ไบรโอสแตติน 1

ชื่อ
ชื่อ IUPAC (1 S ,3 S ,5 Z ,7 R ,8 E ,11 S , 12 S ,13 E ,15 S ,17 R ,20 R ,23 R ,25 S )-25-Acetoxy-1,11,20-trihydroxy-17-[(1 R )-1-hydroxyethyl]-5,13-bis(2-methoxy-2-oxoethylidene)-10,10,26,26-tetramethyl-19-oxo-18,27,28,29-tetraoxatetracyclo[21.3.1.1 3,7 .1 11,15 ]nonacos-8-en-12-yl (2 E ,4 E )-2,4-octadienoate
ตัวระบุ
หมายเลข CAS	1: 83314-01-6
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	1: ภาพแบบโต้ตอบ
ชอีบี	1: เชบี:88353
เคมีเอ็มบีแอล	1: ChEMBL449158
เคมสไปเดอร์	1: 27022418
ดรักแบงค์	1: DB11752
เคกก์	1: C05149
PubChem CID	1: 5280757
มหาวิทยาลัย	1: 37O2X55Y9E
อินชิ นิ้ว=1S/C47H68O17/c1-10-11-12-13-14-15-39(51)62-42-31(24-41(53)58-9)23-34-25-37(28(2)48)61-43( 54)36(50)17-16-33-26-38(59-29(3)49)45(6,7)46(55,63-33)27-35-21-30(22-40(52)57-8)20-32(60-35)18- 19-44(4,5)47(42,56)64-34/ชม.12-15,18-19,22,24,28,32-38,42,48,50,55-56H,10-11,16-17,20-21,23,25-27 H2,1-9H3/b13-12+,15-14+,19-18+,30-22+,31-24+/t28-,32+,33-,34+,35+,36-,37-,38+,42+,46+,47-/m1/s1 รหัส:  XYXASLYZTKBYQJ-OAUMSBLFSA-N 1: นิ้ว=1/C47H68O17/c1-10-11-12-13-14-15-39(51)62-42-31(24-41(53)58-9)23-34-25-37(28(2)48)61-43( 54)36(50)17-16-33-26-38(59-29(3)49)45(6,7)46(55,63-33)27-35-21-30(22-40(52)57-8)20-32(60-35)18- 19-44(4,5)47(42,56)64-34/ชม.12-15,18-19,22,24,28,32-38,42,48,50,55-56H,10-11,16-17,20-21,23,25-27 H2,1-9H3/b13-12+,15-14+,19-18+,30-22+,31-24+/t28-,32+,33-,34+,35+,36-,37-,38+,42+,46+,47-/m1/s1 รหัส:  XYXASLYZTKBYQJ-OAUMSBLFBY
รอยยิ้ม 1: CCC/C=C/C=C/C(=O)O[C@H]1/C(=C/C(=O)OC)/C[C@H]2C[C@@H](OC(=O)[C@@H](CC[C@@H]3C[C@@H](C([C@@](O3)(C[C@@H]4C/C(=C/C(=O)OC)/C[C@@H](O4)/C=C/C([C@@]1(O2)O)(C)C)O)(C)C)OC(=O)C)O)[C@@H](C)O
คุณสมบัติ
สูตรเคมี	C H O
มวลโมลาร์	905.044 กรัม·โมล−1
เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น ข้อมูลที่ให้ไว้เป็นข้อมูลสำหรับวัสดุในสภาวะมาตรฐาน (ที่อุณหภูมิ 25  °C [77  °F] ความดัน 100  kPa) ข้อมูลอ้างอิงในกล่องข้อมูล

ไบรโอสแตตินเป็นกลุ่มของแมโครไลด์แลคโตนจาก (แบคทีเรียที่เป็นพันธมิตรของ) สิ่งมีชีวิตในทะเลBugula neritinaซึ่งถูกเก็บรวบรวมและมอบให้กับกลุ่มค้นคว้ายาต้านมะเร็งของ JL Hartwell ที่สถาบันมะเร็งแห่งชาติ (NCI) โดยJack Rudloeเป็น ครั้งแรก ^{[ 1 ]} ไบรโอสแตตินเป็นตัวปรับแต่งที่มีศักยภาพของโปรตีนไคเนส Cพวกมันได้รับการศึกษาในการทดลองทางคลินิกในฐานะตัวแทนต้านมะเร็งตัวแทนต้านเอดส์/เอชไอวี และในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์

ไบรโอสแตติน 1 เป็นตัวปรับแต่งที่มีศักยภาพของโปรตีนไคเนส C (PKC) ^{[ 2 ]}

มีการแสดงกิจกรรมในการทดสอบในห้องปฏิบัติการในเซลล์และสัตว์ทดลอง ดังนั้นจึงถูกนำไปทดลองทางคลินิก ณ ปี 2014 มีการทดลองทางคลินิกมากกว่า 30 ครั้ง โดยใช้ไบรโอสแตตินเพียงอย่างเดียวและร่วมกับสารอื่น ๆ ทั้งในเนื้องอกแข็งและเนื้องอกในเลือด ไม่แสดงอัตราส่วนความเสี่ยงต่อผลประโยชน์ที่ดีพอที่จะดำเนินการต่อไป^{[ 3 ]}

จากการทดลองในสัตว์ทดลองที่เป็นโรคอัลไซเมอร์พบว่ามีแนวโน้มที่ดี จึงได้เริ่มการทดลองระยะที่ 2 ในปี 2553 ^{[ 4 ]} โดย การทดลองนี้ได้รับการสนับสนุนจากสถาบันประสาทวิทยาศาสตร์ Blanchette Rockefeller ^{[ 5 ]}นักวิทยาศาสตร์จากสถาบันดังกล่าวได้ก่อตั้งบริษัทชื่อ Neurotrope ^{[ 6 ]}และเริ่มการทดลองทางคลินิกอีกครั้งในโรคอัลไซเมอร์^{[ 7 ]}ซึ่งผลการทดลองเบื้องต้นได้รับการเผยแพร่ในปี 2560 ^{[ 8 ] [ 9 ]}

ไบรโอสแตตินยังได้รับการศึกษาในผู้ติดเชื้อเอชไอวีด้วย^{[ 2 ]}

ไบรโอสแตติน 1 ถูกแยกออกมาครั้งแรกในช่วงทศวรรษ 1960 โดย George Pettit จากสารสกัดของไบรโอซัว ชนิดหนึ่ง Bugula neritinaโดยอิงจากการวิจัยจากตัวอย่างที่Jack Rudloe มอบให้ แก่กลุ่มวิจัยการค้นพบยาต้านมะเร็งของ Jonathan L. Hartwell ที่สถาบันมะเร็งแห่งชาติ (NCI) ^{[ 1 ]}โครงสร้างของไบรโอสแตติน 1 ถูกกำหนดในปี 1982 ^{[ 10 ]}ณ ปี 2010 มีการแยกไบรโอสแตตินที่แตกต่างกัน 20 ชนิด^{[ 11 ]}

ความเข้มข้นต่ำในไบรโอซัว (ในการสกัดไบรโอสแตติน 1 กรัม ต้องใช้ไบรโอซัวดิบประมาณ 1 ตัน) ทำให้การสกัดไม่คุ้มค่าสำหรับการผลิตในระดับใหญ่ เนื่องจากโครงสร้างที่ซับซ้อนการสังเคราะห์แบบสมบูรณ์จึงทำได้ยาก โดยมีรายงานการสังเคราะห์แบบสมบูรณ์เพียงไม่กี่รายการเท่านั้น การสังเคราะห์แบบสมบูรณ์ได้รับการตีพิมพ์สำหรับไบรโอสแตติน 1, 2, 3, 7, 9 และ 16 ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}ในบรรดาการสังเคราะห์แบบสมบูรณ์เหล่านี้การสังเคราะห์ไบรโอสแตติน 1 ของ Wender ^{[ 19 ]}เป็นการสังเคราะห์ไบรโอสแตตินที่สั้นที่สุดเท่าที่เคยมีรายงานมา

นอกจากนี้ ยังมีการเตรียมอะนาล็อกสังเคราะห์ที่มีโครงสร้างเรียบง่ายกว่าจำนวนหนึ่ง ซึ่งแสดงลักษณะทางชีวภาพที่คล้ายคลึงกัน และในบางกรณีมีฤทธิ์มากกว่า ซึ่งอาจจัดหาแหล่งวัตถุดิบที่ใช้งานได้จริงสำหรับการใช้งานทางคลินิก^{[ 20 ]}

ใน B. Neritina การสังเคราะห์ไบรโอสแตตินเกิดขึ้นผ่าน คลัสเตอร์โพ ลีคีไทด์ซินเทส ชนิด I bry BryR เป็นโฮโมล็อกเมตาบอลิซึมรองของ HMG-CoA ซินเทส ซึ่งเป็น PKS ในเมตาบอลิซึมหลักของแบคทีเรีย ในเส้นทางไบรโอสแตติน โมดูล BryR เร่งปฏิกิริยา β-Branching ระหว่างโปรตีนตัวรับอะซิ ลอะซิโตอะซิทิลเฉพาะที่ (ACP-a) และตัวให้ BryU อะซิทิล-ACP (ACP-d) ที่เหมาะสม^{[ 21 ]}

ขั้นตอนแรกเกี่ยวข้องกับการบรรจุหน่วยมาโลนิลลงบน BryU ACP-d ที่แยกจากกันภายในโมดูล BryA เริ่มต้น จากนั้นผลิตภัณฑ์ BryU ที่ขยายออกใน BryA จะถูกบรรจุลงบนโซ่ข้างซิสเทอีนของ BryR เพื่อทำปฏิกิริยากับ ACP-a เมื่อเกิดปฏิกิริยาแล้ว BryR จะเร่งปฏิกิริยา β-Branching ทำให้เกิดปฏิกิริยาอัลดอลระหว่างคาร์บอนอัลฟาของหน่วย BryU และ β-คีโตนของ ACP-a ส่งผลให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่คล้ายกับผลิตภัณฑ์ HMGS ในเมตาบอลิซึมขั้นต้น หลังจาก β-Branching แล้ว การกำจัดน้ำโดย BryT enoyl-CoA hydratase homolog (ECH) รวมถึงการเมทิลเลชัน O ของ BryA และการไอโซเมอไรเซชันพันธะคู่ของ BryB ของผลิตภัณฑ์ HMGS ที่เกิดขึ้น จะดำเนินการในโดเมนเฉพาะของกลุ่ม bry ขั้นตอนหลัง β-Branching เหล่านี้จะสร้างหมู่ไวนิลเมทิลเอสเตอร์ซึ่งพบได้ในไบรโอสแตตินของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติทั้งหมด สุดท้าย BryC และ BryD มีหน้าที่รับผิดชอบในการขยายเพิ่มเติม การปิดวงแหวนไพแรน และการสร้างวงแหวนของผลิตภัณฑ์ HMGS เพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ไบรโอสแตตินใหม่^{[ 22 ]}

ในการมีอยู่ของ BryR การแปลง ACP-d เป็น holo-ACP-d เกิดขึ้นก่อนการแตกแขนง β BryR แสดงให้เห็นว่ามีความจำเพาะสูงต่อ ACP-d หลังจากการแปลงนี้เท่านั้น ความจำเพาะต่อกลุ่มที่จับกับโปรตีนเหล่านี้เป็นคุณลักษณะที่ทำให้โฮโมล็อก HMGS ที่พบในกระบวนการเผาผลาญขั้นต้น ซึ่ง HMGS มักจะทำงานกับสารตั้งต้นที่เชื่อมโยงกับโคเอนไซม์ A แตกต่างจากโฮโมล็อกที่พบในวิถีการสังเคราะห์เปปไทด์ที่ไม่ใช่ไรโบโซม (NRPS) หรือวิถี PKS เช่น วิถีไบรโอสแตติน^{[ 21 ]}

• คิลแฮม ซี. "ความสำคัญของยาจากทะเล" . ฟ็อกซ์นิวส์ เฮลธ์ . เก็บถาวรจากต้นฉบับเมื่อวันที่ 25 เมษายน 2555
• "Bryostatin 1" . บริษัท Aphios. เก็บถาวรจากต้นฉบับเมื่อ 2013-12-20 . เรียกดูเมื่อ2013-12-19 .
• "Bryostatin 2" . บริษัท Aphios Corporation. เก็บถาวรจากต้นฉบับเมื่อ 2012-11-12 . เรียกดูเมื่อ 2013-12-19 .
• "Bryostatin 3" . บริษัท Aphios. เก็บถาวรจากต้นฉบับเมื่อ 2013-12-20 . เรียกดูเมื่อ2013-12-19 .