มาโครไลด์เป็นกลุ่มของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ ส่วนใหญ่ที่มีวงแหวน แลคโตนมาโครไซคลิก ขนาดใหญ่ซึ่งอาจมีน้ำตาลดีออกซี หนึ่งตัวหรือมากกว่า โดยปกติคือแคลดิโนสและเดโซซา มีน มาโครไลด์อยู่ใน กลุ่มผลิตภัณฑ์ธรรมชาติประเภทโพลีคีไทด์ มาโครไลด์บางชนิดมีฤทธิ์ ต้านเชื้อแบคทีเรียหรือ เชื้อรา และใช้เป็นยา ราพามัยซินก็เป็นมาโครไลด์เช่นกัน เดิมพัฒนาขึ้นเพื่อใช้เป็นยาต้านเชื้อรา แต่ต่อมาได้ถูกนำมาใช้เป็นยาต้านภูมิคุ้มกันและกำลังอยู่ระหว่างการวิจัยเพื่อใช้เป็นยาบำบัดเพื่อยืดอายุขัย^{[ 1 ]}

มาโครไลด์เป็นกลุ่มสารที่มีความหลากหลาย โดยมีสมาชิกหลายชนิดที่มีคุณสมบัติแตกต่างกันมาก:

• ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์ที่มีวงแหวน 14, 15 หรือ 16 สมาชิก และโมเลกุลน้ำตาลสองโมเลกุลที่เชื่อมต่ออยู่ เป็นยาปฏิชีวนะที่จับกับไรโบโซมของแบคทีเรีย โดยมีอิริโทรไมซิน เป็นตัวอย่างสำคัญ คำว่า "ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์" มักหมายถึงยาปฏิชีวนะในกลุ่มนี้โดยเฉพาะ
• ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์บางชนิดที่มีวงแหวนขนาดใหญ่มาก (มากกว่า 20 สมาชิก) เป็นสารกดภูมิคุ้มกัน โดยตัวอย่างต้นแบบคือราพาไมซิน
• มาโครไลด์ที่มีสมาชิก 23 ตัวบางชนิดยังเป็นยาปฏิชีวนะที่จับกับส่วน 50S ของไรโบโซมของแบคทีเรีย ดูตัวอย่างเช่น สเตรปโตแกรมิ นเอ
• ยาต้านเชื้อรากลุ่มโพลีอีนก็จัดอยู่ในกลุ่มมาโครไลด์เช่นกัน

โดยทั่วไปแล้ว แลคโตนมาโครไซคลิกใดๆ ที่มีวงแหวนมากกว่า 8 สมาชิก ถือเป็นตัวเลือกสำหรับคลาสนี้ มาโครไซเคิลอาจมีไนโตรเจนอะมิโนไนโตรเจนอะไมด์ (แต่ควรแยกความแตกต่างจากไซโคลเปปไทด์ ) วงแหวน ออกซาโซลหรือวงแหวนไทอะโซล วงแหวน เบนซีนถูกยกเว้น เพื่อแยกความแตกต่างจากแทนนินนอกจากนี้แลคแทมแทนแลคโตน (เช่นใน ตระกูล แอนซามัยซิน ) ก็ถูกยกเว้นเช่นกัน ไม่เพียงแต่มาโครไซเคิล 12-16 สมาชิกเท่านั้น แต่ยังรวมถึงวงแหวนที่ใหญ่กว่า เช่นในแทครอลีมัสด้วย^{[ 2 ]}

ยา ปฏิชีวนะกลุ่มแมโครไลด์ตัวแรกที่ถูกค้นพบคืออิริโทรไมซินซึ่งถูกนำมาใช้ครั้งแรกในปี พ.ศ. 2495 อิริโทรไมซินถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายเพื่อใช้แทนเพนิซิลลินในกรณีที่ผู้ป่วยแพ้เพนิซิลลินหรือมีโรคที่ดื้อต่อเพนิซิลลิน ยาปฏิชีวนะกลุ่มแมโครไลด์ที่พัฒนาขึ้นมาในภายหลัง ได้แก่อะซิโทรไมซินและคลาริโทรไมซินเกิดจากการดัดแปลงทางเคมีของอิริโทรไมซิน สารประกอบเหล่านี้ได้รับการออกแบบให้ดูดซึมได้ง่ายขึ้นและมีผลข้างเคียงน้อยลง (อิริโทรไมซินทำให้เกิดผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหารในผู้ใช้จำนวนมาก) ^{[ 3 ]}

ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์ใช้ในการรักษาการติดเชื้อที่เกิดจากแบคทีเรียแกรมบวก (เช่นStreptococcus pneumoniae ) และแบคทีเรียแกรมลบจำนวน จำกัด (เช่นBordetella pertussis , Haemophilus influenzae ) รวมถึงการติดเชื้อในระบบทางเดินหายใจและเนื้อเยื่ออ่อนบางชนิด^{[ 4 ]}สเปกตรัมการออกฤทธิ์ต้านจุลชีพของมาโครไลด์กว้างกว่าเพนิซิลลิน เล็กน้อย ดังนั้นมาโครไลด์จึงเป็นยาที่ใช้ทดแทนกันทั่วไปในผู้ป่วยที่มีอาการแพ้เพนิซิลลิน แบคทีเรียกลุ่มเบต้า-ฮีโมไลติกสเตรปโตค็ อกซี , นิวโมค็อกซี , สแตฟิโลค็อกซีและเอนเทอโรค็อกซี มักจะไวต่อมาโครไลด์ แตกต่างจากเพนิซิลลิน มาโครไลด์ได้รับการพิสูจน์ แล้ว ว่ามีประสิทธิภาพต่อต้านLegionella pneumophila , Mycoplasma , Mycobacterium , RickettsiaบางชนิดและChlamydia

ไม่ควรใช้ยามาโครไลด์ กับสัตว์กินพืชที่ไม่ใช่ สัตว์เคี้ยวเอื้องเช่น ม้าและกระต่าย เพราะจะทำให้เกิดปฏิกิริยาอย่างรวดเร็วและทำให้เกิดความผิดปกติในระบบย่อยอาหารจนถึงแก่ชีวิต^{[ 5 ]} สามารถใช้ในม้าที่มีอายุน้อยกว่าหนึ่งปีได้ แต่ต้องระมัดระวังไม่ให้ม้าตัวอื่น (เช่น ม้าแม่ของลูกม้า) สัมผัสกับการรักษาด้วยยามาโครไลด์

มาโครไลด์สามารถบริหารยาได้หลายวิธี รวมถึงยาเม็ด ยาแคปซูล ยาน้ำแขวนลอย ยาฉีด และยาทาเฉพาะที่^{[ 6 ]}

มาโครไลด์เป็นสารยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน กลไกการออกฤทธิ์ของมาโครไลด์คือการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนของแบคทีเรียและเชื่อกันว่ามาโครไลด์จะทำเช่นนั้นโดยการป้องกันไม่ ให้ เปปทิดิลทรานสเฟอเรสเพิ่มเปปไทด์ที่กำลังเติบโตซึ่งติดอยู่กับtRNAไปยังกรดอะมิโนตัวถัดไป^{[ 7 ]} (คล้ายกับคลอแรมเฟนิคอล^{[ 8 ]} ) รวมถึงการยับยั้งการแปลรหัสของไรโบโซมของแบคทีเรีย [ ^{7 ] กลไก} ที่เป็นไปได้อีกอย่างหนึ่งคือการแยกตัวของ เปปทิดิล-tRNAออกจากไรโบโซมก่อนกำหนด^{[ 9 ]}

ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์จะจับกับตำแหน่ง P บน ซับยูนิต 50S ของ ไรโบโซมของแบคทีเรีย แบบย้อนกลับได้ การกระทำนี้ถือว่าเป็นการยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย มาโครไลด์จะถูกสะสมอย่างเข้มข้นภายในเม็ดเลือดขาวและถูกขนส่งไปยังบริเวณที่ติดเชื้อ^{[ 10 ]}

ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์ ได้แก่ อิริโทรไมซิน คลาริโทรไมซิน และร็อกซิโทรไมซิน ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพในระยะยาวสำหรับ โรคปอดอักเสบ ชนิดแพร่กระจายทั่ว ปอด (DPB) ที่ ไม่ ทราบสาเหตุและพบได้บ่อยใน ชาวเอเชีย^{[ 11 ] [ 12 ]}ผลลัพธ์ที่ประสบความสำเร็จของยามาโครไลด์ในการรักษา DPB มาจากการควบคุมอาการผ่านการปรับภูมิคุ้มกัน (การปรับการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน) ^{[ 12 ]}พร้อมด้วยประโยชน์เพิ่มเติมคือความต้องการขนาดยาต่ำ^{[ 11 ]}

การรักษาด้วยมาโครไลด์ใน DPB สามารถลดการอักเสบและความเสียหายของหลอดลมฝอยได้อย่างมาก โดยไม่เพียงแต่ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิล เท่านั้น แต่ยังรวมถึงกิจกรรม ของ ลิมโฟไซต์ และ สารคัดหลั่ง ที่อุดตัน ในทางเดินหายใจ ด้วย ^{[ 11 ]}อย่างไรก็ตาม ไม่เชื่อว่าฤทธิ์ต้านจุลชีพและฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียของมาโครไลด์จะมีส่วนเกี่ยวข้องกับผลดีในการรักษา DPB ^{[ 13 ]}ซึ่งเห็นได้ชัด เนื่องจากปริมาณยาที่ใช้ในการรักษานั้นต่ำเกินไปที่จะต่อสู้กับการติดเชื้อ และในกรณีของ DPB ที่มีแบคทีเรียPseudomonas aeruginosa ที่ดื้อต่อมาโครไลด์ การรักษาด้วยมาโครไลด์ก็ยังคงให้ผลลัพธ์ต้านการอักเสบที่ดี^{[ 11 ]}

ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (US FDA):

• อะซิโทรไมซิน  – มีเอกลักษณ์เฉพาะตัว ไม่ยับยั้งCYP3A4 อย่างกว้างขวาง ^{[ 14 ]}
• คลาริโทรไมซิน
• ไดริโทรไมซิน  – เลิกผลิตแล้ว แต่เคยได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา
• อีริโทรไมซิน

ไม่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ในสหรัฐอเมริกา แต่ได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแลระดับชาติของประเทศอื่นๆ แล้ว:

• คาร์โบไมซิน เอ
• โจซามัยซิน
• คิตาซามัยซิน
• ไมเดคามัยซิน / ไมเดคามัยซินอะซิเตท
• โอเลแอนโดไมซิน
• สไปราไมซิน  – ได้รับการอนุมัติในสหภาพยุโรปและประเทศอื่นๆ
• โทรลีแอนโดไมซิน  – ใช้ในประเทศอิตาลีและตุรกี
• ไทโลซิน / ไทโลซีน  – ใช้ในสัตว์
• ร็อกซิโทรไมซิน

ไม่ได้รับการอนุมัติให้ใช้เป็นยาทางการแพทย์:

• โบโรไมซิน (ไม่ใช่สมาชิกของคลาสคลาสสิก 14–16 สมาชิก) ^{[ 15 ]}

คีโทไลด์เป็นยาปฏิชีวนะกลุ่มหนึ่งที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกับมาโครไลด์ ใช้ในการรักษาการติดเชื้อทางเดินหายใจที่เกิดจากแบคทีเรียดื้อต่อมาโครไลด์ คีโทไลด์มีประสิทธิภาพสูงเนื่องจากมีตำแหน่งจับกับไรโบโซมสองตำแหน่ง

คีโตไลด์ ได้แก่:

• Telithromycin  – คีโทไลด์ตัวแรกและตัวเดียวที่ได้รับการอนุมัติ^{[ 16 ]}
• เซโทรไมซิน
• โซลิโทรไมซิน

ฟลูออโรคีโทไลด์เป็นยาปฏิชีวนะกลุ่มหนึ่งที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกับคีโทไลด์ โดยฟลูออโรคีโทไลด์มีตำแหน่งที่สามารถจับกับไรโบโซมได้ 3 ตำแหน่ง

ฟลูออโรคีโทไลด์ ได้แก่:

• โซลิโทรไมซิน  – ฟลูออโรคีโทไลด์ตัวแรกและตัวเดียวในปัจจุบัน (ยังไม่ได้รับการอนุมัติ)

ยาแทครอลีมัส , พิมเมโครลีมัสและไซโรลิมัสซึ่งใช้เป็นยากดภูมิคุ้มกันหรือยาปรับภูมิคุ้มกัน ก็จัดอยู่ในกลุ่มมาโครไลด์เช่นกัน โดยมีฤทธิ์คล้ายกับไซโคลสปอริน

ยาต้านเชื้อรากลุ่มโพลีอีนเช่นแอมโฟเทอริซิน บีไนสตาตินเป็นต้น เป็นกลุ่มย่อยของมาโครไลด์^{[ 17 ]}ครูเอนทาเรนเป็นอีกตัวอย่างหนึ่งของมาโครไลด์ต้านเชื้อรา^{[ 18 ]}

มีการแยกและศึกษาลักษณะของมาโครไลด์ที่เป็นพิษหลายชนิดที่ผลิตโดยแบคทีเรีย เช่นไมโคแลคโตน

กลไกหลักในการต้านทานของแบคทีเรียต่อมาโครไลด์เกิดขึ้นจากการเมทิลเลชันหลังการถอดรหัสของ RNA ไรโบโซม 23Sของแบคทีเรีย การต้านทานที่ได้รับมานี้อาจเกิดขึ้นจากพลาสมิดหรือโครโมโซม กล่าวคือ ผ่านการกลายพันธุ์ และส่งผลให้เกิดการต้านทานแบบไขว้ต่อมาโครไลด์ ลินโคซาไมด์และสเตรปโตแกรมิน (ฟีโนไทป์ที่ต้านทาน MLS) ^{[ 19 ]}

ความต้านทานที่ได้มาอีกสองรูปแบบ ได้แก่ การผลิตเอนไซม์ที่ทำให้ยาไม่ทำงาน (เอสเตอเรส^{[ 20 ] [ 21 ]}หรือไคเนส^{[ 22 ]} ) รวมถึงการผลิตโปรตีนขับออกที่ขึ้นอยู่กับ ATP ที่ขนส่งยาออกนอกเซลล์^{[ 23 ]}

อะซิโทรไมซินถูกนำมาใช้รักษาอาการเจ็บคอจากเชื้อสเตรปโตค็อกคัส ( การติดเชื้อสเตรปโตค็อกคัสกลุ่ม A (GAS)ที่เกิดจากStreptococcus pyogenes ) ในผู้ป่วยที่ไวต่อเพนิซิลลิน อย่างไรก็ตาม เชื้อ GAS ที่ดื้อต่อมาโครไลด์เกิดขึ้นได้บ่อยปานกลางเซฟาโลสปอรินเป็นอีกทางเลือกหนึ่งสำหรับผู้ป่วยเหล่านี้^{[ 24 ]}

บทความ ในวารสารการแพทย์อังกฤษปี 2008 เน้นย้ำว่าการใช้ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์บางชนิดร่วมกับยากลุ่มสแตติน (ที่ใช้ลดคอเลสเตอรอล) ไม่เหมาะสมและอาจนำไปสู่ภาวะกล้าม เนื้ออ่อนแรง ได้^{[ 25 ]}ทั้งนี้เนื่องจากยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์บางชนิด (คลาริโทรไมซินและอิริโทรไมซิน ไม่ใช่อะซิโทรไมซิน) เป็นสารยับยั้งระบบไซโตโครม P450 ที่มีฤทธิ์แรง โดยเฉพาะCYP3A4 ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งอิริโทรไมซินและคลาริโทรไมซิน ยังมีผลต่อการยืดช่วง QTซึ่งอาจนำไปสู่ ภาวะหัวใจเต้น ผิดจังหวะแบบทอร์ซาเดส เดอ ปวงเตส ยาปฏิชีวนะ กลุ่มมาโครไลด์มีการหมุนเวียนในระบบทางเดินอาหารและตับ กล่าวคือ ยาจะถูกดูดซึมในลำไส้และส่งไปยังตับ จากนั้นจะถูกขับออกทาง น้ำดีจากตับไปยัง ลำไส้เล็กส่วนต้นซึ่งอาจนำไปสู่การสะสมของผลิตภัณฑ์ในระบบ ทำให้เกิดอาการคลื่นไส้ ในทารก การใช้อิริโทรไมซินมีความเกี่ยวข้องกับภาวะตีบตันของกระเพาะอาหารส่วนไพลอริก^{[ 26 ] [ 27 ]}

นอกจากนี้ แมโครไลด์บางชนิดยังทำให้เกิดภาวะคั่งน้ำดีซึ่งเป็นภาวะที่น้ำดีไม่สามารถไหลจากตับไปยังลำไส้เล็กส่วนต้นได้^{[ 28 ]}การศึกษาที่รายงานในปี 2019 พบความสัมพันธ์ระหว่างการใช้อิริโทรไมซินในช่วงวัยทารกกับการเกิด IHPS (ภาวะตีบตันของกระเพาะอาหารส่วนปลายในทารก) ^{[ 29 ]}อย่างไรก็ตาม ไม่พบความสัมพันธ์ที่สำคัญระหว่างการใช้แมโครไลด์ในระหว่างตั้งครรภ์หรือให้นมบุตร^{[ 29 ]}

การทบทวนของ Cochrane แสดงให้เห็นว่าอาการทางเดินอาหารเป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดที่รายงานในวรรณกรรม^{[ 30 ]}

CYP3A4เป็นเอนไซม์ที่เผาผลาญยาหลายชนิดในตับ มาโครไลด์ยับยั้ง CYP3A4 ซึ่งหมายความว่าจะลดกิจกรรมของเอนไซม์และเพิ่มระดับยาในเลือดของยาที่ต้องอาศัยเอนไซม์นี้ในการกำจัด ซึ่งอาจนำไปสู่ผลข้างเคียงหรือปฏิกิริยาระหว่างยา^{[ 31 ]}

มาโครไลด์มีโครงสร้างแบบวงแหวนที่มี วงแหวน แลคโตนและหมู่ของน้ำตาล พวกมันสามารถยับยั้ง CYP3A4 ได้ด้วยกลไกที่เรียกว่าการยับยั้งตามกลไก (MBI) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสร้างเมตาโบไลต์ที่ทำปฏิกิริยาซึ่งจับกับเอนไซม์แบบโควาเลนต์และไม่สามารถย้อนกลับได้ ทำให้เอนไซม์ไม่ทำงาน MBI มีความรุนแรงและยาวนานกว่าการยับยั้งแบบย้อนกลับได้ เนื่องจากต้องมีการสังเคราะห์โมเลกุลของเอนไซม์ใหม่เพื่อฟื้นฟูการทำงาน^{[ 14 ]}

ระดับของ MBI โดยมาโครไลด์ขึ้นอยู่กับขนาดและโครงสร้างของวงแหวนแลคโตน คลาริโทรไมซินและ อิริโทร ไมซินมีวงแหวนแลคโตน 14 สมาชิก ซึ่งมีแนวโน้มที่จะถูกดีเมทิลเลชันโดย CYP3A4 และการก่อตัวของไนโตรโซอัลคีน ซึ่งเป็นเมตาโบไลต์ที่ก่อให้เกิด MBI ในทางกลับกัน อะซิโทรไมซินมีวงแหวนแลคโตน 15 สมาชิก ซึ่งมีความไวต่อการดีเมทิลเลชันและการก่อตัวของไนโตรโซอัลคีนน้อยกว่า ดังนั้น อะซิโทรไมซินจึงเป็นตัวยับยั้ง CYP3A4 ที่อ่อนแอ ในขณะที่คลาริโทรไมซินและอิริโทรไมซินเป็นตัวยับยั้งที่แข็งแรงซึ่งเพิ่มค่าพื้นที่ใต้เส้นโค้ง (AUC) ของยาที่ให้ร่วมกันมากกว่าห้าเท่า^{[ 14 ]} AUC เป็นตัววัดการสัมผัสยาในร่างกายเมื่อเวลาผ่านไป ยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์ เช่นอิริโทรไมซินและคลาริโทรไมซิน แต่ไม่ใช่อะซิโทรไมซิน สามารถเพิ่มค่า AUC ของยาที่ต้องอาศัยการกำจัดโดย CYP3A4 ได้อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งอาจนำไปสู่ความเสี่ยงที่สูงขึ้นของผลข้างเคียงหรือปฏิกิริยาระหว่างยา อะซิโทรไมซินแตกต่างจากยาปฏิชีวนะกลุ่มมาโครไลด์อื่นๆ เนื่องจากเป็นตัวยับยั้ง CYP3A4 ที่อ่อนแอ และไม่เพิ่มค่า AUC ของยาที่ใช้ร่วมกันอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 32 ]}

ความแตกต่างในการยับยั้ง CYP3A4 โดยมาโครไลด์มีนัยสำคัญทางคลินิก ตัวอย่างเช่น สำหรับผู้ป่วยที่รับประทานสแตตินซึ่งเป็นยาลดคอเลสเตอรอลที่ถูกเมตาบอไลซ์โดย CYP3A4 เป็นหลัก การให้คลาริโทรไมซินหรืออิริโทรไมซินร่วมกับสแตตินอาจเพิ่มความเสี่ยงของภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงที่เกิดจากสแตติน ซึ่งเป็นภาวะที่ทำให้เกิดอาการปวดและกล้ามเนื้อเสียหาย อย่างไรก็ตาม อะซิโทรไมซินไม่มีผลกระทบต่อเภสัชจลนศาสตร์ของสแตตินอย่างมีนัยสำคัญและถือเป็นทางเลือกที่ปลอดภัยกว่า อีกทางเลือกหนึ่งคือการใช้ฟลูวาสแตติน ซึ่งเป็นสแตตินที่ถูกเมตาบอไลซ์โดย CYP2C9 ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ไม่ถูกยับยั้งโดยคลาริโทรไมซิน^{[ 14 ]}

ไม่ควรรับประทานมาโครไลด์ รวมถึงอะซิโทรไมซิน ร่วมกับคอลชิซีนเนื่องจากอาจทำให้เกิดพิษจากคอลชิซีนได้ อาการของพิษจากคอลชิซีน ได้แก่ อาการผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร มีไข้ ปวดกล้ามเนื้อ เม็ดเลือดขาวต่ำ และอวัยวะล้มเหลว^{[ 33 ] [ 34 ]}