ไอดีเอช1
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 1T09 , 1T0L , 3INM , 3MAP , 3MAR , 3MAS , 4I3K , 4I3L , 4KZO , 4L03 , 4L04 , 4L06 , 4UMX , 4UMY , 4XRX , 5DE1 , 4XS3 , 5K10 , 5K11
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	IDH1 , HEL-216, HEL-S-26, IDCD, IDH, IDP, IDPC, PICD, ไอโซซิเตรตดีไฮโดรจีเนส (NADP(+)) 1, ไซโตโซลิก, ไอโซซิเตรตดีไฮโดรจีเนส (NADP(+)) 1
รหัสภายนอก	โอมิม : 147700 ; เอ็มจีไอ : 96413 ; โฮโมโลยีน : 21195 ; การ์ดยีน : IDH1 ; OMA : IDH1 - ออร์โธล็อก
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 2 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี ไตรมาสที่ 234 เริ่ม 208,236,229 bp [ 1 ] จบ 208,266,074 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 1 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 1 C2- C3|1 32.91 cM เริ่ม 65,197,775 bp [ 2 ] จบ 65,225,659 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน คอร์ปัส เอพิไดดิมิส เยื่อบุลำไส้เล็กส่วนเจจูนัม ต่อมหมวกไตด้านขวา เยื่อบุลำไส้ใหญ่ส่วนซิกมอยด์ ต่อมหมวกไตซ้าย เปลือกต่อมหมวกไตด้านซ้าย โอโอไซต์รอง ลำไส้เล็กส่วนต้น ถุงน้ำอสุจิ ส่วนหัวของท่ออสุจิ สูงสุดที่แสดงใน เซลล์คิวมูลัส เยื่อบุผิวเปลี่ยนผ่านของกระเพาะปัสสาวะ ไตข้างขวา ส่วนนูนของปมประสาทตรงกลาง กลีบซ้ายของตับ ต่อมหมวกไต ไตมนุษย์ กระเพาะอาหารส่วนปลาย เปลือกสมองส่วนบาร์เรล ปมประสาทคอส่วนบน ข้อมูลการแสดงออกอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอจีพีเอส ไม่มีข้อมูล
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล การจับไอออนแมกนีเซียม กิจกรรมการสร้างโฮโมไดเมอร์ของโปรตีน กิจกรรมออกซิโดรีดักเทส ทำหน้าที่กับหมู่ CH-OH ของสารให้ (donor) และ NAD หรือ NADP เป็นตัวรับ (acceptor) การจับตัวของตัวรับสัญญาณ กิจกรรมของไอโซซิเตรตดีไฮโดรจีเนส (NADP+) กิจกรรมออกซิโดรีดักเทส การจับกับ NAD กิจกรรมของเอนไซม์ไอโซซิเตรตดีไฮโดรจีเนส การจับกับ NADP การจับไอออนโลหะ กิจกรรมของ (R)-2-ไฮดรอกซีกลูตาเรตดีไฮโดรจีเนส การจับกันของแคดเฮริน การจับโปรตีนที่เหมือนกัน ส่วนประกอบของเซลล์ เพอร์ออกซิโซม ไซโตซอล เอ็กโซโซมนอกเซลล์ เมทริกซ์เพอร์ออกซิโซม ไซโตพลาซึม ไมโตคอนเดรีย บริเวณนอกเซลล์ ช่องว่างภายในเม็ดสารคัดหลั่ง ช่องว่างของเม็ดแกรนูลระดับตติยภูมิ ช่องว่างภายในเม็ดแกรนูลที่อุดมด้วยฟิโคลิน-1 กระบวนการทางชีวภาพ การพัฒนาของอวัยวะสืบพันธุ์เพศหญิง การสร้าง NADPH ใหม่ การตอบสนองต่อภาวะเครียดออกซิเดชัน การตอบสนองต่อสารประกอบอินทรีย์แบบวงแหวน การตอบสนองต่อฮอร์โมนสเตียรอยด์ กระบวนการเผาผลาญ 2-ออกโซกลูตาเรต การควบคุมกระบวนการสลายฟอสโฟลิปิด กระบวนการเผาผลาญไอโซซิเตรต วงจรไกลออกซิเลต วงจรกรดไตรคาร์บอกซิลิก การควบคุมกระบวนการสังเคราะห์ฟอสโฟลิปิด กระบวนการเผาผลาญกลูตาไธโอน การปลดปล่อยสารจากนิวโทรฟิล การกำหนดเป้าหมายโปรตีนไปยังเพอร์ออกซิโซม กระบวนการเผาผลาญ NADP แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 3417 15926 วงดนตรี ENSG00000138413 ENSMUSG00000025950 ยูนิโปรท โอ75874 โอ88844 RefSeq (mRNA) NM_005896 NM_001282386 NM_001282387 NM_001111320 NM_010497 RefSeq (โปรตีน) NP_001269315 NP_001269316 NP_005887 NP_001104790 NP_034627 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 2: 208.24 – 208.27 Mb Chr 1: 65.2 – 65.23 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

เอนไซม์ ไอโซซิเตรตดีไฮโดรจีเนส 1 (NADP+) ชนิดละลายน้ำได้เป็นเอนไซม์ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนIDH1 บนโครโมโซม 2เอนไซม์ไอโซซิเตรต ดีไฮโดรจีเนส ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันดีคาร์บอกซิเลชันของไอโซซิเต รตให้กลาย เป็น2-ออกโซกลูตาเรตเอนไซม์เหล่านี้จัดอยู่ในสองกลุ่มย่อยที่แตกต่างกัน โดยกลุ่มหนึ่งใช้NAD ⁺เป็นตัวรับอิเล็กตรอน และอีกกลุ่มหนึ่ง ใช้ NADP ⁺มีการรายงานไอโซซิเตรตดีไฮโดรจีเนสทั้งหมดห้าชนิด ได้แก่ ไอโซซิเตรตดีไฮโดรจีเนสที่ขึ้นอยู่กับ NAD ⁺ สามชนิด ซึ่งอยู่ภายในเมทริกซ์ของไมโทคอนเดรีย และไอโซซิเตรตดีไฮโดรจีเนสที่ขึ้นอยู่กับ NADP ^{+ สองชนิด โดยชนิดหนึ่งอยู่ภายในไมโทคอนเดรีย และอีกชนิดหนึ่งส่วนใหญ่อยู่ในไซโตพลาสม ไอโซเอนไซม์ที่ขึ้นอยู่กับ NADP +}แต่ละชนิดเป็นโฮโมไดเมอร์ โปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนนี้คือ NADP ⁺ -dependent isocitrate dehydrogenase ที่พบในไซโตพลาสซึมและเพอร์ออกซิโซมประกอบด้วย ลำดับ สัญญาณกำหนดเป้าหมายเพอร์ออกซิโซม PTS-1 การมีอยู่ของเอนไซม์นี้ในเพอร์ออกซิโซมบ่งชี้ถึงบทบาทในการสร้าง NADPH ขึ้นใหม่สำหรับการรีดักชันภายในเพอร์ออกซิโซม เช่น การแปลง 2,4-dienoyl-CoAs เป็น 3-enoyl-CoAs รวมถึงในปฏิกิริยาเพอร์ออกซิโซมที่ใช้ 2-oxoglutarate ซึ่งก็คือการไฮดรอกซิเลชัน อัลฟา ของกรดไฟทานิก เอนไซม์ในไซโตพลาสซึมมีบทบาทสำคัญในการผลิต NADPH ในไซโตพลาส ซึม มีการค้นพบตัวแปรการถอดรหัส ที่ตัดต่อแบบอื่นที่เข้ารหัสโปรตีนเดียวกันสำหรับยีนนี้ [ให้โดย RefSeq, กันยายน 2013] ^{[ 5 ]}

IDH1 เป็นหนึ่งในสามไอโซเอนไซม์ไอโซซิเตรตดีไฮโดรจีเนส อีกสองไอโซเอนไซม์คือIDH2 และ IDH3 และถูกเข้ารหัสโดยยีนไอโซซิเตรตดีไฮโดรจีเนสหนึ่งในห้ายีน ได้แก่IDH1 , IDH2 , IDH3A , IDH3BและIDH3G ^{[ 6 ]}

IDH1 สร้างโฮโมไดเมอร์แบบ ไม่สมมาตร ในไซโตพลาสซึมและทำหน้าที่ผ่านไซต์ที่ใช้งานแบบไฮโดรฟิลิก สอง ไซต์ ที่เกิดจากซับยูนิตโปรตีน ทั้งสอง ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}แต่ละซับยูนิตหรือโมโนเมอร์ประกอบด้วยสามโดเมน ได้แก่ โดเมนขนาดใหญ่ ( เรซิเดิว 1–103 และ 286–414) โดเมนขนาดเล็ก (เรซิเดิว 104–136 และ 186–285) และโดเมนคลัป (เรซิเดิว 137 ถึง 185) โดเมนขนาดใหญ่มี โครงสร้างแบบ Rossmann fold ในขณะที่โดเมนขนาดเล็กมีโครงสร้างแบบ α/β sandwich และโดเมนคลัปพับเป็นแผ่น β-sheetสองแผ่นที่ซ้อนกันแบบขนานกันแผ่น β-sheet เชื่อมต่อโดเมนขนาดใหญ่และขนาดเล็กและมีร่องสองร่องขนาบอยู่ด้านตรงข้าม ร่องลึกหรือที่รู้จักกันในชื่อตำแหน่งออกฤทธิ์ เกิดจากโดเมนขนาดใหญ่และขนาดเล็กของซับยูนิตหนึ่ง และโดเมนขนาดเล็กของซับยูนิตอื่น ตำแหน่งออกฤทธิ์นี้ประกอบด้วยตำแหน่งจับ NADP และตำแหน่งจับไอออนโลหะไอโซซิเตรต ร่องตื้นหรือที่เรียกว่าร่องด้านหลัง เกิดจากทั้งสองโดเมนของซับยูนิตหนึ่ง และมีส่วนร่วมในการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ IDH1 แบบโฮโมไดเมอร์ สุดท้าย โดเมนยึดของซับยูนิตทั้งสองจะพันกันเพื่อสร้างแผ่นเบต้าแบบขนานสี่สายสองชั้นที่เชื่อมโยงซับยูนิตทั้งสองและตำแหน่งออกฤทธิ์ทั้งสองเข้าด้วยกัน^{[ 11 ]}

นอกจากนี้ การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของซับยูนิตและโครงสร้างที่คงที่บริเวณตำแหน่งออกฤทธิ์ส่งผลต่อการทำงานของเอนไซม์ ในรูปแบบเปิดที่ไม่ทำงาน โครงสร้างของตำแหน่งออกฤทธิ์จะก่อตัวเป็นวง ในขณะที่ซับยูนิตหนึ่งมีโครงสร้างเปิดแบบไม่สมมาตร และอีกซับยูนิตหนึ่งมีโครงสร้างกึ่งเปิด^{[ 9 ] [ 11 ]}โครงสร้างนี้ทำให้ไอโซซิเตรตสามารถจับกับตำแหน่งออกฤทธิ์ได้ ทำให้เกิดโครงสร้างปิดซึ่งกระตุ้น IDH1 ด้วย^{[ 9 ]}ในรูปแบบปิดที่ไม่ทำงาน โครงสร้างของตำแหน่งออกฤทธิ์จะกลายเป็นเกลียวอัลฟาที่สามารถคีเลตไอออนโลหะได้ รูปแบบกึ่งเปิดระดับกลางมีโครงสร้างของตำแหน่งออกฤทธิ์นี้เป็นเกลียวอัลฟาที่คลี่ออกบางส่วน^{[ 11 ]}

นอกจากนี้ยังมีลำดับการกำหนดเป้าหมาย เพอร์ออกซิโซมประเภท 1 ที่ปลาย Cซึ่งกำหนดเป้าหมายโปรตีนไปยังเพอร์ออกซิโซม^{[ 11 ]}

ในฐานะไอโซซิเตรตดีไฮโดรจีเนส IDH1 เร่งปฏิกิริยาการดีคาร์บอกซิเลชันแบบออกซิเดชันที่ผันกลับได้ของไอโซซิเตรตเพื่อให้ได้ α-คีโตกลูตาเรต (α-KG) ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของวัฏจักร TCAในการเผาผลาญกลูโคส^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} IDH1 ทำปฏิกิริยากับไอโซซิเตรตและโคแฟคเตอร์ไอออนโลหะสองวาเลนซ์ โดยทั่วไปคือ Mg ²⁺หรือ Mn ²⁺ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการทำให้สารตัวกลางที่มีประจุลบที่เกิดขึ้นระหว่างปฏิกิริยาของเอนไซม์มีความเสถียร มัน undergoes การออกซิเดชันที่หมู่ไฮดรอกซิลบนคาร์บอน C2 ซึ่งเป็นปฏิกิริยาที่กำจัดอิเล็กตรอนและสร้างออกซาโลซัคซิเนต ในขั้นตอนนี้ NAD(P)+ ทำหน้าที่เป็นตัวรับอิเล็กตรอน เปลี่ยนเป็น NAD(P)H โดยการรับอิเล็กตรอนเหล่านี้ ต่อมา ออกซาโลซัคซิเนตจะเกิดการดีคาร์บอกซิเลชัน ซึ่งหมายความว่ามันจะสูญเสียโมเลกุลคาร์บอนไดออกไซด์ ส่งผลให้เกิดการสร้าง α-คีโตกลูตาเรต ขั้นตอนนี้ยังช่วยให้เกิดการรีดิวซ์นิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ฟอสเฟต (NADP+) ไปเป็นนิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ฟอสเฟต (NADPH) ที่ถูกรีดิวซ์^{[ 7 ] [ 8 ] [ 10 ]}เนื่องจาก NADPH และ α-KG ทำหน้าที่ในกระบวนการล้างพิษของเซลล์เพื่อตอบสนองต่อความเครียดจากออกซิเดชัน IDH1 จึงมีส่วนร่วมทางอ้อมในการบรรเทาความเสียหายจากออกซิเดชัน^{[ 6 ] [ 7 ] [ 11 ] [ 13 ]}นอกจากนี้ IDH1 ยังเป็นกุญแจสำคัญในการβ-ออกซิเดชันของกรดไขมันไม่อิ่มตัว ในเพอร์ออกซิโซมของเซลล์ตับ^{[ 11 ]} IDH1 ยังมีส่วนร่วมในการควบคุมการหลั่งอินซูลิน ที่เกิดจากกลูโคส ^{[ 6 ]}ที่น่าสังเกตคือ IDH1 เป็นผู้ผลิต NADPH หลักในเนื้อเยื่อส่วนใหญ่ โดยเฉพาะในสมอง^{[ 7 ]}ภายในเซลล์ พบว่า IDH1 อยู่ในไซโตพลาสซึมเพอร์ออกซิโซมและเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม^{[ 10 ] [ 13 ]}

ภายใต้ สภาวะ ที่มีออกซิเจนต่ำ IDH1 จะเร่งปฏิกิริยาย้อนกลับของ α-KG ไปเป็นไอโซซิเตรต ซึ่งมีส่วนช่วยใน การผลิต ซิเตรตผ่านกลูตามิโนไลซิส [ ^{6 ] [ 7 ] ไอ}โซซิเตรตยังสามารถเปลี่ยนเป็นอะเซทิล-CoAสำหรับการเผาผลาญไขมัน ได้อีกด้วย ^{[ 6 ]}

การกลายพันธุ์ของ IDH1เป็นแบบเฮเทอโรไซกัส โดยทั่วไปเกี่ยวข้องกับการแทนที่กรดอะมิโนในบริเวณออกฤทธิ์ของเอนไซม์ในโคดอน 132 ^{[ 14 ]}การกลายพันธุ์เหล่านี้เป็นแบบโซมาติก หมายความว่าส่วนใหญ่เกิดขึ้นในเซลล์ที่สามารถกลายเป็นมะเร็งได้ เช่น เซลล์ในเนื้องอกในสมองและกระดูก^{[ 15 ] [ 16 ]}การกลายพันธุ์ส่งผลให้สูญเสียการทำงานของเอนไซม์ตามปกติและการผลิต2-ไฮดรอกซีกลูตาเรต (2-HG)ที่ ผิดปกติ ^{[ 15 ]}เชื่อกันว่าเกิดขึ้นเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงในบริเวณการจับของเอนไซม์^{[ 17 ]}พบว่า 2-HG ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ของไดออกซิเจเนสที่ขึ้นอยู่กับอัลฟา-คีโตกลูตา เรตหลายชนิด รวมถึงฮิสโตนและดีเอ็นเอดีเมทิเลสทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างกว้างขวางในการเมทิลเลชันของฮิสโตนและดีเอ็นเอ และอาจส่งเสริมการเกิดเนื้องอก^{[ 16 ] [ 18 ]}

การกลายพันธุ์ในยีนนี้แสดงให้เห็นว่าทำให้เกิดโรคกระดูกอ่อนเมตาฟิซิส ร่วมกับภาวะกรดในปัสสาวะ^{[ 19 ]}

การกลายพันธุ์ในIDH1ยังเกี่ยวข้องกับมะเร็งด้วย เดิมที การกลายพันธุ์ในIDH1ถูกตรวจพบในการวิเคราะห์จีโนมแบบบูรณาการของglioblastoma multiformeใน มนุษย์ ^{[ 20 ]}ตั้งแต่นั้นมา เป็นที่ชัดเจนว่าการกลายพันธุ์ในIDH1และIDH2 ซึ่งเป็นโฮโมล็อกของมัน เป็นหนึ่งในการกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดในgliomas แบบกระจาย รวมถึง diffuse astrocytoma , anaplastic astrocytoma , oligodendroglioma , anaplastic oligodendroglioma , oligoastrocytoma , anaplastic oligoastrocytoma และ glioblastoma รอง^{[ 21 ]}การกลายพันธุ์ในIDH1มักเป็นการเริ่มต้นของการพัฒนาของ gliomas แบบกระจาย ซึ่งบ่งชี้ว่า การกลายพันธุ์ของ IDH1เป็นเหตุการณ์สำคัญในการก่อตัวของเนื้องอกในสมองเหล่านี้^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} ผู้ป่วย เนื้องอกสมองชนิดกลิโอบลาสโตมาที่มี ยีน IDH1 แบบปกติ จะมีอัตราการรอดชีวิตโดยเฉลี่ยเพียง 1 ปี ในขณะที่ ผู้ป่วยกลิโอบลาสโตมาที่มีการกลายพันธุ์ของ ยีน IDH1จะมีอัตราการรอดชีวิตโดยเฉลี่ยมากกว่า 2 ปี^{[ 25 ]}เนื้องอกในเนื้อเยื่อประเภทต่างๆ ที่มี การกลายพันธุ์ของยีน IDH1/2แสดงให้เห็นการตอบสนองที่ดีขึ้นต่อรังสีและเคมีบำบัด^{[ 26 ] [ 27 ]}การกลายพันธุ์ที่ได้รับการศึกษามากที่สุดในยีน IDH1คือ R132H ซึ่งแสดงให้เห็นว่าทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเนื้องอก^{[ 28 ]}

การกลายพันธุ์ IDH1 R132H เป็นตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคที่สำคัญในเนื้องอกสมอง โดยมักเกิดขึ้นในระยะเริ่มต้นของการพัฒนาเนื้องอก พบได้มากในเนื้องอกสมองระดับต่ำ (WHO เกรด II และ III) และกลิโอบลาสโตมาทุติยภูมิ ซึ่งเกิดจากความก้าวหน้าของเนื้องอกสมองระดับต่ำกว่า^{[ 29 ]}การมีอยู่ของการกลายพันธุ์นี้มักเชื่อมโยงกับอัตราการรอดชีวิตที่ดีขึ้นเมื่อเทียบกับเนื้องอกสมองชนิด IDH wild-type

ในรูปแบบปกติ เอนไซม์ IDH1 จะทำงานในไซโตพลาสซึมและเพอร์ออกซิโซม ซึ่งทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนไอโซซิเตรตเป็นอัลฟา-คีโตกลูตาเรต (α-KG) ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของวัฏจักรกรดซิตริก กระบวนการนี้สร้าง NADPH ซึ่งเป็นโมเลกุลสำคัญที่ช่วยสนับสนุนกลไกการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระและกระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพ

เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ IDH1 จะเกิดการเปลี่ยนแปลงแบบเนโอมอร์ฟิก ทำให้หน้าที่ของมันเปลี่ยนไป เอนไซม์ที่เปลี่ยนแปลงไปจะเปลี่ยน α-KG ให้เป็น D-2-ไฮดรอกซีกลูตาเรต (D-2HG) ซึ่งเป็นออนโคเมตาโบไลต์ ระดับ D-2HG ที่สูงขึ้นจะรบกวนกระบวนการของเซลล์ปกติโดยการยับยั้งไดออกซิเจเนสที่ขึ้นอยู่กับ α-KG ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางเอพิเจเนติกส์ การเพิ่มเมทิลเลชั่นของ DNA และการแยกแยะที่บกพร่อง^{[ 30 ]}ยิ่งไปกว่านั้น การกลายพันธุ์ยังเปลี่ยนทิศทางการบริโภค NADPH เพิ่มความเครียดออกซิเดชัน ซึ่งยิ่งกระตุ้นการพัฒนาของเนื้องอก

การสะสมของ D-2HG และภาวะเครียดออกซิเดชันที่เพิ่มสูงขึ้นมีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ทำให้การกลายพันธุ์ R132H เป็นเป้าหมายหลักสำหรับสารยับยั้ง IDH การรักษาเหล่านี้มุ่งเป้าไปที่การฟื้นฟูการทำงานของระบบเผาผลาญให้เป็นปกติและลดความรุนแรงของเนื้องอก ซึ่งเป็นแนวทางที่มีอนาคตสำหรับการรักษามะเร็งสมองชนิดไกลโอมา

นอกจากจะมีการกลายพันธุ์ในเนื้องอกไกลโอมาแบบกระจายแล้วIDH1ยังแสดงให้เห็นว่ามีการกลายพันธุ์ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันในมนุษย์อีกด้วย^{[ 31 ] [ 32 ]}

การกลายพันธุ์ของ IDH1 ถือเป็นการเปลี่ยนแปลงที่ขับเคลื่อนและเกิดขึ้นในช่วงต้นของการเกิดเนื้องอก โดยเฉพาะในกลิโอมาและกลิโอบลาสโตมามัลติฟอร์ม การใช้งานที่เป็นไปได้ในฐานะแอนติเจนเฉพาะเนื้องอกใหม่เพื่อกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกสำหรับการรักษามะเร็งเพิ่งได้รับการเสนอแนะเมื่อเร็ว ๆ นี้^{[ 33 ]}วัคซีนเนื้องอกสามารถกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย เมื่อสัมผัสกับแอนติเจนเปปไทด์เฉพาะเนื้องอก โดยการกระตุ้นหรือขยายการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบฮิวโมรัลและไซโตท็อกซิกที่มุ่งเป้าไปที่เซลล์มะเร็งโดยเฉพาะ

งานวิจัยของ Schumacher และคณะ แสดงให้เห็นว่าเป้าหมายที่น่าสนใจนี้ (การกลายพันธุ์ในเอนไซม์ไอโซซิเตรตดีไฮโดรจีเนส 1) จากมุมมองทางภูมิคุ้มกันวิทยา แสดงถึงศักยภาพของนีโอแอนติเจนเฉพาะเนื้องอกที่มีความสม่ำเสมอและแทรกซึมสูง และสามารถนำมาใช้ประโยชน์ในการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดผ่านการฉีดวัคซีนได้ ดังนั้น ผู้ป่วยบางรายที่เป็นเนื้องอกสมองชนิดไกลโอมาที่กลายพันธุ์ IDH1 จึงแสดงการตอบสนองของเซลล์ T CD4+ ในส่วนปลายต่อบริเวณ IDH1 ที่กลายพันธุ์โดยธรรมชาติ พร้อมกับการสร้างแอนติบอดีจากเซลล์ B การฉีดวัคซีนในหนูทรานส์เจนิกที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมให้มี MHC เหมือนมนุษย์ด้วยเปปไทด์ IDH1 ที่กลายพันธุ์ กระตุ้นการตอบสนองของเซลล์ T helper 1 CD4+ ที่สร้าง IFN-γ ซึ่งบ่งชี้ถึงกระบวนการภายในร่างกายผ่าน MHC คลาส II และการผลิตแอนติบอดีที่มุ่งเป้าไปที่ IDH1 ที่กลายพันธุ์ การฉีดวัคซีนเนื้องอก ทั้งในเชิงป้องกันและรักษา ส่งผลให้การเจริญเติบโตของซาร์โคมาที่แสดงออก IDH1 ที่ปลูกถ่ายในหนูทรานส์เจนิกที่มี MHC เหมือนมนุษย์ถูกยับยั้ง ข้อมูลในร่างกายนี้แสดงให้เห็นถึงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เฉพาะเจาะจงและมีประสิทธิภาพในทั้งเนื้องอกที่ปลูกถ่ายและเนื้องอกที่มีอยู่^{[ 33 ]}

รูปแบบกลายพันธุ์และรูปแบบปกติของ IDH1 ได้รับการศึกษาเพื่อการยับยั้งยา ทั้งในเชิงคอมพิวเตอร์และในหลอดทดลอง [ ^{34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] Ivosidenib}ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา แห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ในเดือนกรกฎาคม 2018 สำหรับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (AML) ที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อต่อการรักษาที่มีการกลายพันธุ์ของ IDH1 ^{[ 38 ]} Ivosidenib (AG-120) แสดงคุณสมบัติต่อต้าน wtIDH1 ที่มีศักยภาพในมะเร็งผิวหนังภายใต้ระดับแมกนีเซียมและสารอาหารต่ำ ซึ่งสะท้อนถึงสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกตามธรรมชาติ^{[ 39 ]} Vorasidenib ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2567 ^{[ 40 ] [ 41 ]} Vorasidenib เป็นยาตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับการรักษาแบบทั่วร่างกายในผู้ป่วยที่เป็น astrocytomaหรือoligodendrogliomaเกรด 2 ที่มี การกลายพันธุ์ของisocitrate dehydrogenase-1 หรือisocitrate dehydrogenase-2 ที่ไวต่อยา ^{[ 40 ]}

Ivosidenib เป็นสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กที่มีความจำเพาะสูง ออกแบบมาเพื่อกำหนดเป้าหมายเอนไซม์ IDH1 ที่กลายพันธุ์^{[ 42 ]}โดยออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ที่กลายพันธุ์แบบย้อนกลับได้ ลดการผลิตสารเมตาโบไลต์ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง D-2-hydroxyglutarate (D-2HG) อย่างมีประสิทธิภาพ การลดระดับ D-2HG ทำให้ Ivosidenib ช่วยฟื้นฟูการแบ่งเซลล์ตามปกติ ซึ่งมักจะถูกรบกวนในมะเร็งที่มีการกลายพันธุ์ของ IDH1 เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (AML) และมะเร็งท่อน้ำดี^{[ 43 ]}

แนวทางการรักษาแบบนี้มีพื้นฐานมาจากแนวคิดที่ว่า การเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของ D-2HG จะรบกวนทั้งกระบวนการเผาผลาญของเซลล์และการควบคุมทางพันธุกรรม ซึ่งเป็นกระบวนการสำคัญต่อการเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์มะเร็งที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน IDH1 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ไอโวซิเดนิบจะมุ่งเป้าไปที่การกลายพันธุ์ของยีน IDH1 ที่ตำแหน่ง R132 โดยเฉพาะอย่างยิ่งชนิด R132H และ R132C ซึ่งเป็นชนิดที่พบได้บ่อยที่สุดในมะเร็งของมนุษย์

จากการศึกษาในหลอดทดลอง พบว่าไอโวซิเดนิบสามารถยับยั้งเอนไซม์ IDH1 กลายพันธุ์ได้ที่ความเข้มข้นต่ำกว่าเอนไซม์ชนิดปกติอย่างมีนัยสำคัญ ความจำเพาะสูงนี้ช่วยลดผลกระทบต่อกระบวนการเผาผลาญปกติ เพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาพร้อมทั้งลดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ การออกฤทธิ์แบบจำเพาะเจาะจงของยาชนิดนี้ให้ความหวังในการรักษาโรคมะเร็งแบบเฉพาะบุคคล โดยการแก้ไขความผิดปกติของการเผาผลาญที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ IDH1

การทดลองทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าไอโวซิเดนิบมีประสิทธิภาพในการปรับปรุงผลลัพธ์สำหรับผู้ป่วยมะเร็งที่มีการกลายพันธุ์ของ IDH1 และความสามารถในการลดระดับ D-2HG เป็นองค์ประกอบสำคัญของกลไกการออกฤทธิ์^{[ 44 ]}

บทความนี้ได้นำข้อความจากหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกาด้านการแพทย์ มา ใช้ ซึ่งเป็นข้อมูลสาธารณะ