อะซาซิติดีน

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	วิดาซา, อาซาดีน, โอนูเรก
ชื่ออื่นๆ	5-Azacytidine, Azacytidine, Ladakamycin, 4-Amino-1-β-D-ribofuranosyl-s-triazin-2(1 H )-หนึ่ง, U-18496, CC-486
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a607068
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : อะซาซิติดีน
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : X (ความเสี่ยงสูง) [ 1 ]
ช่องทางการบริหาร ยา	ฉีดใต้ผิวหนัง , ฉีดเข้าเส้นเลือด , รับประทาน
รหัส ATC	L01BC07 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	AU : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) [ 2 ] CA : ℞-เท่านั้น[ 3 ] สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 4 ] [ 5 ] สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 6 ] [ 7 ]
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ครึ่งชีวิตการกำจัด	4 ชม. [ 8 ]
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC 4-อะมิโน-1-β- D -ไรโบฟูราโนซิล-1,3,5-ไตรอะซิน-2(1 H )-โอน
หมายเลข CAS	320-67-2 วาย
PubChem CID	9444
ไออูฟาร์/บีพีเอส	6796
ดรักแบงค์	DB00928 วาย
เคมสไปเดอร์	9072 วาย
มหาวิทยาลัย	M801H13NRU
เคกก์	D03021 วาย
ชอีบี	เชบี:2038 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล1489 วาย
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID9020116
บัตรข้อมูล ECHA	100.005.711
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 8 H 12 N 4 O 5
มวลโมลาร์	244.207  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม O=C1/N=C(\N=C/N1[C@@H]2O[C@@H]([C@@H](O)[C@H]2O)CO)N
อินชิ นิ้ว=1S/C8H12N4O5/c9-7-10-2-12(8(16)11-7)6-5(15)4(14)3(1-13)17-6/h2-6,13-15H,1H2,(H2,9,11,16)/t3-,4-,5-,6-/m1/s1 วาย คีย์: NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N วาย
(ตรวจสอบ)

อะซาซิติดีนซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าVidazaและชื่ออื่นๆ เป็นยาที่ใช้ในการรักษาภาวะmyelodysplastic syndrome , มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด myeloid leukemia [ ^{5 ] [ 6 ] และ}มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด juvenile myelomonocytic leukemia [ ^{4 ] [ 9 ] เป็น}สารเคมีอะนา ล็อก ของไซทิดีนซึ่งเป็น นิวคลี โอไซด์ในDNAและRNAอะซาซิติดีนและอนุพันธ์ดีออกซีของมันเดซิแทบีน (หรือที่รู้จักกันในชื่อ 5-aza-2′-deoxycytidine) ได้รับการสังเคราะห์ขึ้นครั้งแรกในประเทศเชโกสโลวาเกีย ในฐานะ สารเคมีบำบัดที่มีศักยภาพสำหรับโรคมะเร็ง^{[ 10 ]}

ปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดในเด็กที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลโมโนไซติกในเด็ก ได้แก่ ไข้ ผื่น การติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน และภาวะโลหิตจาง^{[ 9 ]}

อะซาซิติดีนมีข้อบ่งชี้สำหรับการรักษาโรคกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติก [ ^{4 ]}ซึ่งได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา แห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) เมื่อวันที่ 19 พฤษภาคม 2547 ^{[ 11 ] [ 4 ] [ 12 ] ใน}การทดลองแบบสุ่มควบคุม สองครั้ง ที่เปรียบเทียบอะซาซิติดีนกับการรักษาแบบประคับประคอง พบว่า 16% ของผู้ป่วยที่เป็นโรคกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติกที่ได้รับการสุ่มให้รับอะซาซิติดีน มีจำนวนเม็ดเลือดและ สัณฐานวิทยา ของไขกระดูก กลับสู่ภาวะปกติอย่างสมบูรณ์หรือบางส่วน เมื่อเทียบกับไม่มีเลยในกลุ่มที่ได้รับการดูแลแบบประคับประคอง และประมาณสองในสามของผู้ป่วยที่ต้องได้รับการถ่ายเลือดไม่จำเป็นต้องได้รับการถ่ายเลือดอีกต่อไปหลังจากได้รับอะซาซิติดีน^{[ 13 ]}

นอกจากนี้ Azacitidine ยังใช้สำหรับการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์^{[ 5 ] [ 6 ] [ 14 ]}และมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลโมโนไซติกในเด็ก^{[ 4 ] [ 9 ]}การใช้ Azacitidine ร่วมกับ Venetoclax ยังได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษา AML อีกด้วย^{[ 15 ]}

อะซาซิติดีนเป็นอะนาล็อกทางเคมีของนิวคลีโอไซด์ไซทิดีนซึ่งมีอยู่ใน DNA และRNAเชื่อกันว่ามีฤทธิ์ต้านมะเร็งผ่านกลไกสองอย่าง คือ ในปริมาณต่ำ โดยการยับยั้ง DNA เมทิลทรานสเฟอเรส ทำให้เกิดไฮโปเมทิลเลชันของ DNA ^{[ 16 ]}และในปริมาณสูง โดยความเป็นพิษโดยตรงต่อเซลล์เม็ดเลือดที่ผิดปกติในไขกระดูกผ่านการรวมตัวเข้ากับ DNA และ RNA ส่งผลให้เซลล์ตาย อะซาซิติดีนเป็นไรโบนิวคลีโอไซด์ ดังนั้นจึงรวมตัวเข้ากับ RNA ได้มากกว่า DNA ในทางตรงกันข้ามเดซิแทบีน (5-อะซา-2'-ดีออกซีไซทิดีน) เป็นดีออกซีไรโบนิวคลีโอไซด์ ดังนั้นจึงสามารถรวมตัวเข้ากับ DNA เท่านั้น การรวมตัวของอะซาซิติดีนเข้ากับ RNA นำไปสู่การสลายตัวของโพลีไรโบโซม การเมทิลเลชันที่บกพร่อง และหน้าที่ตัวรับของทรานสเฟอร์ RNA และการยับยั้งการผลิตโปรตีน การรวมเข้ากับ DNA นำไปสู่การจับกันแบบโควาเลนต์กับ DNA เมทิลทรานสเฟอเรส ซึ่งจะป้องกันการสังเคราะห์ DNA และส่งผลให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์ มีการแสดงให้เห็นว่ามีประสิทธิภาพต่อต้านไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ในหลอดทดลอง^{[ 17 ]}และไวรัสT-lymphotropic ของมนุษย์^{[ 18 ]}

หลังจากที่อะซานิวคลีโอไซด์ เช่น อะซาซิทิดีน ถูกเมตาบอไลซ์เป็น 5-อะซา-2′-ดีออกซีไซทิดีนไตรฟอสเฟต (หรือที่รู้จักกันในชื่อ เดซิแทบีนไตรฟอสเฟต) แล้ว พวกมันสามารถถูกรวมเข้ากับดีเอ็นเอ และอะซาไซโทซีนสามารถเข้ามาแทนที่ไซโทซีนได้ อะซาไซโทซีน-กัวนีนไดนิวคลีโอไทด์ได้รับการยอมรับว่าเป็นสารตั้งต้นโดยเอนไซม์ดีเอ็นเอเมทิลทรานสเฟอเรส ซึ่งเร่งปฏิกิริยาเมทิลเลชันโดยการโจมตีแบบนิวคลีโอฟิลิก ส่งผลให้เกิดพันธะโควาเลนต์ระหว่างอะตอมคาร์บอนที่ 6 ของวงแหวนไซโทซีนกับเอนไซม์ โดยปกติพันธะนี้จะถูกสลายโดยปฏิกิริยาเบต้า-อิลิมิเนชันผ่านอะตอมคาร์บอนที่ 5 แต่ปฏิกิริยาหลังนี้จะไม่เกิดขึ้นกับอะซาไซโทซีนเนื่องจากคาร์บอนที่ 5 ของมันถูกแทนที่ด้วยไนโตรเจน ทำให้เอนไซม์ยังคงจับกับดีเอ็นเอด้วยพันธะโควาเลนต์และปิดกั้นการทำงานของดีเอ็นเอเมทิลทรานสเฟอเรส นอกจากนี้ การเชื่อมต่อโปรตีนแบบโควาเลนต์ยังทำให้การทำงานของ DNA ลดลงและกระตุ้นการส่งสัญญาณความเสียหายของ DNA ส่งผลให้ DNA เมทิลทรานสเฟอเรสที่ถูกดักจับสลายตัวไป ผลที่ตามมาคือ เครื่องหมายเมทิลเลชันจะหายไปในระหว่างการจำลองแบบ DNA ^{[ 19 ] [ 20 ]}

อะซาซิติดีนทำให้เกิดภาวะโลหิตจาง (จำนวนเม็ดเลือดแดงต่ำ) ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ (จำนวนเม็ดเลือดขาวต่ำ) และภาวะเกล็ดเลือดต่ำ (จำนวนเกล็ดเลือดต่ำ) และผู้ป่วยควรได้รับการตรวจนับเม็ดเลือดครบถ้วนบ่อยครั้ง อย่างน้อยก่อนเริ่มรอบการให้ยาแต่ละครั้ง อาจต้องปรับขนาดยาตามจำนวนเม็ดเลือดต่ำสุดและการตอบสนองทางโลหิตวิทยา^{[ 4 ]}

นอกจากนี้ยังอาจเป็นพิษต่อตับในผู้ป่วยที่มี ภาวะ ตับ บกพร่องอย่างรุนแรง และผู้ป่วยที่มีเนื้องอกในตับจำนวนมากเนื่องจากการแพร่กระจายของโรคได้เกิดภาวะตับวายเรื้อรังและเสียชีวิตระหว่างการรักษาด้วยอะซาซิติดีน โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อ ระดับ อัลบูมินต่ำกว่า 30 กรัม/ลิตร ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกในตับที่เป็นมะเร็งขั้นสูง^{[ 4 ]}

มีรายงานความเป็นพิษต่อไตในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยอะซาซิติดี น ทางหลอดเลือดดำ ร่วมกับยาเคมีบำบัดอื่นๆ สำหรับภาวะอื่นๆ นอกเหนือจากกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติก ภาวะกรดในท่อไตเกิดขึ้นในผู้ป่วย 5 รายที่เป็น มะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรัง (ซึ่งเป็นการใช้ที่ไม่ได้รับการอนุมัติ) ที่ได้รับการรักษาด้วยอะซาซิติดีนและอีโทโพไซด์และผู้ป่วยที่มีภาวะไตบกพร่องอาจมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อความเป็นพิษต่อไต อะซาซิติดีนและสารเมตาบอไลต์ของมันถูกขับออกทางไตเป็นหลัก ดังนั้นผู้ป่วยที่เป็นโรคไตเรื้อรังควรได้รับการตรวจสอบผลข้างเคียงอื่นๆ อย่างใกล้ชิด เนื่องจากระดับอะซาซิติดีนในร่างกายอาจเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ^{[ 4 ]}

จากการศึกษาในสัตว์และกลไกการออกฤทธิ์ พบว่าอะซาซิติดีนอาจทำให้เกิดอันตรายร้ายแรงต่อทารกในครรภ์ ผู้หญิงที่มีเพศสัมพันธ์และอยู่ในวัยเจริญพันธุ์ควรใช้วิธีคุมกำเนิดขณะรับประทานอะซาซิติดีนและเป็นเวลาหนึ่งสัปดาห์หลังจากรับประทานยาครั้งสุดท้าย และผู้ชายที่มีเพศสัมพันธ์กับคู่ครองที่เป็นผู้หญิงและอยู่ในวัยเจริญพันธุ์ควรใช้วิธีคุมกำเนิดในระหว่างการรักษาและเป็นเวลาสามเดือนหลังจากรับประทานยาครั้งสุดท้าย^{[ 4 ​​]}

การศึกษาที่ดำเนินการเพื่อประเมินผลกระทบในระยะสั้นและระยะยาวของการสัมผัส Azacytidine (5-AzaC) เพียงวันเดียวต่อ ความผิดปกติ ทางพฤติกรรมประสาทในหนู พบว่าการยับยั้งการเมทิลเลชั่นของ DNAโดยการรักษาด้วย 5-AzaC ทำให้เกิดการเสื่อมของระบบประสาทและทำให้ การกระตุ้น extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2) และ การแสดงออกของโปรตีน activity-regulated cytoskeleton-associated (Arc) ใน หนู แรกเกิดบกพร่องและทำให้เกิดความผิดปกติทางพฤติกรรมใน หนูโต เต็มวัยเนื่องจากกลไกที่เกี่ยวข้องกับการเมทิลเลชั่นของ DNA ดูเหมือนจะมีความจำเป็นต่อการเจริญเติบโตที่เหมาะสมของ วงจร ประสาทในระหว่างการพัฒนา และการหยุดชะงักของกระบวนการนี้โดย 5-AzaC อาจนำไปสู่การทำงานของระบบการรับรู้ที่ผิดปกติ^{[ 21 ]}

นอกจากนี้ Azacitidine ยังอาจทำให้เกิดอาการคลื่นไส้ อาเจียน มีไข้ ท้องเสีย ผื่นแดงบริเวณที่ฉีด ท้องผูก ฟกช้ำ จุดเลือดออกใต้ผิวหนัง หนาวสั่น อ่อนเพลีย ระดับโพแทสเซียมในกระแสเลือดต่ำผิดปกติ และผลข้างเคียงอื่นๆ อีกมากมาย ซึ่งบางอย่างอาจรุนแรงหรือถึงขั้นเสียชีวิตได้^{[ 4 ]}

ประสิทธิภาพของอะซาซิติดีนในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลโมโนไซติกในเด็กได้รับการประเมินใน AZA-JMML-001 (NCT02447666) ซึ่งเป็นการศึกษาแบบเปิดฉลากหลายศูนย์ระดับนานาชาติ เพื่อประเมินเภสัชจลนศาสตร์ เภสัชพลศาสตร์ ความปลอดภัย และฤทธิ์ของอะซาซิติดีนก่อนการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในผู้ป่วยเด็ก 18 รายที่เป็นโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีโลโมโนไซติกในเด็ก^{[ 9 ]}

อะซาซิติดีนสามารถใช้ในหลอดทดลองเพื่อกำจัดหมู่เมทิล ออกจาก DNAซึ่งอาจทำให้ผลของกลไกการปิดการทำงานของยีนที่เกิดขึ้นก่อนการเติมหมู่เมทิลอ่อนลง เชื่อกันว่าการเติมหมู่เมทิลบางชนิดจะทำให้ DNA อยู่ในสถานะปิดการทำงาน ดังนั้นการกำจัดหมู่เมทิลอาจลดความเสถียรของสัญญาณการปิดการทำงานและทำให้เกิดการกระตุ้นการทำงานของยีนได้^{[ 22 ]}

Azacitidine กระตุ้นให้เนื้องอกถดถอยใน เนื้องอกสมองกลายพันธุ์ isocitrate dehydrogenase-1ในหนู^{[ 23 ]}

ในการวิจัย 5-azacitidine มักใช้เพื่อส่งเสริมการแยกตัวของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจจากเซลล์ต้นกำเนิดในผู้ใหญ่ อย่างไรก็ตาม มีข้อเสนอแนะว่ายาชนิดนี้มีประสิทธิภาพลดลงในฐานะปัจจัยการแยกตัวของหัวใจ เนื่องจากมันส่งเสริมการเปลี่ยนสภาพของเซลล์หัวใจไปเป็นเซลล์กล้ามเนื้อโครงร่าง^{[ 24 ]}

นอกจากนี้ Azacitidine ยังมี ฤทธิ์ ต้านไวรัสในการศึกษาในสัตว์ทดลอง รวมถึงฤทธิ์ต้านมะเร็ง แต่ยังไม่ได้รับการทดสอบเพื่อใช้ในทางคลินิก^{[ 25 ] [ 26 ]}

• หมายเลขการทดลองทางคลินิกNCT02447666สำหรับ "การศึกษาเกี่ยวกับยา Azacitidine ในผู้ป่วยเด็กที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค Myelodysplastic Syndrome (MDS) ขั้นรุนแรงและ Juvenile Myelomonocytic Leukemia (JMML)" ที่ClinicalTrials.gov