเซลล์

การเคลื่อนย้ายเปปไทด์จากไซโตโซลเข้าสู่ลูเมนของ ER นั้นเกิดขึ้นโดยตัวขนส่งที่เกี่ยวข้องกับการประมวลผลแอนติเจน (TAP) TAP เป็นสมาชิกของ ตระกูล ตัวขนส่ง ABCและเป็นพอลิเปปไทด์แบบเฮเทอโรไดเมอร์ที่ทอดผ่านเยื่อหุ้มเซลล์หลายชั้น ประกอบด้วยTAP1และTAP2หน่วยย่อยทั้งสองนี้สร้างตำแหน่งจับเปปไทด์และตำแหน่งจับ ATP สองตำแหน่งที่หันเข้าหาไซโตโซล TAP จับเปปไทด์ที่ด้านไซโตพลาสมิกและเคลื่อนย้ายเปปไทด์เหล่านั้นเข้าสู่ลูเมนของ ER โดย ใช้พลังงาน จาก ATPจากนั้นโมเลกุล MHC คลาส I ก็จะถูกบรรจุด้วยเปปไทด์ในลูเมนของ ER ต่อไป

กระบวนการบรรจุเปปไทด์เกี่ยวข้องกับโมเลกุลอื่นๆ อีกหลายชนิดที่ก่อตัวเป็นคอมเพล็กซ์มัลติเมอร์ขนาดใหญ่ที่เรียกว่าคอมเพล็กซ์บรรจุเปปไทด์^{[ 14 ]}ซึ่งประกอบด้วย TAP, tapasin , calreticulin , calnexinและErp57 ( PDIA3 ) Calnexin ทำหน้าที่ทำให้สายโซ่ α ของ MHC คลาส I มีเสถียรภาพก่อนการจับกับ β2m หลังจากการประกอบโมเลกุล MHC เสร็จสมบูรณ์ Calnexin จะแยกตัวออก โมเลกุล MHC ที่ไม่มีเปปไทด์จับอยู่จะไม่มีเสถียรภาพโดยธรรมชาติและต้องอาศัยการจับของ chaperone คือ calreticulin และ Erp57 นอกจากนี้ tapasin ยังจับกับโมเลกุล MHC และทำหน้าที่เชื่อมโยงกับโปรตีน TAP และอำนวยความสะดวกในการเลือกเปปไทด์ในกระบวนการวนซ้ำที่เรียกว่าการแก้ไขเปปไทด์^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}จึงช่วยอำนวยความสะดวกในการบรรจุเปปไทด์และการรวมตำแหน่งที่ดียิ่งขึ้น

เมื่อเปปไทด์ถูกบรรจุลงบนโมเลกุล MHC คลาส I แล้ว คอมเพล็กซ์จะแยกตัวออกและออกจาก ER ผ่านทางเส้นทางหลั่งสารไปยังผิวเซลล์ การขนส่งโมเลกุล MHC คลาส I ผ่านทางเส้นทางหลั่งสารเกี่ยวข้องกับการดัดแปลงหลังการสังเคราะห์ โปรตีนหลายอย่าง ของโมเลกุล MHC การดัดแปลงหลังการสังเคราะห์โปรตีนบางส่วนเกิดขึ้นใน ER และเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลง บริเวณ N-ไกลแคนของโปรตีน ตามด้วยการเปลี่ยนแปลงอย่างกว้างขวางของ N-ไกลแคนในเครื่องมือก็อลจิ N-ไกลแคนจะเจริญเติบโตเต็มที่ก่อนที่จะถึงผิวเซลล์

เปปไทด์ที่ไม่สามารถจับกับโมเลกุล MHC คลาส I ในลูเมนของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) จะถูกกำจัดออกจาก ER ผ่าน ช่อง sec61เข้าสู่ไซโตโซล^{[ 18 ] [ 19 ]}ซึ่งอาจมีการตัดแต่งขนาดเพิ่มเติม และอาจถูกเคลื่อนย้ายโดย TAP กลับเข้าไปใน ER เพื่อจับกับโมเลกุล MHC คลาส I

ตัวอย่างเช่นมีการสังเกต ปฏิสัมพันธ์ของ sec61 กับ อัลบูมิน ของวัว ^{[ 20 ]}

โมเลกุล MHC คลาส I บรรจุด้วยเปปไทด์ที่เกิดจากการย่อยสลายโปรตีนไซโตโซลที่ถูกยูบิค วิตินใน โปรตีเอโซมเมื่อไวรัสกระตุ้นการแสดงออกของโปรตีนไวรัสในเซลล์ ผลิตภัณฑ์เหล่านี้บางส่วนจะถูกติดแท็กเพื่อการย่อยสลาย โดยชิ้นส่วนเปปไทด์ที่ได้จะเข้าสู่เอนโดพลาสมิกเรติคูลัมและจับกับโมเลกุล MHC I ด้วยวิธีนี้ เส้นทางการนำเสนอแอนติเจนที่ขึ้นอยู่กับ MHC คลาส I นี้เองที่ทำให้เซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสส่งสัญญาณไปยังเซลล์ T ว่ามีการผลิตโปรตีนที่ผิดปกติอันเป็นผลมาจากการติดเชื้อ

ชะตากรรมของเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสเกือบทุกครั้งคือการเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสผ่านภูมิคุ้มกันแบบอาศัยเซลล์ซึ่งจะช่วยลดความเสี่ยงในการแพร่เชื้อไปยังเซลล์ข้างเคียง ในฐานะที่เป็นการตอบสนองเชิงวิวัฒนาการต่อวิธีการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกันนี้ ไวรัสหลายชนิดสามารถลดระดับหรือป้องกันการนำเสนอโมเลกุล MHC class I บนพื้นผิวเซลล์ได้ ในทางตรงกันข้ามกับลิมโฟไซต์ T ที่เป็น พิษต่อเซลล์ เซลล์ นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) มักจะถูกทำให้ไม่ทำงานเมื่อจดจำโมเลกุล MHC I บนพื้นผิวของเซลล์ ดังนั้น ในกรณีที่ไม่มีโมเลกุล MHC I เซลล์ NK จะถูกกระตุ้นและจดจำเซลล์ว่าเป็นเซลล์ที่ผิดปกติ ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์นั้นอาจติดเชื้อไวรัสที่พยายามหลีกเลี่ยงการทำลายโดยภูมิคุ้มกัน มะเร็งในมนุษย์หลายชนิดยังแสดงการลดระดับของ MHC I ทำให้เซลล์ที่เปลี่ยนแปลงไปมีข้อได้เปรียบในการอยู่รอดเช่นเดียวกับเซลล์ปกติที่ออกแบบมาเพื่อทำลายเซลล์ที่ติดเชื้อหรือเปลี่ยนแปลงไป^{[ 21 ]}

• หลากหลายรูปแบบมาก
  • เอชแอลเอ-เอ (เอชแอลเอ-เอ )
  • เอชแอลเอ-บี (เอชแอลเอ-บี )
  • เอชแอลเอ-ซี (เอชแอลเอ-ซี )
• โพลีมอร์ฟิกน้อยกว่า
  • HLA-E ( HLA-E )
  • HLA-F ( HLA-F )
  • เอชแอลเอ-จี (เอชแอลเอ-จี )
  • HLA-K (ยีนเทียม)
  • HLA-L (ยีนเทียม)

ยีน MHC คลาส I มีต้นกำเนิดมาจากบรรพบุรุษร่วมที่ใกล้ที่สุดของสัตว์มีกระดูกสันหลังที่มีขากรรไกร ทั้งหมด และพบได้ในสัตว์มีกระดูกสันหลังที่มีขากรรไกรที่ยังมีชีวิตอยู่ทั้งหมดที่ได้รับการศึกษามาจนถึงปัจจุบัน^{[ 2 ]}นับตั้งแต่การเกิดขึ้นในสัตว์มีกระดูกสันหลังที่มีขากรรไกร ตระกูลยีนนี้ได้ผ่านเส้นทางการวิวัฒนาการที่แตกต่างกันมากมายเนื่องจาก เหตุการณ์ การเกิดสปีชีส์ใหม่ อย่างไรก็ตาม มีกรณีที่บันทึกไว้ของ โพ ลีมอร์ฟิซึมข้าม ส ปีชีส์ในยีน MHC คลาส I ซึ่งอัลลีล เฉพาะ ในยีน MHC คลาส I ที่เกี่ยวข้องทางวิวัฒนาการยังคงอยู่ในสองสปีชีส์ อาจเนื่องมาจากการคัดเลือกสมดุล ที่เกิด จากเชื้อโรคที่สามารถติดเชื้อได้ทั้งสองสปี ชีส์ ^{[ 22 ]} วิวัฒนาการ แบบเกิดและตายเป็นหนึ่งในคำอธิบายเชิงกลไกสำหรับขนาดของตระกูลยีน MHC คลาส I

วิวัฒนาการแบบเกิดและตายยืนยันว่า เหตุการณ์ การจำลองยีนทำให้จีโนมมีสำเนาของยีนหลายชุด ซึ่งสามารถผ่านกระบวนการวิวัฒนาการที่แยกจากกันได้ บางครั้งกระบวนการเหล่านี้ส่งผลให้เกิดยีนเทียม (การตาย) ของสำเนายีนหนึ่งชุด แม้ว่าบางครั้งกระบวนการนี้จะส่งผลให้เกิดยีนใหม่สองยีนที่มีฟังก์ชันที่แตกต่างกัน^{[ 23 ]}เป็นไปได้ว่าตำแหน่ง MHC คลาส Ib ของมนุษย์ (HLA-E, -F และ -G) เช่นเดียวกับยีนเทียม MHC คลาส I เกิดขึ้นจากตำแหน่ง MHC คลาส Ia (HLA-A, -B และ -C) ในกระบวนการเกิดและตายนี้^{[ 24 ]}

• Histocompatibility+Antigens+Class+Iที่ US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• ยีน MHC+Class+I+ ใน หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา