บีเอ็มเอส-986187
BMS-986187เป็นตัวปรับอัลโลสเตอริกเชิงบวก (PAM) ของตัวรับโอปิออยด์ δ (DOR) และตัวรับโอปิออยด์ κ (KOR) [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
ยานี้มีฤทธิ์แรง มาก ในฐานะ DOR PAM โดยมีค่าEC Tooltip ความเข้มข้นที่มีประสิทธิภาพสูงสุดครึ่งหนึ่งที่ 30 nM [ 2 ] [ 6 ]พบว่ายานี้เพิ่มความสัมพันธ์ของเปปไทด์ DOR agonist leu-enkephalin กับตัวรับ ได้ ถึง 32 เท่า[ 2 ]พบว่ายานี้ทำหน้าที่เป็นbiased allosteric agonistของ DOR โดยกระตุ้น การส่งสัญญาณของ โปรตีน G ( EC = 301 nM; E = 92%) แต่มีความสามารถในการดึงดูด β-arrestinน้อยมาก( EC = 579 μM) (ปัจจัยความเอนเอียง = 1787) [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]แม้ว่า BMS-986187 จะเป็น PAM ก็สามารถกระตุ้น DOR ได้แม้ในกรณีที่ไม่มี ตัวกระตุ้น แบบออร์โธสเตอริกและด้วยเหตุนี้จึงถูกเรียกว่า "ago-PAM" [ 2 ]
หลังจากการค้นพบ BMS-987187 พบว่าทำหน้าที่เป็น PAM ของ KOR ที่มีศักยภาพเช่นกัน[ 1 ] [ 4 ]นอกจากนี้ยังเป็น PAM ของตัวรับ μ-opioid (MOR) ที่อ่อนแอ ( EC = 3,000 nM) แต่มีความเลือกสรรในการเสริมฤทธิ์ของ DOR มากกว่า MOR ถึง 100 เท่า [ 2 ] [ 4 ] [ 6 ] BMS-986187 มีความสัมพันธ์กับไซต์ allosteric ที่อนุรักษ์ไว้บน DOR และ KOR สูงกว่าไซต์ที่สอดคล้องกันบน MOR ประมาณ 20 ถึง 30 เท่า[ 1 ] [ 4 ]ไม่ใช่ PAM ของตัวรับ nociceptinซึ่งมีความคล้ายคลึงกับตัวรับ opioid อื่น ๆ น้อยกว่า [ 4 ]
ยานี้ได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี 2015 และเป็น PAM ของ DOR ที่เลือกเฉพาะตัวแรก รวมถึง PAM ของ KOR ที่เลือกเฉพาะตัวแรกที่ถูกค้นพบ[ 3 ] [ 4 ] [ 6 ]มันถูกระบุผ่านการคัดกรองแบบความเร็วสูง (HTS) [ 2 ] PAM ของ DOR เช่น BMS-986187 อาจพิสูจน์ได้ว่ามีประโยชน์ในการรักษาทางคลินิกของความผิดปกติของระบบทางเดินอาหารบาง อย่าง [ 10 ] [ 11 ]