ไซโรลิมัส

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	ราพามูน และอื่นๆ
ชื่ออื่นๆ	ราพาไมซิน, ABI-009
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : ไซโรลิมัส
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : C
ช่องทางการบริหาร ยา	รับประทานทางปากฉีดเข้าเส้นเลือดทาเฉพาะที่
รหัส ATC	L04AH01 ( WHO ) L01EG04 ( WHO ), S01XA23 ( WHO ), QC01EB90 ( WHO )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	14% (สารละลายรับประทาน) ต่ำกว่าเมื่อรับประทานอาหารที่มีไขมันสูง 18% (ยาเม็ด) สูงกว่าเมื่อรับประทานอาหารที่มีไขมันสูง[ 8 ]
การจับโปรตีน	92%
การเผาผลาญ	ตับ
ครึ่งชีวิตการกำจัด	57–63 ชั่วโมง[ 9 ]
การขับถ่าย	ส่วนใหญ่เป็นอุจจาระ
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (1 R ,9 S ,12 S ,15 R ,16 E , 18 R ,19 R ,21 R ,23 S ,24 E ,26 E ,28 E , 30 S ,32 S ,35 R )-1,18-ไดไฮดรอกซี-12-[(2 R ) -1-((1 S ,3 R ,4 R )-4-ไฮดรอกซี-3-เมทอกซีไซโคลเฮกซิล)-2-โพรพานิล]-19,30-ไดเมทอกซี-15,17,21,23,29,35-เฮกซาเมทิล-11,36-ไดออกซา-4-อะซาไตรไซโคล[30.3.1.0 4,9 ]เฮกซาไตรอะคอนตา-16,24,26,28-เตตราอีน-2,3,10,14,20-เพนโทน
หมายเลข CAS	53123–88–9 วาย
PubChem CID	5284616
ดรักแบงค์	DB00877 วาย
เคมสไปเดอร์	10482078 วาย
มหาวิทยาลัย	W36ZG6FT64
เคกก์	D00753 วาย
ชอีบี	เชบี:9168 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล413 วาย
ลิแกนด์ PDB	RAP ( PDBe , RCSB PDB )
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID5023582
บัตรข้อมูล ECHA	100.107.147
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 51 H 79 N O 13
มวลโมลาร์	914.187  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
ความสามารถในการละลายในน้ำ	0.0026 [ 10 ]
รอยยิ้ม O[C@@H]1CC[C@H](C[C@H]1OC)C[C@@H](C)[C@@H]4CC(=O)[C@H](C)/C=C(\C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)\C=C\C=C\C=C(/C)[C@@H](OC)C[C@@H]2CC[C@@H](C)[C@@](O)(O2)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@H]3C(=O)O4
อินชิ นิ้ว=1S/C51H79NO13/c1-30-16-12-11-13-17-31(2)42(61-8)28-38-21-19-36(7)51(60,65-38)48(57)49(58)52- 23-15-14-18-39(52)50(59)64-43(33(4)26-37-20-22-40(53)44(27-37)62-9)29-41(54)32(3)25-35(6)46(56)47(6) 3-10)45(55)34(5)24-30/h11-13,16-17,25,30,32-34,36-40,42-44,46-47,53,56,60H,14-15,18-24,26-29H2,1-10H3/b13-11+,16-12+,31-17+,35-25+/t30-,32-,33-,34-,36-,37+,38+,39+,40-,42+,43+,44-,46-,47+,51-/m1/s1 วาย Key:QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N วาย
(ตรวจสอบ)

ไซโรลิมัส หรือที่รู้จักกันในชื่อราปาไมซินและจำหน่ายภายใต้ชื่อแบรนด์Rapamuneเป็นต้น เป็น สารประกอบ มาโครไลด์ที่ใช้เคลือบขดลวด หลอดเลือดหัวใจ ป้องกันการปฏิเสธการปลูกถ่ายอวัยวะรักษาโรคปอดที่หายากที่เรียกว่าlymphangioleiomyomatosisและรักษาเนื้องอกเซลล์เยื่อบุผิวรอบหลอดเลือด (PEComa) ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 11 ]}มี ฤทธิ์ กดภูมิคุ้มกันในมนุษย์ และมีประโยชน์อย่างยิ่งในการป้องกันการปฏิเสธการปลูกถ่ายไต เป็นสารยับยั้ง ไคเนสเป้าหมายของราปาไมซินในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (mTOR) ^{[ 2 ]}ที่ลดความไวของเซลล์ Tและเซลล์ Bต่ออินเตอร์ลิวคิน-2 (IL-2) ยับยั้งการทำงานของเซลล์เหล่านั้น^{[ 12 ]}

สารประกอบนี้ยังมีประโยชน์ใน เทคโนโลยี สเตนต์เคลือบยา สำหรับหลอดเลือดหัวใจ เพื่อยับยั้งการตีบตันซ้ำอีก ด้วย

สารนี้ผลิตโดยแบคทีเรียStreptomyces hygroscopicusและถูกแยกออกมาเป็นครั้งแรกในปี 1972 จากตัวอย่างS. hygroscopicusที่พบในเกาะอีสเตอร์ [ ^{13 ] [ 14 ] [ 15 ] เดิมที}สารประกอบนี้มีชื่อว่า rapamycin ตามชื่อพื้นเมืองของเกาะ Rapa Nui ^{[ 11 ]} Sirolimus ถูกพัฒนาขึ้นมาในตอนแรกเพื่อใช้เป็น ยา ต้านเชื้อราอย่างไรก็ตาม การใช้งานนี้ถูกยกเลิกเมื่อพบว่ามีคุณสมบัติในการกดภูมิคุ้มกันและยับยั้งการเจริญเติบโต ของเซลล์อย่างรุนแรง เนื่องจากความสามารถในการยับยั้ง mTOR ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ของสหรัฐอเมริกา (FDA) ในปี 1999 ^{[ 16 ]} Hyftor (เจล sirolimus) ได้รับอนุญาตให้ใช้ในการรักษาเฉพาะที่ของangiofibroma บนใบหน้า ในสหภาพยุโรปในเดือนพฤษภาคม 2023 ^{[ 6 ]}

ในสหรัฐอเมริกา ไซโรลิมัสในรูปแบบราพามูน มีข้อบ่งชี้สำหรับการป้องกันการปฏิเสธการปลูกถ่ายอวัยวะ^{[ 1 ]}และสำหรับการรักษาโรคหลอดน้ำเหลืองอักเสบ [ ^{1 ] และ}ในรูปแบบฟียาร์โร ในรูปแบบอนุภาคที่จับกับโปรตีน สำหรับการรักษาผู้ใหญ่ที่มีเนื้องอกเซลล์เยื่อบุผิวรอบหลอดเลือด (PEComa) ระยะลุกลามเฉพาะที่ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือแพร่กระจาย ^{[ 2 ]}

ในสหภาพยุโรป ไซโรลิมัสในชื่อ Rapamune มีข้อบ่งชี้สำหรับการป้องกันการปฏิเสธอวัยวะในผู้ใหญ่ที่มีความเสี่ยงทางภูมิคุ้มกันต่ำถึงปานกลางที่ได้รับการปลูกถ่ายไต^{[ 4 ] [ 5 ]}และสำหรับการรักษาผู้ป่วยที่เป็นโรค lymphangioleiomyomatosis ที่เกิดขึ้นเองโดยมีโรคปอดระดับปานกลางหรือการทำงานของปอดลดลง^{[ 4 ] [ 5 ]}และในชื่อ Hyftor สำหรับการรักษาangiofibroma ที่ใบหน้า ที่เกี่ยวข้องกับ โรค tuberous sclerosis complex ^{[ 6 ] [ 7 ]}

ข้อได้เปรียบหลักของไซโรลิมัสเหนือสารยับยั้งแคลซิเนอรินคือความเป็นพิษต่อไตต่ำ ผู้ป่วยปลูกถ่ายอวัยวะที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้งแคลซิเนอรินในระยะยาวมักจะมีภาวะการทำงานของไตบกพร่องหรือแม้กระทั่งไตวายซึ่งสามารถหลีกเลี่ยงได้โดยการใช้ไซโรลิมัสแทน โดยเฉพาะอย่างยิ่งมีประโยชน์ในผู้ป่วยปลูกถ่ายไตที่เป็นโรคฮีโมไลติก-ยูเรมิคซินโดรมเนื่องจากโรคนี้มีแนวโน้มที่จะกลับมาเป็นซ้ำในไตที่ปลูกถ่ายหากใช้สารยับยั้งแคลซิเนอริน อย่างไรก็ตาม เมื่อวันที่ 7 ตุลาคม 2551 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติการแก้ไขฉลากความปลอดภัยของไซโรลิมัสเพื่อเตือนถึงความเสี่ยงของการทำงานของไตที่ลดลงที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยา^{[ 17 ] [ 18 ]}ในปี 2552 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้แจ้งให้ผู้เชี่ยวชาญด้านการดูแลสุขภาพทราบว่าการทดลองทางคลินิกที่ดำเนินการโดย Wyeth แสดงให้เห็นว่าอัตราการเสียชีวิตเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยปลูกถ่ายตับที่มีอาการคงที่หลังจากเปลี่ยนจากการรักษาด้วยยากดภูมิคุ้มกันที่ใช้สารยับยั้งแคลซิเนอรินเป็นไซโรลิมัส^{[ 19 ]}การศึกษาแบบกลุ่มในปี 2019 ของผู้รับการปลูกถ่ายปอดเกือบ 10,000 รายในสหรัฐอเมริกา แสดงให้เห็นว่าการใช้ sirolimus + tacrolimus แทน mycophenolate mofetil + tacrolimus สำหรับการบำบัดกดภูมิคุ้มกันที่เริ่มตั้งแต่หนึ่งปีหลังการปลูกถ่าย ส่งผลให้การรอดชีวิตในระยะยาวดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 20 ]}

Sirolimus สามารถใช้ได้ทั้งแบบเดี่ยวๆ หรือร่วมกับสารยับยั้งแคลซิเนอริน (เช่นtacrolimus ) หรือmycophenolate mofetilหรือทั้งสองอย่าง เพื่อให้ได้สูตรการกดภูมิคุ้มกันที่ปราศจากสเตียรอยด์ การสมานแผลที่บกพร่องและภาวะเกล็ดเลือดต่ำเป็นผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นได้จากการใช้ sirolimus ดังนั้นศูนย์ปลูกถ่ายบางแห่งจึงเลือกที่จะไม่ใช้ยานี้ทันทีหลังการผ่าตัดปลูกถ่าย แต่จะให้ยาหลังจากผ่านไปหลายสัปดาห์หรือหลายเดือนแล้ว บทบาทที่เหมาะสมที่สุดในการกดภูมิคุ้มกันยังไม่ได้รับการกำหนด และยังคงเป็นหัวข้อของการทดลองทางคลินิกที่กำลังดำเนินอยู่หลายรายการ^{[ 12 ]}

ในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2558 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติยาซิโรลิมัสเพื่อรักษา โรค หลอดน้ำเหลืองอักเสบ ชนิดลุกลาม (LAM) ซึ่งเป็นโรคปอดที่หายากและลุกลาม โดยส่วนใหญ่มักพบในสตรีวัยเจริญพันธุ์ ทำให้ซิโรลิมัสเป็นยาตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้รักษาโรคนี้^{[ 21 ]} LAM เกี่ยวข้องกับการแทรกซึมของเนื้อเยื่อปอดด้วย เซลล์ที่มีลักษณะคล้าย กล้ามเนื้อเรียบที่มีการกลายพันธุ์ของยีนtuberous sclerosis complex ( TSC2 ) การสูญเสียการทำงานของยีน TSC2 จะกระตุ้น วิถีการส่งสัญญาณ mTORส่งผลให้มีการปล่อยปัจจัยการเจริญเติบโต ของหลอดน้ำเหลือง ซิโรลิมัสจะปิดกั้นวิถีนี้^{[ 1 ]}

ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของการรักษา LAM ด้วยซิโรลิมัสได้รับการตรวจสอบในการทดลองทางคลินิกที่เปรียบเทียบการรักษาด้วยซิโรลิมัสกับ กลุ่ม ยาหลอกในผู้ป่วย 89 รายเป็นเวลา 12 เดือน ผู้ป่วยได้รับการติดตามผลเป็นเวลา 12 เดือนหลังจากสิ้นสุดการรักษา ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของการรักษา LAM ด้วยซิโรลิมัส ได้แก่ แผลในปากและริมฝีปากท้องเสียปวดท้อง คลื่นไส้ เจ็บคอ สิว เจ็บหน้าอก ขาบวมการติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบน ปวดศีรษะ เวียนศีรษะ ปวดกล้ามเนื้อ และคอเลสเตอรอล สูง ผลข้างเคียงที่ร้ายแรงรวมถึงภาวะไวเกินและอาการบวม ( บวมน้ำ ) ได้รับการสังเกตในผู้ป่วยปลูกถ่ายไต^{[ 21 ]}

แม้ว่า sirolimus จะได้รับการพิจารณาสำหรับการรักษา LAM แต่ก็ได้รับ การกำหนดให้เป็น ยารักษาโรคหายากเนื่องจาก LAM เป็นโรคที่หายาก^{[ 21 ]}

ความปลอดภัยของการรักษา LAM ด้วย sirolimus ในผู้ที่มีอายุน้อยกว่า 18 ปี ยังไม่ได้รับการทดสอบ^{[ 1 ]}

ฤทธิ์ต้านการแพร่กระจายของไซโรลิมัสยังถูกนำมาใช้ร่วมกับสเตนต์หลอดเลือดหัวใจเพื่อป้องกันการตีบซ้ำในหลอดเลือดหัวใจหลังจากการทำบอลลูนขยายหลอดเลือด ไซโรลิมัสถูกผสมในสารเคลือบโพลีเมอร์ที่ช่วยให้มีการปลดปล่อยอย่างควบคุมได้ตลอดช่วงเวลาการรักษาหลังจากการแทรกแซงหลอดเลือดหัวใจ การศึกษาทางคลินิกขนาดใหญ่หลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าอัตราการตีบซ้ำในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยสเตนต์เคลือบไซโรลิมัสต่ำกว่าเมื่อเทียบกับสเตนต์โลหะเปล่า ส่งผลให้มีการทำหัตถการซ้ำน้อยลง อย่างไรก็ตาม สเตนต์ชนิดนี้อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดได้เช่นกัน^{[ 22 ]}

ไซโรลิมัสใช้ในการรักษาความผิดปกติของหลอดเลือด การรักษาด้วยไซโรลิมัสสามารถลดความเจ็บปวดและอาการบวมของความผิดปกติของหลอดเลือด ปรับปรุงระดับการแข็งตัวของเลือด และชะลอการเติบโตของหลอดน้ำเหลืองที่ผิดปกติ^{[ 23 ]}ไซโรลิมัสเป็นการรักษาทางการแพทย์ที่ค่อนข้างใหม่สำหรับการรักษาความผิดปกติของหลอดเลือด^{[ 24 ]}ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ไซโรลิมัสได้กลายเป็นทางเลือกการรักษาทางการแพทย์ใหม่สำหรับทั้งเนื้องอกหลอดเลือดและความผิดปกติของหลอดเลือด เนื่องจากเป็นเป้าหมายของแรปาไมซินในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (mTOR) ซึ่งสามารถรวมสัญญาณจากเส้นทาง PI3K/AKT เพื่อประสานการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของเซลล์อย่างเหมาะสม ดังนั้น ไซโรลิมัสจึงเหมาะสำหรับเนื้องอกหลอดเลือดที่ "แพร่กระจาย" ผ่านการควบคุมความผิดปกติของการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อที่เกิดจากการกระตุ้นที่ไม่เหมาะสมของเส้นทาง PI3K/AKT/mTOR ในฐานะสารต้านการแพร่กระจาย^{[ 25 ] [ 26 ]}

ไซโรลิมัสถูกนำมาใช้เป็นยาทาเฉพาะที่ในการรักษาเนื้องอกหลอดเลือด (angiofibromas) ในผู้ป่วย โรคทูเบอรัส สเคลอโรซิสคอมเพล็กซ์ (TSC) เนื้องอกหลอดเลือดบนใบหน้าเกิดขึ้นในผู้ป่วย TSC ถึง 80% และอาการนี้ทำให้เสียโฉมอย่างมาก การทบทวนย้อนหลังของเอกสารทางการแพทย์ภาษาอังกฤษที่รายงานเกี่ยวกับการรักษาเนื้องอกหลอดเลือดบนใบหน้าด้วยไซโรลิมัสแบบทาเฉพาะที่ พบว่ามีงานวิจัย 16 ชิ้นที่แสดงผลลัพธ์ที่ดีต่อผู้ป่วยหลังจากใช้ยา รายงานเหล่านี้เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยทั้งหมด 84 ราย และพบว่าอาการดีขึ้นใน 94% ของผู้ป่วย โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากเริ่มการรักษาในช่วงเริ่มต้นของโรค การรักษาด้วยไซโรลิมัสใช้ในรูปแบบต่างๆ (ขี้ผึ้ง เจล สารละลาย และครีม) โดยมีความเข้มข้นตั้งแต่ 0.003 ถึง 1% ผลข้างเคียงที่รายงาน ได้แก่ โรคผิวหนังอักเสบรอบปาก 1 ราย อาการปวดศีรษะ 1 ราย และอาการระคายเคือง 4 ราย^{[ 27 ]}

ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2565 ไซโรลิมัสได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับการรักษาแองจิโอไฟโบรมา^{[ 28 ] [ 29 ]}

อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุด (เกิดขึ้น ≥30% ส่งผลให้อัตราการหยุดการรักษา 5%) ที่พบในการใช้ sirolimus ในการศึกษาทางคลินิกเพื่อป้องกันการปฏิเสธอวัยวะในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไต ได้แก่อาการบวมที่ปลายแขนขาคอเลสเตอรอลใน เลือดสูง ปวดท้อง ปวดศีรษะ คลื่นไส้ ท้องเสีย ปวด ท้องผูกไตรกลีเซอไรด์ ในเลือดสูง ความดัน ^{โลหิต}สูง ค รีเอตินีนในเลือดสูงขึ้นมีไข้การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะโลหิตจางปวดข้อและเกล็ดเลือดต่ำ [ ^{1 ]}

อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุด (เกิดขึ้น ≥20% ส่งผลให้อัตราการหยุดการรักษา 11%) ที่พบในการศึกษาทางคลินิกเกี่ยวกับการใช้ sirolimus ในการรักษาโรค lymphangioleiomyomatosis ได้แก่ อาการบวมที่ปลายแขนขา คอเลสเตอรอลในเลือดสูง ปวดท้อง ปวดศีรษะ คลื่นไส้ ท้องเสีย เจ็บหน้าอกปาก อักเสบ คออักเสบสิวการติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบนเวียนศีรษะ และ ปวด กล้ามเนื้อ^{[ 1 ]}

ผลข้างเคียงต่อไปนี้เกิดขึ้นใน 3–20% ของผู้ที่รับประทาน sirolimus เพื่อป้องกันการปฏิเสธอวัยวะหลังการปลูกถ่ายไต: ^{[ 1 ]}

แม้ว่าการยับยั้งmTORC1 ของ sirolimus ดูเหมือนจะเป็นตัวกลางในการให้ประโยชน์ของยา แต่ก็ยังยับยั้งmTORC2 ด้วย ซึ่งส่งผลให้เกิดอาการคล้ายโรคเบาหวาน^{[ 30 ]}ซึ่งรวมถึงความทนต่อกลูโคสลดลงและความไวต่ออินซูลินลดลง^{[ 30 ]}นอกจากนี้ การรักษาด้วย sirolimus อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคเบาหวานประเภทที่ 2 ^{[ 31 ]}ในการศึกษาในหนู อาการเหล่านี้สามารถหลีกเลี่ยงได้โดยการใช้รูปแบบการให้ยาแบบอื่นหรือ^สารอะนาล็อกเช่นeverolimusหรือtemsirolimus ^{[ 32} ]

ความเป็นพิษต่อปอดหรือความเป็นพิษต่อปอด เป็นภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรงที่เกี่ยวข้องกับการรักษาด้วยไซโรลิมัส^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีของการปลูกถ่ายปอด^{[ 40 ]}กลไกของภาวะปอดอักเสบชนิดแทรกซ้อนที่เกิดจากไซโรลิมัสและ สารยับยั้ง mTOR ชนิดแมโครไลด์อื่นๆ ยังไม่ชัดเจน และอาจไม่เกี่ยวข้องกับวิถี mTOR ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}ภาวะปอดอักเสบชนิดแทรกซ้อนไม่ขึ้นอยู่กับขนาดยา แต่พบได้บ่อยในผู้ป่วยที่มีโรคปอดอยู่แล้ว^{[ 33 ] [ 44 ]}

มีคำเตือนเกี่ยวกับการใช้ sirolimus ในการปลูกถ่ายอวัยวะ ซึ่งอาจเพิ่มอัตราการเสียชีวิตเนื่องจากความเสี่ยงต่อการติดเชื้อที่เพิ่มขึ้น^{[ 1 ]}

ไซโรลิมัสอาจเพิ่มความเสี่ยงของบุคคลในการเป็นมะเร็งผิวหนังจากการสัมผัสแสงแดดหรือรังสี UV และความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งต่อมน้ำเหลือง^{[ 1 ]}ในการศึกษาพบว่าความเสี่ยงของมะเร็งผิวหนังภายใต้การใช้ไซโรลิมัสต่ำกว่าภายใต้การใช้ยากดภูมิคุ้มกันชนิดอื่น เช่นอะซาไธโอพรีนและสารยับยั้งแคลซิเนอรินและต่ำกว่าภายใต้ การ ใช้ยาหลอก^{[ 1 ] [ 45 ]}

ผู้ที่รับประทานซิโรลิมัสมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นที่จะประสบกับการสมานแผลที่บกพร่องหรือล่าช้า โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากมีดัชนีมวลกายมากกว่า 30 กก./ตร.ม. ⁽จัดอยู่ในกลุ่มโรคอ้วน) ^{[ 1 ]}

ไซโรลิมัสถูกเมตาบอไลซ์โดย เอนไซม์ CYP3A4และเป็นสารตั้งต้นของปั๊มขับออกP-glycoprotein (P-gp) ดังนั้น สารยับยั้งโปรตีนทั้งสองชนิดอาจทำให้ความเข้มข้นของไซโรลิมัสในพลาสมาในเลือด เพิ่มขึ้น ในขณะที่สารกระตุ้น CYP3A4 และ P-gp อาจทำให้ความเข้มข้นของไซโรลิมัสในพลาสมาในเลือดลดลง^{[ 1 ]}

แตกต่างจาก แทครอลีมัสที่มีชื่อคล้ายกัน ไซโร ลิมัสไม่ใช่สารยับยั้งแคลซิเนอรินแต่มีผลยับยั้งระบบภูมิคุ้มกันที่คล้ายคลึงกัน ไซโรลิมัสยับยั้ง IL-2 และกลไกการส่งสัญญาณที่ขึ้นอยู่กับตัวรับไซโตไคน์อื่นๆ ผ่านการออกฤทธิ์ต่อmTOR (mammalian Target Of Rapamycin ซึ่งแรปาไมซินเป็นอีกชื่อหนึ่งของไซโรลิมัส) และด้วยเหตุนี้จึงปิดกั้นการกระตุ้นของ เซลล์ TและBไซโคลสปอรินและแทครอลีมัสยับยั้งการหลั่ง IL-2 โดยการยับยั้งแคลซิเนอริน^{[ 12 ]}

กลไกการออกฤทธิ์ของไซโรลิมัสคือการจับกับโปรตีนไซโตโซลิกFK-binding protein 12 (FKBP12) เช่นเดียวกับแทครอลีมัส แต่แตกต่างจากสารเชิงซ้อนแทครอลีมัส-FKBP12 ซึ่งยับยั้งแคลซิเนอริน (PP2B) สารเชิงซ้อนไซโรลิมัส-FKBP12 จะยับยั้งวิถี mTOR โดยการจับกับ mTOR Complex 1 (mTORC1) โดยตรง^{[ 12 ]}

mTOR ยังถูกเรียกว่า FRAP (FKBP-rapamycin-associated protein), RAFT (rapamycin and FKBP target), RAPT1 หรือ SEP ชื่อเดิม FRAP และ RAFT ถูกตั้งขึ้นเพื่อสะท้อนให้เห็นว่า sirolimus ต้องจับกับ FKBP12 ก่อน และมีเพียงสารประกอบ FKBP12-sirolimus เท่านั้นที่สามารถจับกับ mTOR ได้ อย่างไรก็ตาม ปัจจุบัน mTOR เป็นชื่อที่ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวาง เนื่องจาก Tor ถูกค้นพบครั้งแรกผ่านการศึกษาทางพันธุกรรมและโมเลกุลของSaccharomyces cerevisiae กลายพันธุ์ที่ต้านทาน sirolimus ซึ่งระบุ FKBP12, Tor1 และ Tor2 ว่าเป็นเป้าหมายของ sirolimus และให้การสนับสนุนอย่างแข็งแกร่งว่าสารประกอบ FKBP12-sirolimus จับกับและยับยั้ง Tor1 และ Tor2 ^{[ 46 ] [ 12 ]}

Sirolimus ถูกเมตาบอไลซ์โดย เอนไซม์ CYP3A4 ^เป็น หลัก (ประมาณ 90%) และโดยCYP3A5และCYP2C8 ในระดับที่น้อยกว่า ^{[ 47 ] [} 48 ^]นอกจากนี้ยังเป็นสารตั้งต้นของปั๊มขับออกP-glycoprotein (P-gp) อีกด้วย ^{[ 1 ]}มีเภสัชจลนศาสตร์เชิงเส้น[ ^{49 ] ใน}การศึกษาในกลุ่มตัวอย่าง N=6 และ N=36 พบว่าความเข้มข้นสูงสุดเกิดขึ้นในเวลา 1.3 ชั่วโมง +/- 0.5 ชั่วโมง และการกำจัดขั้นสุดท้ายเป็นไปอย่างช้าๆ โดยมีครึ่งชีวิตประมาณ 60 ชั่วโมง +/- 10 ชั่วโมง^{[ 50 ] [ 49 ]}ไม่พบว่า Sirolimus มีผลต่อความเข้มข้นของCiclosporinซึ่งถูกเมตาบอไลซ์โดยเอนไซม์ CYP3A4 เป็นหลักเช่นกัน ^{[ 49 ]}

การดูดซึมของไซโรลิมัสเข้าสู่กระแสเลือดจากลำไส้นั้นต่ำ และการดูดซึมไซโรลิมัสเข้าสู่กระแสเลือดจากลำไส้จะแตกต่างกันอย่างมากในผู้ป่วยแต่ละราย โดยผู้ป่วยบางรายอาจได้รับยามากกว่าผู้ป่วยรายอื่นถึงแปดเท่าสำหรับขนาดยาเดียวกัน ดังนั้นจึงจำเป็นต้องตรวจวัดระดับยาเพื่อให้แน่ใจว่าผู้ป่วยได้รับยาในขนาดที่เหมาะสมกับอาการของตน^{[ 12 ]}การตรวจวัดนี้ทำได้โดยการเก็บตัวอย่างเลือดก่อนให้ยาครั้งต่อไป ซึ่งจะให้ค่าระดับยาต่ำสุด อย่างไรก็ตาม พบความสัมพันธ์ที่ดีระหว่างระดับความเข้มข้นต่ำสุดและการได้รับยา ซึ่งเรียกว่าพื้นที่ใต้เส้นโค้งความเข้มข้น-เวลา สำหรับทั้งไซโรลิมัส (SRL) และแทครอลีมัส (TAC) (SRL: r2 = 0.83; TAC: r2 = 0.82) ดังนั้นจึงจำเป็นต้องตรวจวัดระดับยาเพียงครั้งเดียวเพื่อทราบข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์ (PK) ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์ของ SRL และ TAC จะไม่เปลี่ยนแปลงเมื่อให้ยาพร้อมกัน การได้รับยา TAC ที่ปรับตามขนาดยาจะสัมพันธ์กับ SRL (r2 = 0.8) ดังนั้นผู้ป่วยจึงมีชีวปริมาณออกฤทธิ์ที่คล้ายคลึงกันของทั้งสองชนิด^{[ 51 ]}

ไซโรลิมัสเป็นผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติและเป็นแลคโตนแบบวงแหวนขนาดใหญ่^{[ 9 ]}

การสังเคราะห์ แกนกลางของราพาไมซินเกิดขึ้นโดย โพลีคีไทด์ซินเทสชนิดที่ 1 (PKS) ร่วมกับเพปไทด์ซินเทสที่ไม่ใช่ไรโบโซม (NRPS) โดเมนที่รับผิดชอบในการสังเคราะห์โพลีคีไทด์ เชิงเส้น ของราพาไมซินนั้นจัดเรียงเป็นมัลติเอนไซม์ 3 ​​ชนิด ได้แก่ RapA, RapB และ RapC ซึ่งประกอบด้วยโมดูลทั้งหมด 14 โมดูล (รูปที่ 1) มัลติเอนไซม์ทั้งสามจัดเรียงโดยที่โมดูล 4 โมดูลแรกของการยืดสายโซ่โพลีคีไทด์อยู่ใน RapA โมดูล 6 โมดูลถัดไปสำหรับการยืดสายโซ่อย่างต่อเนื่องอยู่ใน RapB และโมดูล 4 โมดูลสุดท้ายเพื่อทำให้การสังเคราะห์โพลีคีไทด์เชิงเส้นเสร็จสมบูรณ์อยู่ใน RapC ^{[ 52 ]}จากนั้นโพลีคีไทด์ เชิงเส้น จะถูกดัดแปลงโดย NRPS, RapP ซึ่งจะเชื่อมต่อ L-pipecolate เข้ากับปลายสุดของโพลีคีไทด์ จากนั้นจึงสร้างวงแหวนโมเลกุล ทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่ไม่ผูกติด คือ พรีราพาไมซิน^{[ 53 ]}

รูปที่ 1: โครงสร้างโดเมนของ PKS ของราปาไมซินและสารตัวกลางในการสังเคราะห์

รูปที่ 2: พรีราพาไมซิน ผลิตภัณฑ์ที่ไม่จับกับโปรตีนของPKSและNRPS

รูปที่ 3: ลำดับขั้นตอนการ "ปรับแต่ง" ซึ่งเปลี่ยนพรีราพาไมซินที่ไม่จับกับโปรตีนให้กลายเป็นราพาไมซิน

จากนั้น มาโครไซเคิลหลักพรีราพาไมซิน (รูปที่ 2) จะถูกดัดแปลง (รูปที่ 3) โดยเอนไซม์เพิ่มเติมอีกห้าชนิด ซึ่งนำไปสู่ผลิตภัณฑ์สุดท้ายคือราพาไมซิน ขั้นแรก มาโครไซเคิลหลักจะถูกดัดแปลงโดย RapI ซึ่งเป็น SAM-dependent O-methyltransferase (MTase) ซึ่งทำการ O-methylate ที่ C39 ต่อมา จะมีการติดตั้งคาร์บอนิลที่ C9 โดย RapJ ซึ่งเป็นไซโตโครม P-450โมโนออกซิเจเนส (P-450) จากนั้น RapM ซึ่งเป็น MTase อีกตัวหนึ่ง จะทำการ O-methylate ที่ C16 สุดท้าย RapN ซึ่งเป็น P-450 อีกตัวหนึ่ง จะติดตั้งไฮดรอกซิลที่ C27 ตามด้วย O-methylation โดย Rap Q ซึ่งเป็น MTase ที่แตกต่างกัน ที่ C27 เพื่อให้ได้ราพาไมซิน^{[ 54 ]}

ยีนชีวสังเคราะห์ที่รับผิดชอบการสังเคราะห์ราพาไมซินได้รับการระบุแล้ว ตามที่คาดไว้กรอบการอ่านแบบเปิด (ORF) ขนาดใหญ่มาก 3 กรอบที่กำหนดเป็นrapA , rapBและrapCเข้ารหัสเอนไซม์หลายตัวขนาดใหญ่และซับซ้อนมาก 3 ตัว ได้แก่ RapA, RapB และ RapC ตามลำดับ^{[ 52 ]}ยีนrapLได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเข้ารหัสไลซีน ไซโค ล อะมิเดส ที่ขึ้นอยู่ กับ NAD+ซึ่งแปลง L- ไลซีนเป็น L- ไพเพโคลิกแอซิด (รูปที่ 4) เพื่อรวมเข้าที่ปลายของโพลีคีไทด์^{[ 55 ] [ 56 ]}ยีนrapPซึ่งฝังอยู่ระหว่างยีน PKS และเชื่อมโยงกับการแปลรหัสกับrapCเข้ารหัสเอนไซม์ เพิ่มเติม คือ NPRS ที่รับผิดชอบในการรวม L-ไพเพโคลิกแอซิดการยุติสายโซ่และการสร้างวงแหวนของพรีราพาไมซิน นอกจากนี้ ยีนrapI , rapJ , rapM , rapN , rapOและrapQได้รับการระบุว่าเข้ารหัสเอนไซม์ที่ปรับแต่งซึ่งปรับเปลี่ยนแกนมาโครไซคลิกเพื่อให้ได้ราพาไมซิน (รูปที่ 3) สุดท้ายrapGและrapHได้รับการระบุว่าเข้ารหัสเอนไซม์ที่มีบทบาทในการควบคุมเชิงบวกในการเตรียมราพาไมซินผ่านการควบคุมการแสดงออกของยีน PKS ของราพาไมซิน^{[ 57 ]} การสังเคราะห์ทางชีวภาพของมาโครไซคลิก 31 สมาชิกนี้เริ่มต้นเมื่อโดเมนการโหลดถูกเตรียมพร้อมด้วยหน่วยเริ่มต้น 4,5-ไดไฮดรอกโซไซโคลเฮกซ์-1-อีน-คาร์บอกซิลิกแอซิด ซึ่งได้มาจากวิถีชิกิเมต^{[ 52 ]}โปรดทราบว่า วงแหวน ไซโคลเฮกเซนของหน่วยเริ่มต้นจะลดลงในระหว่างการถ่ายโอนไปยังโมดูล 1 จากนั้นหน่วยเริ่มต้นจะถูกดัดแปลงโดยชุดของการควบแน่นแบบ Claisenกับ สารตั้งต้น มาโลนิลหรือเมทิลมาโลนิล ซึ่งติดอยู่กับโปรตีนตัวพาอะซิล (ACP) และขยายโพลีคีไทด์ออกไปอีกสองคาร์บอนในแต่ละครั้ง หลังจากการควบแน่น ที่ต่อเนื่องกันแต่ละครั้ง โพลีคีไทด์ที่กำลังเติบโตจะถูกดัดแปลงเพิ่มเติมตามโดเมนเอนไซม์ที่มีอยู่เพื่อลดและกำจัดน้ำด้วยเหตุนี้ จึงทำให้เกิดความหลากหลายของฟังก์ชันการทำงานที่พบในราปาไมซิน (รูปที่ 1) เมื่อโพลีคีไทด์เชิงเส้นเสร็จสมบูรณ์แล้ว กรดแอล-ไพเพโคลิก ซึ่งสังเคราะห์โดยไลซีนไซโคลอะมิเดสจากแอล-ไลซีน จะถูกเติมเข้าไปที่ปลายสุดของโพลีคีไทด์โดย NRPS จากนั้น NSPS จะทำให้โพลีคีไทด์เกิดการสร้างวงแหวน ทำให้ได้พรีราปาไมซิน ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์แรกที่ปราศจากเอนไซม์ แกนมาโครไซคลิกจะถูกปรับแต่งโดยเอนไซม์หลัง PKS หลายชนิดผ่านการเติมหมู่เมทิลโดย MTase และการออกซิเดชันโดย P-450 เพื่อให้ได้ราปาไมซิน

ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2566 คณะกรรมการผลิตภัณฑ์ยาสำหรับมนุษย์ของสำนักงานยาแห่งยุโรปได้มีมติเห็นชอบในเชิงบวก โดยแนะนำให้ให้การอนุญาตทางการตลาดสำหรับผลิตภัณฑ์ยา Hyftor ซึ่งมีวัตถุประสงค์เพื่อรักษาโรค angiofibroma ^{[ 58 ]}ผู้ยื่นขอผลิตภัณฑ์ยานี้คือ Plusultra pharma GmbH ^{[ 58 ]} Hyftor ได้รับอนุญาตให้ใช้ทางการแพทย์ในสหภาพยุโรปในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2566 ^{[ 7 ]}

Sirolimus ในรูปแบบสารละลาย Rapamune ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในปี 2542 ^{[ 16 ]}และในรูปแบบยาเม็ด Rapamune ในเดือนสิงหาคม 2543 ^{[ 59 ]}

Sirolimus ซึ่งก็คือ Fyarro ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2564 ^{[ 60 ] [ 61 ]}

Sirolimus ซึ่งก็คือ Hyftor ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2565 ^{[ 28 ]}

ผลกระทบต้านการแพร่กระจายของไซโรลิมัสอาจมีบทบาทในการรักษามะเร็ง เมื่อให้ยาในปริมาณที่เหมาะสม ไซโรลิมัสสามารถเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อการกำหนดเป้าหมายเนื้องอก^{[ 62 ]}หรือส่งเสริมการถดถอยของเนื้องอกในการทดลองทางคลินิก^{[ 63 ]}ไซโรลิมัสดูเหมือนจะลดความเสี่ยงมะเร็งในผู้ป่วยปลูกถ่ายอวัยวะบางราย^{[ 64 ]}

มีการแสดงให้เห็นว่าซิโรลิมัสสามารถยับยั้งการลุกลามของมะเร็งคาโปซี ที่ผิวหนัง ในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไต^{[ 65 ]}สารยับยั้ง mTORอื่นๆเช่นเทมซิ โรลิมัส (CCI-779) หรือเอเวอโรลิมัส (RAD001) กำลังอยู่ระหว่างการทดสอบเพื่อใช้ในมะเร็งบางชนิด เช่นกลioblastoma multiformeและมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด mantle cell lymphomaอย่างไรก็ตาม ยาเหล่านี้มีอัตราการเกิดผลข้างเคียงร้ายแรงในผู้ป่วยมะเร็งสูงกว่ายาควบคุม^{[ 66 ]}

การบำบัดแบบผสมผสานระหว่างโดโซรูบิซินและไซโรลิมัสแสดงให้เห็นว่าสามารถผลักดันให้ มะเร็งต่อมน้ำเหลือง ชนิด Akt -positive เข้าสู่ภาวะสงบในหนูได้ การส่งสัญญาณ Akt ส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด Akt-positive และทำหน้าที่ป้องกัน ผลกระทบ ที่เป็นพิษต่อเซลล์ของ ยา เคมีบำบัดเช่น โดโซรูบิซินหรือไซโคลฟอสฟาไมด์ไซโรลิมัสจะปิดกั้นการส่งสัญญาณ Akt และเซลล์จะสูญเสียความต้านทานต่อยาเคมีบำบัด มะเร็ง ต่อมน้ำเหลือง ชนิด Bcl-2- positive ดื้อต่อการบำบัดอย่างสมบูรณ์ มะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่แสดงออก eIF4Eไม่ไวต่อไซโรลิมัส^{[ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ]}

นอกจากนี้ Sirolimus ยังมีแนวโน้มที่ดีในการรักษาโรคtuberous sclerosis complex (TSC) ซึ่งเป็นความผิดปกติแต่กำเนิดที่ทำให้ผู้ป่วยมีแนวโน้มที่จะเกิดเนื้องอกที่ไม่ร้ายแรงในสมอง หัวใจ ไต ผิวหนัง และอวัยวะอื่นๆ หลังจากที่การศึกษาหลายชิ้นเชื่อมโยงสารยับยั้ง mTOR กับการบรรเทาอาการของเนื้องอก TSC โดยเฉพาะอย่างยิ่ง subependymal giant-cell astrocytomas ในเด็กและangiomyolipomasในผู้ใหญ่ แพทย์ในสหรัฐอเมริกาจำนวนมากจึงเริ่มสั่งจ่าย sirolimus (Rapamune ของ Wyeth) และeverolimus (RAD001 ของ Novartis) ให้กับผู้ป่วย TSC นอกเหนือข้อบ่งใช้ การทดลองทางคลินิกจำนวนมากที่ใช้สารอะนาล็อกของ rapamycin ทั้งสองชนิด ซึ่งเกี่ยวข้องกับทั้งเด็กและผู้ใหญ่ที่เป็น TSC กำลังดำเนินการอยู่ในสหรัฐอเมริกา^{[ 72 ]}

mTORโดยเฉพาะ mTORC1 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสำคัญต่อกระบวนการชราภาพเป็นครั้งแรกในปี 2546 ในการศึกษาเกี่ยวกับหนอน โดยพบว่า sirolimus สามารถยับยั้งและชะลอการชราภาพในหนอน ยีสต์ และแมลงวัน และต่อมาพบว่าช่วยปรับปรุงสภาพของหนูทดลองที่เป็นแบบจำลองของโรคต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ^{[ 73 ] [ 74 ]}มีการพิสูจน์เป็นครั้งแรกว่า sirolimus สามารถยืดอายุขัยของหนูสายพันธุ์ป่าได้ในการศึกษาที่ตีพิมพ์โดยนักวิจัยของ NIH ในปี 2552 และการศึกษาดังกล่าวได้รับการทำซ้ำในหนูที่มีพื้นฐานทางพันธุกรรมที่แตกต่างกันหลายแบบ^{[ 74 ]}การศึกษาที่ตีพิมพ์ในปี 2563 พบว่าการให้ยา sirolimus ในช่วงปลายชีวิตช่วยเพิ่มอายุขัยของหนูในลักษณะที่แตกต่างกันตามเพศ โดยการได้รับ rapamycin ในปริมาณจำกัดช่วยเพิ่มอายุขัยของหนูตัวผู้แต่ไม่เพิ่มในหนูตัวเมีย ซึ่งเป็นหลักฐานที่แสดงให้เห็นถึงความแตกต่างทางเพศในการตอบสนองต่อ sirolimus ^{[ 75 ] [ 76 ]}ผลลัพธ์ดังกล่าวยังได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมจากการค้นพบว่าหนูที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมที่มีการส่งสัญญาณ mTORC1 บกพร่องมีอายุยืนยาวขึ้น^{[ 74 ]}

ไซโรลิมัสมีศักยภาพในการใช้อย่างแพร่หลายในฐานะยาส่งเสริมอายุยืนยาว โดยมีหลักฐานชี้ให้เห็นถึงความสามารถในการป้องกันการเสื่อมถอยของสุขภาพทางปัญญาและร่างกายที่เกี่ยวข้องกับอายุ ในปี 2557 นักวิจัยที่โนวาร์ติสแสดงให้เห็นว่าสารประกอบที่เกี่ยวข้องอย่างเอเวอโรลิมัสช่วยเพิ่มการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยสูงอายุเมื่อได้รับยาเป็นระยะๆ^{[ 77 ]}สิ่งนี้ทำให้หลายคนในชุมชนต่อต้านความชราทำการทดลองด้วยตนเองกับสารประกอบนี้^{[ 78 ]}อย่างไรก็ตาม เนื่องจากคุณสมบัติทางชีวเคมีที่แตกต่างกันของไซโรลิมัส ปริมาณยาจึงอาจแตกต่างจากเอเวอโรลิมัสมาก ในที่สุด เนื่องจากผลข้างเคียงที่ทราบกันดีของไซโรลิมัส รวมถึงหลักฐานที่ไม่เพียงพอสำหรับปริมาณยาที่เหมาะสม จึงสรุปได้ในปี 2559 ว่าจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมก่อนที่จะสามารถสั่งจ่ายไซโรลิมัสอย่างแพร่หลายเพื่อวัตถุประสงค์นี้^{[ 74 ] [ 79 ]}การศึกษาในมนุษย์สองครั้งเกี่ยวกับผลกระทบของไซโรลิมัส (ราพาไมซิน) ต่ออายุยืนยาวไม่ได้แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ที่มีนัยสำคัญทางสถิติ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากข้อจำกัดในการศึกษา จึงจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อประเมินศักยภาพในมนุษย์อย่างเต็มที่^{[ 80 ]}

Sirolimus มีผลที่ซับซ้อนต่อระบบภูมิคุ้มกัน—ในขณะที่IL-12เพิ่มขึ้นและIL-10ลดลง ซึ่งบ่งชี้ถึงการตอบสนองที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันTNFและIL-6ลดลง ซึ่งบ่งชี้ถึงการตอบสนองที่กดภูมิคุ้มกัน ระยะเวลาของการยับยั้งและขอบเขตที่แน่นอนของการยับยั้ง mTORC1 และ mTORC2 มีบทบาท แต่ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างดีตามเอกสารปี 2015 ^{[ 81 ]}

เมื่อนำมาใช้เป็นยาทาเฉพาะที่ นักวิจัยแสดงให้เห็นว่าราพาไมซินสามารถสร้างคอลลาเจนขึ้นใหม่และย้อนกลับสัญญาณทางคลินิกของความชราในผู้ป่วยสูงอายุได้^{[ 82 ]}ความเข้มข้นนั้นต่ำกว่าที่ใช้ในการรักษาแองจิโอไฟโบรมามาก

ราพาไมซินได้รับการเสนอให้ใช้เป็นวิธีการรักษาโรคทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรงจากไวรัสโคโรนา 2เนื่องจาก ผล การกดภูมิคุ้มกัน ของมัน สามารถป้องกันหรือลดพายุไซโตไคน์ที่พบในผู้ป่วย COVID-19 ที่มีอาการรุนแรงมากได้^{[ 83 ]}นอกจากนี้ การยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์โดยราพาไมซินยังสามารถลดการจำลองแบบของไวรัสได้^{[ 83 ]}

ราพาไมซินสามารถเร่งการสลายตัวของคอเลสเตอรอล LDL ที่ถูกออก ซิไดซ์ ในเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดจึงช่วยลดความเสี่ยงของหลอดเลือดแดงแข็งได้^{[ 84 ]}คอเลสเตอรอล LDL ที่ถูกออกซิไดซ์เป็นสาเหตุสำคัญของหลอดเลือดแดงแข็ง^{[ 85 ]}

ณ ปี 2016 การศึกษาในเซลล์ สัตว์ และมนุษย์ได้ชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้น mTOR เป็นกระบวนการที่อยู่เบื้องหลังโรคแพ้ภูมิตัวเองชนิดลูปัสและการยับยั้ง mTOR ด้วยราพาไมซินอาจเป็นการรักษาที่ปรับเปลี่ยนโรคได้^{[ 86 ]}ณ ปี 2016 ราพาไมซินได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกขนาดเล็กในผู้ป่วยโรคแพ้ภูมิตัวเองชนิดลูปัส^{[ 86 ]}

ความผิดปกติ ของหลอดน้ำเหลือง (Lymphatic malformation)หรือ lymphangioma หรือ cystic hygroma คือการเจริญเติบโตที่ผิดปกติของหลอดน้ำเหลือง ซึ่งมักพบในเด็กบริเวณศีรษะและลำคอ และพบได้น้อยในลิ้น ทำให้เกิดภาวะลิ้นโต (macroglossia) LM เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน PIK3CA ในระหว่างการสร้างหลอดน้ำเหลืองในช่วงต้นของการสร้างเซลล์ในครรภ์ ทำให้เกิดความผิดปกติของเนื้อเยื่อน้ำเหลือง การรักษาโดยทั่วไปประกอบด้วยการกำจัดเนื้อเยื่อที่ได้รับผลกระทบโดยการผ่าตัด การใช้เลเซอร์ หรือการฉีดสารทำให้แข็งตัว แต่มีอัตราการเกิดซ้ำสูง และการผ่าตัดอาจมีภาวะแทรกซ้อน Sirolimus แสดงให้เห็นหลักฐานว่าเป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพในการบรรเทาอาการและลดขนาดของความผิดปกติโดยการเปลี่ยนแปลงเส้นทาง mTOR ในการสร้างหลอดน้ำเหลือง แม้ว่าจะเป็นการใช้ยาแบบนอกเหนือข้อบ่งใช้ แต่ Sirolimus ก็แสดงให้เห็นว่าเป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับ LM ทั้งแบบ microcystic และ macrocystic อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อพัฒนาและสร้างวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพและตรงเป้าหมายสำหรับ LM ^{[ 87 ]}

เนื่องจากฤทธิ์กดภูมิคุ้มกัน ราพาไมซินจึงได้รับการประเมินให้เป็นตัวป้องกันหรือรักษา โรค GVHD ( graft-versus-host disease ) ซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนของ การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดแม้ว่าจะได้ผลลัพธ์ที่แตกต่างกันในการทดลองทางคลินิก^{[ 88 ]}แต่การศึกษาก่อนคลินิกแสดงให้เห็นว่าราพาไมซินสามารถบรรเทา GVHD ได้โดยการเพิ่มการแพร่กระจายของเซลล์ T ควบคุม ยับยั้งเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ และลดการแยกตัวของเซลล์ T ที่มีฤทธิ์^{[ 89 ] [ 90 ]}

ราพาไมซินถูกนำมาใช้ในการวิจัยทางชีววิทยาในฐานะตัวแทนสำหรับการเกิดไดเมอไรเซชันที่เหนี่ยวนำด้วยสารเคมี [ ^{91 ] ใน}การใช้งานนี้ ราพาไมซินจะถูกเติมลงในเซลล์ที่แสดงโครงสร้างฟิวชั่นสองแบบ แบบหนึ่งประกอบด้วยโดเมน FRB ที่จับกับราพาไมซินจาก mTOR และอีกแบบหนึ่งประกอบด้วยโดเมน FKBP โปรตีนฟิวชั่นแต่ละตัวยังมีโดเมนเพิ่มเติมที่ถูกนำมาอยู่ใกล้กันเมื่อราพาไมซินเหนี่ยวนำให้เกิดการจับกันของ FRB และ FKBP ด้วยวิธีนี้ ราพาไมซินจึงสามารถใช้เพื่อควบคุมและศึกษาตำแหน่งและการโต้ตอบของโปรตีนได้

เนื่องจากมีการระบุว่าการยับยั้งออโตฟาจีเป็นปัจจัยที่ก่อให้เกิดความผิดปกติทางระบบประสาทหลายชนิด รวมถึงโรคอัลไซเมอร์ จึงมีการเสนอให้ใช้ราพาไมซินเป็นวิธีการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับภาวะเหล่านี้ แม้ว่าผลลัพธ์จะบ่งชี้ว่าอาจไม่ได้ผลในทุกกรณีก็ตาม^{[ 92 ]}

โรงพยาบาลสอนสัตวแพทยศาสตร์ จำนวนหนึ่ง กำลังเข้าร่วมใน การศึกษาทางคลินิกระยะยาว เพื่อ ^ตรวจสอบผลของราพาไมซินต่ออายุขัยของสุนัข [ ^{93 ]}

การทดลองทางคลินิกที่นำโดยวิทยาลัยสัตวแพทยศาสตร์ NC State (HALT) ซึ่งดำเนินการในโรงพยาบาลสัตว์หลายแห่งทั่วสหรัฐอเมริกา พบว่าราพาไมซินสามารถย้อนกลับผลกระทบของโรคกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวในแมว ได้ ^{[ 94 ]}

ในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2568 องค์การอาหารและยา ของสหรัฐอเมริกา ได้ประกาศอนุมัติแบบมีเงื่อนไขสำหรับยาเม็ดไซโรลิมัสแบบออกฤทธิ์ช้า (Felycin-CA1) สำหรับการจัดการภาวะหัวใจห้องล่างโตในแมวที่มีภาวะกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวแบบ ไม่แสดงอาการ ^{[ 95 ] [ 96 ]}นี่เป็นผลิตภัณฑ์แรกที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในแมวที่มีภาวะกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวไม่ว่าด้วยข้อบ่งชี้ใดก็ตาม^{[ 96 ]}โรคกล้ามเนื้อหัวใจเป็นโรคของ กล้ามเนื้อหัวใจ ^{[ 96 ]}ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวในแมวทำให้หัวใจห้องล่างซ้ายหนาขึ้น^{[ 96 ]}เป็นโรคหัวใจที่พบบ่อยที่สุดในแมวและเป็นสาเหตุการเสียชีวิตที่พบบ่อยที่สุดอย่างหนึ่งในแมว^{[ 96 ]}แม้ว่าสาเหตุจะยังไม่ทราบในกรณีส่วนใหญ่ แต่ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวมีความเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในบางสายพันธุ์ เช่น เมนคูน แร็กดอลล์ และเปอร์เซีย^{[ 96 ]}ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจหนาตัวเป็นโรคที่ดำเนินไปเรื่อยๆ^{[ 96 ]}แมวในระยะไม่แสดงอาการจะมีผนังหัวใจหนาขึ้น แต่ยังไม่แสดงอาการทางคลินิกของโรค^{[ 96 ]}แมวบางตัวอาจมีชีวิตอยู่ได้หลายปีในระยะไม่แสดงอาการ ในขณะที่บางตัวอาจมีอาการหัวใจล้มเหลว หลอดเลือดอุดตัน หรือเสียชีวิตกะทันหัน^{[ 96 ]}

• รายชื่อยาที่ได้รับผลกระทบจากเกรปฟรุต

วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับยาซิโรลิมัส

• ตอน "ยาอันตรายและถังไอศกรีม" จากรายการ Radiolabเกี่ยวกับการค้นพบราพาไมซิน
• หมายเลขการทดลองทางคลินิกNCT02494570สำหรับ "การศึกษาเฟส 2 ของ ABI-009 ในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกมะเร็ง PEComa ระยะลุกลาม (AMPECT)" ที่ClinicalTrials.gov