โดยทั่วไปแล้ว มาโครไซเคิลจะถูกอธิบายว่าเป็นโมเลกุลและไอออนที่มีวงแหวนของอะตอมสิบสองอะตอมขึ้นไป^{[ 2 ]}ตัวอย่างคลาสสิก ได้แก่ คราว น์อีเทอร์แคลิกซ์อารีน พอร์ไฟรินและไซโคลเดกซ์ทริน มาโคร ไซเคิลเป็นสาขาเคมีที่กว้างขวางและสมบูรณ์^{[ 3 ]}

การสร้างมาโครไซเคิลโดยการปิดวงแหวนเรียกว่ามาโครไซคลิเซชัน [ ^{5 ] ความ}ท้าทายหลักของมาโครไซคลิเซชันคือปฏิกิริยาการสร้างพันธะเพียงไม่กี่ปฏิกิริยาเท่านั้นที่ให้วงแหวนขนาดใหญ่ แต่กลับมีแนวโน้มที่จะเกิดวงแหวนขนาดกลางหรือพอลิเมอร์แทน มาโครไซคลิเซชันในยุคแรกๆ เกิดขึ้นจากการดีคาร์บอกซิเลชันของคีโตนเพื่อเตรียมมาโครไซเคิลเทอร์พีนอยด์ ดังนั้น แม้ว่า Ružička จะสามารถผลิตมาโครไซเคิลได้หลากหลายชนิด แต่ผลผลิตก็ต่ำ^{[ 6 ]}ปัญหาจลนศาสตร์นี้สามารถแก้ไขได้โดยใช้ปฏิกิริยาเจือจางสูงซึ่งกระบวนการภายในโมเลกุลจะได้รับความนิยมมากกว่าพอลิเมอไรเซชัน^{[ 7 ]} ปฏิกิริยาที่เหมาะสมกับการเจือจางสูง ได้แก่การควบแน่นของ Dieckmannและปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับเอสเทอร์ที่เหนี่ยวนำโดยเบสกับเฮไลด์ระยะไกล การใช้เมตาธีซิสแบบปิดวงแหวน เจือจางสูง (ตัวทำละลาย 1 มก./1 มล.) ถูกนำมาใช้เพื่อเตรียมมัสโคนด้วยผลผลิต 76% ^{[ 8 ]}

การสร้าง วงแหวนขนาดใหญ่บางส่วนทำได้โดยใช้ปฏิกิริยาแม่แบบ แม่แบบคือไอออน โมเลกุล พื้นผิว ฯลฯ ที่จับและจัดเรียงสารตั้งต้นล่วงหน้า นำทางไปสู่การสร้างวงแหวนขนาดเฉพาะ^{[ 9 ]} อีเทอร์แบบมงกุฎมักถูกสร้างขึ้นในที่ที่มี แคตไอออน โลหะอัลคาไลซึ่งจัดเรียงส่วนประกอบที่ควบแน่นโดยการสร้างสารเชิงซ้อน^{[ 10 ]}การสร้างวงแหวนขนาดใหญ่ที่เป็นตัวอย่างคือการสังเคราะห์ (−)- musconeจาก (+) - citronellal

การควบคุมสเตอริโอของวงแหวนขนาดใหญ่หมายถึงผลลัพธ์ที่กำหนดไว้ของ ปฏิกิริยา ระหว่างโมเลกุลหรือภายในโมเลกุลซึ่งถูกควบคุมโดยความชอบทางโครงสร้าง ของวงแหวนขนาดใหญ่ การควบคุมสเตอริโอสำหรับ วงแหวน ไซโคลเฮกเซนนั้นเป็นที่ยอมรับกันดีในเคมีอินทรีย์ ส่วนหนึ่งเป็นเพราะตำแหน่งที่เหมาะสมของหมู่แทนที่บนวงแหวนระหว่างแกนและระนาบ การควบคุมสเตอริโอของวงแหวนขนาดใหญ่จำลองการแทนที่และปฏิกิริยาของวงแหวนขนาดกลางและขนาดใหญ่ในเคมีอินทรีย์โดยที่ องค์ประกอบ สเตอริโอเจนิก ที่อยู่ห่างออกไปนั้น มีอิทธิพลต่อโครงสร้างมากพอที่จะกำหนดผลลัพธ์ของปฏิกิริยาได้

สมมติฐานเบื้องต้นเกี่ยวกับมาโครไซเคิลในเคมีสังเคราะห์ถือว่าพวกมันมีความยืดหยุ่นมากเกินไปจนไม่สามารถ ควบคุม สเตอริโอเคมีหรือรีจิโอเคมีในปฏิกิริยาได้ การวิจัยในช่วงปลายทศวรรษ 1970 และ 1980 ได้ท้าทายสมมติฐานนี้^{[ 12 ]}ในขณะที่การวิจัยอื่นๆ อีกหลายครั้งพบข้อมูลทางผลึกศาสตร์^{[ 13 ]}และข้อมูล NMR ^{[ 14 ]}ที่ชี้ให้เห็นว่าวงแหวนมาโครไซเคิลไม่ได้มีความยืดหยุ่นและมีโครงสร้างที่ไม่ชัดเจนอย่างที่หลายคนคิด

ความแข็งแกร่งของวงแหวนมาโครไซคลิกขึ้นอยู่กับการแทนที่และขนาดโดยรวมอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 15 ] [ 16 ]} ที่สำคัญ แม้แต่ความชอบเชิงโครงสร้างเล็กน้อย เช่นที่คาดการณ์ไว้ในมาโครไซเคิลที่ยืดหยุ่นได้ ก็สามารถส่งผลต่อสถานะพื้นฐานของปฏิกิริยาที่กำหนดได้อย่างมาก ทำให้เกิดการควบคุมสเตอริโอ เช่น ในการสังเคราะห์มิยาโคไลด์^{[ 17 ]}

กลุ่มปฏิกิริยาที่ใช้ในการสังเคราะห์ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติภายใต้แบบจำลองการควบคุมสเตอริโอแบบมาโครไซคลิกเพื่อให้ได้สเตอริโอเคมีที่ต้องการ ได้แก่ การเติมไฮโดรเจน เช่น ใน neopeltolide ^{[ 18 ]}และ (±)-methynolide ^{[ 19 ]}การเติมอีพอกซิเดชัน เช่น ใน (±)-periplanone B ^{[ 20 ]}และ lonomycin A ^{[ 21 ]} การเติมไฮโดรโบเรชัน เช่น ใน 9-dihydroerythronolide B ^{[ 22 ]}การเติมแอลคิลของอีโนเลต เช่น ใน (±)-3-deoxyrosaranolide ^{[ 23 ]}การเติมไดไฮดรอกซิเลชัน เช่น ใน cladiell-11-ene-3,6,7-triol ^{[ 24 ]}และการรีดักชัน เช่น ใน eucannabinolide ^{[ 25 ]}

มาโครไซเคิลสามารถเข้าถึงโครงสร้างที่เสถียรได้หลายแบบ โดยมีแนวโน้มที่จะอยู่ในโครงสร้างที่ลดจำนวน ปฏิสัมพันธ์แบบไม่มี พันธะข้ามวงแหวนภายในวงแหวน ให้น้อยที่สุด ^{[ 16 ]} วงแหวนขนาดกลาง (8-11 อะตอม) มีความเครียดมากที่สุด โดยมีพลังงานความเครียดระหว่าง 9-13 (กิโลแคลอรี/โมล) ดังนั้น การวิเคราะห์ปัจจัยที่สำคัญในการพิจารณาโครงสร้างมาโครไซเคิลขนาดใหญ่จึงสามารถจำลองได้โดยการดูโครงสร้างวงแหวนขนาดกลาง^{[ 26 ]}การวิเคราะห์โครงสร้างของวงแหวนที่มีสมาชิกคี่แสดงให้เห็นว่าวงแหวนเหล่านี้มีแนวโน้มที่จะอยู่ในรูปแบบสมมาตรน้อยกว่า โดยมีความแตกต่างของพลังงานระหว่างโครงสร้างที่เสถียรน้อยกว่า^{[ 27 ]}

การวิเคราะห์โครงสร้างของวงแหวนขนาดกลางเริ่มต้นด้วยการตรวจสอบไซโคลออก เทน วิธีการทางสเปกโทรสโกปีได้ระบุว่าไซโคลออกเทนมีโครงสร้างหลักสามแบบ ได้แก่เก้าอี้-เรือเก้าอี้-เก้าอี้และเรือ-เรือไซโคลออกเทนชอบอยู่ในโครงสร้างแบบเก้าอี้-เรือ ซึ่งช่วยลดจำนวน ปฏิสัมพันธ์ของ อีเทน ที่บดบัง กัน (แสดงด้วยสีน้ำเงิน) รวมถึงความเครียดจากการบิด^{[ 28 ]}โครงสร้างแบบเก้าอี้-เก้าอี้เป็นโครงสร้างที่พบมากเป็นอันดับสองที่อุณหภูมิห้อง โดยมีอัตราส่วนเก้าอี้-เรือ:เก้าอี้-เก้าอี้ 96:4 ^{[ 12 ]}

ตำแหน่งการแทนที่ที่เหมาะสมในคอนฟอร์เมอร์สถานะพื้นฐานของเมทิลไซโคลออกเทนสามารถประมาณได้โดยใช้พารามิเตอร์ที่คล้ายกับที่ใช้กับวงแหวนขนาดเล็กกว่า โดยทั่วไปแล้ว หมู่แทนที่มักชอบอยู่ในตำแหน่งอิเควทอเรียล ยกเว้นโครงสร้างที่มีพลังงานต่ำที่สุด (ค่า pseudo A เท่ากับ -0.3 kcal/mol ในรูปด้านล่าง) ซึ่งการแทนที่ในตำแหน่งแอ็กเซียลเป็นที่นิยมมากกว่า ค่า "pseudo A" ควรพิจารณาว่าเป็นความแตกต่างของพลังงานโดยประมาณระหว่างการวางหมู่เมทิลในตำแหน่งอิเควทอเรียลหรือแอ็กเซียล ปฏิสัมพันธ์ที่ไม่เอื้อต่อพลังงานมากที่สุดคือการแทนที่ในตำแหน่งแอ็กเซียลที่จุดยอดของส่วนเรือของวงแหวน (6.1 kcal/mol)

ความแตกต่างทางพลังงานเหล่านี้สามารถช่วยอธิบายโครงสร้างวงแหวน 8 อะตอมที่มีพลังงานต่ำที่สุดซึ่งมีศูนย์กลาง sp ²ได้ ในโครงสร้างเหล่านี้ เก้าอี้-เรือเป็นแบบจำลองสถานะพื้นฐาน โดยการแทนที่บังคับให้โครงสร้างรับเอาการจัดเรียงตัวที่ทำให้ปฏิสัมพันธ์ที่ไม่ใช่พันธะลดลงเหลือน้อยที่สุดจากโครงสร้างหลัก^{[ 29 ]}จากรูปไซโคลออกทีนด้านล่าง จะเห็นได้ว่าด้านหนึ่งเปิดออกมากกว่าอีกด้านหนึ่ง ซึ่งเป็นการบอกใบ้ถึงการอภิปรายเกี่ยวกับมุมการโจมตีพิเศษ (ดูการโจมตีรอบนอก)

การวิเคราะห์ ด้วยรังสีเอกซ์ของ ไซโคลออกเทน ที่มีฟังก์ชันการทำงานพิสูจน์ถึงความชอบเชิงโครงสร้างในวงแหวนขนาดกลางเหล่านี้ ที่สำคัญคือ แบบจำลองที่คำนวณได้ตรงกับข้อมูลรังสีเอกซ์ที่ได้รับ ซึ่งบ่งชี้ว่าการสร้างแบบจำลองเชิงคำนวณของระบบเหล่านี้สามารถทำนายโครงสร้างได้อย่างแม่นยำในบางกรณี ลักษณะ sp ² ที่เพิ่มขึ้น ของ วงแหวน ไซโคลโพรเพนเอื้ออำนวยให้พวกมันถูกจัดวางในลักษณะที่คล้ายคลึงกันเพื่อลดปฏิสัมพันธ์ที่ไม่ใช่พันธะ^{[ 30 ]}

เช่นเดียวกับไซโคลออกเทน วงแหวนไซโคลเดเคนมีโครงสร้างหลายรูปแบบ โดยมีสองรูปแบบที่มีพลังงานต่ำกว่า รูปแบบเรือ-เก้าอี้-เรือ (boat-chair-boat) มีพลังงานต่ำที่สุด ในขณะที่รูปแบบเก้าอี้-เก้าอี้-เก้าอี้ (chair-chair) มีปฏิกิริยาบดบังกันอย่างมีนัยสำคัญ

ความชอบเชิงโครงสร้างสถานะพื้นฐานเหล่านี้เป็นการเปรียบเทียบที่มีประโยชน์กับระบบวงแหวนมาโครไซคลิกที่มีฟังก์ชันการทำงานสูงกว่า ซึ่งผลกระทบเฉพาะที่ยังคงสามารถควบคุมได้โดยประมาณในขั้นแรกโดยโครงสร้างที่มีพลังงานต่ำสุด แม้ว่าขนาดวงแหวนที่ใหญ่กว่าจะทำให้โครงสร้างทั้งหมดมีความยืดหยุ่นเชิงโครงสร้างมากขึ้นก็ตาม ตัวอย่างเช่น ในเมทิลไซโคลเดเคน คาดว่าวงแหวนจะรับเอาโครงสร้างแบบเรือ-เก้าอี้-เรือที่มีพลังงานต่ำสุด รูปด้านล่างแสดงค่าปรับพลังงานระหว่างการวางกลุ่มเมทิลที่ไซต์บางไซต์ภายในโครงสร้างแบบเรือ-เก้าอี้-เรือ ซึ่งแตกต่างจากระบบวงแหวนขนาดเล็กแบบแคนอน ระบบไซโคลเดเคนที่มีกลุ่มเมทิลวางอยู่ที่ "มุม" ของโครงสร้างไม่แสดงความชอบสำหรับการวางตำแหน่งแกนเทียบกับตำแหน่งเส้นศูนย์สูตรเนื่องจากการมี ปฏิสัมพันธ์ แบบกอช-บิวเทน ที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ ในทั้งสองโครงสร้าง ปฏิสัมพันธ์ที่รุนแรงกว่าอย่างมีนัยสำคัญจะเกิดขึ้นเมื่อกลุ่มเมทิลถูกวางไว้ในตำแหน่งแกนที่ไซต์อื่น ๆ ในโครงสร้างแบบเรือ-เก้าอี้-เรือ^{[ 12 ]}

หลักการที่คล้ายกันนี้เป็นแนวทางในการกำหนดโครงสร้างที่มีพลังงานต่ำที่สุดของระบบวงแหวนขนาดใหญ่ พร้อมกับหลักการควบคุมสเตอริโอแบบอะไซคลิกที่ได้อธิบายไว้ด้านล่าง ปฏิสัมพันธ์ที่ละเอียดอ่อนระหว่างหมู่แทนที่ที่อยู่ห่างไกลในวงแหวนขนาดใหญ่ ซึ่งคล้ายคลึงกับที่สังเกตได้ในวงแหวน 8-10 สมาชิก สามารถส่งผลต่อความชอบในโครงสร้างของโมเลกุลได้ เมื่อรวมกับผลกระทบของหมู่แทนที่ที่อยู่ห่างไกล ปฏิสัมพันธ์แบบอะไซคลิกในระดับท้องถิ่นยังสามารถมีบทบาทสำคัญในการกำหนดผลลัพธ์ของปฏิกิริยามาโครไซคลิกได้อีกด้วย^{[ 31 ]}ความยืดหยุ่นในโครงสร้างของวงแหวนขนาดใหญ่อาจทำให้สามารถใช้การควบคุมสเตอริโอแบบอะไซคลิกและมาโครไซคลิกร่วมกันเพื่อกำหนดทิศทางของปฏิกิริยาได้^{[ 31 ]}

ผลลัพธ์ทางสเตอริโอเคมีของปฏิกิริยาที่กำหนดบนมาโครไซเคิลที่สามารถมีโครงสร้างได้หลายแบบ สามารถจำลองได้ด้วยสถานการณ์ของ Curtin-Hammett ในแผนภาพด้านล่าง โครงสร้างสถานะพื้นฐานสองแบบอยู่ในสมดุล โดยมีความแตกต่างกันเล็กน้อยในพลังงานสถานะพื้นฐาน โครงสร้าง B มีพลังงานต่ำกว่าโครงสร้าง A และในขณะที่มีอุปสรรคพลังงาน ที่คล้ายกัน กับสถานะเปลี่ยนผ่านในปฏิกิริยาสมมุติ ดังนั้นผลิตภัณฑ์ที่เกิดขึ้นส่วนใหญ่จึงเป็นผลิตภัณฑ์ B (PB) ที่เกิดจากโครงสร้าง B ผ่านสถานะเปลี่ยนผ่าน B (TS B) ความชอบโดยธรรมชาติของวงแหวนที่จะอยู่ในโครงสร้างหนึ่งมากกว่าอีกโครงสร้างหนึ่งเป็นเครื่องมือสำหรับ การควบคุมปฏิกิริยา แบบสเตอริโอซีเลคทีฟโดยการทำให้วงแหวนเอนเอียงไปอยู่ในโครงสร้างที่กำหนดในสถานะพื้นฐาน ความแตกต่างของพลังงาน ΔΔG ^‡และ ΔG ₀เป็นสิ่งที่ต้องพิจารณาอย่างมากในสถานการณ์นี้ ความชอบของโครงสร้างหนึ่งมากกว่าอีกโครงสร้างหนึ่งสามารถระบุได้ด้วย ΔG ₀ซึ่งเป็นความแตกต่างของพลังงานอิสระ ซึ่งสามารถประมาณได้ในระดับหนึ่งจากการวิเคราะห์โครงสร้าง ความแตกต่างของพลังงานอิสระระหว่างสถานะการเปลี่ยนผ่านสองสถานะของแต่ละคอนฟอร์เมชันบนเส้นทางสู่การก่อตัวของผลิตภัณฑ์นั้นกำหนดโดย ΔΔG ^‡ค่าของ ΔG ₀ระหว่างคอนฟอร์เมชันที่เข้าถึงได้ไม่เพียงแค่หนึ่งเดียว แต่เป็นหลายคอนฟอร์เมชัน คือแรงกระตุ้นทางพลังงานพื้นฐานสำหรับปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นจากคอนฟอร์เมชันสถานะพื้นฐานที่เสถียรที่สุด และเป็นหัวใจสำคัญของแบบจำลองการโจมตีรอบนอกที่อธิบายไว้ด้านล่าง^{[ 32 ]}

วงแหวนมาโครไซคลิกที่มีศูนย์กลาง sp ²แสดงความชอบเชิงโครงสร้างสำหรับศูนย์กลาง sp ²เพื่อหลีกเลี่ยงปฏิสัมพันธ์ที่ไม่ใช่พันธะแบบทรานส์แอนนูลาร์โดยการวางตัวตั้งฉากกับระนาบของวงแหวนW. Clark Stillเสนอว่าโครงสร้างสถานะพื้นฐานของวงแหวนมาโครไซคลิกที่มีการวางตัวของศูนย์กลาง sp ² ที่มีพลังงานต่ำสุด แสดงให้เห็นด้านหนึ่งของโอเลฟินที่หันออกไปด้านนอกของวงแหวน^{[ 12 ] [ 20 ] [ 23 ]}ดังนั้น การเติมรีเอเจนต์จากด้านนอกของด้านโอเลฟินและวงแหวน (การโจมตีรอบนอก) จึงเป็นที่ต้องการ ในขณะที่การโจมตีจากข้ามวงแหวนบนด้านไดแอสเตอริโอเฟซที่เข้ามาด้านในนั้นไม่เป็นที่ต้องการ โครงสร้างสถานะพื้นฐานกำหนดด้านที่เปิดเผยของไซต์ปฏิกิริยาของมาโครไซเคิล ดังนั้นจึงต้องพิจารณาองค์ประกอบควบคุมสเตอริโอทั้งในระดับท้องถิ่นและระยะไกล แบบจำลองการโจมตีรอบนอกใช้ได้ดีกับมาโครไซเคิลหลายประเภท แม้ว่าจะขึ้นอยู่กับสมมติฐานที่ว่ารูปทรงเรขาคณิตสถานะพื้นฐานยังคงไม่ถูกรบกวนในสถานะการเปลี่ยนผ่าน ที่สอดคล้องกัน ของปฏิกิริยา

การตรวจสอบเบื้องต้นของการควบคุมสเตอริโอของมาโครไซคลิกศึกษาการอัลคิเลชันของคีโตนไซคลิก 8 สมาชิกที่มีการแทนที่ที่แตกต่างกัน^{[ 12 ]}ในตัวอย่างด้านล่าง การอัลคิเลชันของ 2-เมทิลไซโคลออกทาโนนเกิดขึ้นเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ทรานส์เป็นหลัก โดยเริ่มจากโครงสร้างที่มีพลังงานต่ำที่สุดของ 2-เมทิลไซโคลออกทาโนน จะสังเกตเห็นการโจมตีรอบนอกจากโครงสร้างเอนอเลตที่มีพลังงานต่ำ (ความแตกต่างของพลังงาน 0.5 (กิโลแคลอรี/โมล)) ส่งผลให้ได้ผลิตภัณฑ์ทรานส์จากโครงสร้างสถานะการเปลี่ยนผ่านสองแบบที่แสดงไว้^{[ 33 ]}

ต่างจากกรณีของไซโคลออกทาโนน การอัลคิเลชันของวงแหวน 2-ไซโคลเดคาโนนไม่แสดงไดแอสเตอริโอซีเลคติวิตีที่สำคัญ^{[ 12 ]}

อย่างไรก็ตาม แลคโตนแบบวงแหวน 10 สมาชิกแสดงไดแอสเตอริโอซีเลคติวิตีที่สำคัญ^{[ 12 ]}ความใกล้ชิดของหมู่เมทิลกับพันธะเอสเทอร์มีความสัมพันธ์โดยตรงกับอัตราส่วนไดแอสเตอริโอเมอร์ของผลิตภัณฑ์ปฏิกิริยา โดยการวางตำแหน่งที่ตำแหน่ง 9 (ด้านล่าง) จะให้ซีเลคติวิตีสูงสุด ในทางตรงกันข้าม เมื่อวางหมู่เมทิลที่ตำแหน่ง 7 จะได้ส่วนผสมของไดแอสเตอริโอเมอร์ในอัตราส่วน 1:1 การวางหมู่เมทิลที่ตำแหน่ง 9 ในตำแหน่งแกนจะให้คอนฟอร์เมชันสถานะพื้นฐานที่เสถียรที่สุดของวงแหวน 10 สมาชิก ซึ่งนำไปสู่ไดแอสเตอริโอซีเลคติวิตีสูง

การเติมคอนจูเกตไปยังอี-อีโนนด้านล่างยังเป็นไปตามแบบจำลองการโจมตีรอบนอกที่คาดไว้เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ทรานส์เป็นหลัก^{[ 33 ]}การเลือกสรรสูงในการเติมนี้สามารถอธิบายได้จากการวางตำแหน่งของศูนย์ sp ²ในลักษณะที่ปฏิสัมพันธ์ที่ไม่พันธะแบบทรานส์แอนนูลาร์ลดลงเหลือน้อยที่สุด ในขณะเดียวกันก็วางการแทนที่เมทิลในตำแหน่งที่เอื้อต่อพลังงานมากกว่าสำหรับวงแหวนไซโคลเดเคน คอนฟอร์เมชันสถานะพื้นฐานนี้ทำให้การเติมคอนจูเกตเอนเอียงไปทางไดแอสเตอริโอเฟซที่มีสิ่งกีดขวางน้อยกว่าอย่างมาก

เช่นเดียวกับปฏิกิริยาระหว่างโมเลกุล ปฏิกิริยาภายในโมเลกุลสามารถแสดงความเลือกเชิงสเตอริโออย่างมีนัยสำคัญจากโครงสร้างสถานะพื้นฐานของโมเลกุล ในปฏิกิริยา Diels-Alder ภายในโมเลกุลที่แสดงด้านล่าง โครงสร้างที่มีพลังงานต่ำที่สุดจะให้ผลิตภัณฑ์ที่สังเกตได้^{[ 34 ]}โครงสร้างที่ลดปฏิสัมพันธ์เชิงสเตอริกแบบผลักกันให้น้อยที่สุดจะให้ผลิตภัณฑ์ที่สังเกตได้โดยมีอุปสรรคต่ำที่สุดต่อสถานะการเปลี่ยนผ่านสำหรับปฏิกิริยา แม้ว่าจะไม่มีการโจมตีจากภายนอกโดยรีเอเจนต์เกิดขึ้น แต่ปฏิกิริยานี้สามารถคิดได้ในลักษณะเดียวกับที่จำลองด้วยการโจมตีรอบนอก โครงสร้างที่มีพลังงานต่ำที่สุดมีแนวโน้มที่จะทำปฏิกิริยามากที่สุดสำหรับปฏิกิริยาที่กำหนด

โครงสร้างพลังงานต่ำสุดของมาโครไซเคิลยังมีอิทธิพลต่อปฏิกิริยาภายในโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการสร้างพันธะทรานส์แอนนูลาร์ ในลำดับการเติมไมเคิลภายในโมเลกุลด้านล่าง โครงสร้างสถานะพื้นฐานจะลดปฏิสัมพันธ์ทรานส์แอนนูลาร์ให้น้อยที่สุดโดยการวางศูนย์กลาง sp ² ไว้ ที่จุดยอดที่เหมาะสม ในขณะเดียวกันก็ลดปฏิสัมพันธ์ไดแอ็กเซียลให้น้อยที่สุดด้วย^{[ 35 ]}

หลักการเหล่านี้ได้ถูกนำไปใช้ในเป้าหมายผลิตภัณฑ์ธรรมชาติหลายชนิดที่มีวงแหวนขนาดกลางและขนาดใหญ่ การสังเคราะห์ cladiell-11-ene-3,6,7-triol ^{[ 24 ]} (±)-periplanone B ^{[ 20 ]} eucannabinolide ^{[ 25 ]}และ neopeltolide ^{[ 18 ]}ล้วนมีความสำคัญในการใช้การควบคุมสเตอริโอแบบมาโครไซคลิกเพื่อมุ่งสู่เป้าหมายโครงสร้างที่ต้องการ

สารประกอบธรรมชาติจากทะเลในกลุ่มแคลดิเอลลินมีโครงสร้างเป็นวงแหวน 9 สมาชิก การสังเคราะห์ (−)-cladiella-6,11-dien-3-ol ทำให้สามารถเข้าถึงสารประกอบอื่นๆ ในกลุ่มแคลดิเอลลินได้หลากหลายชนิด การแปลงเป็น cladiell-11-ene-3,6,7-triol ใช้การควบคุมสเตอริโอของมาโครไซคลิกในการไดไฮดรอกซิเลชันของโอเลฟินที่มีหมู่แทนที่สามหมู่ ด้านล่างแสดงขั้นตอนการสังเคราะห์ที่ควบคุมโดยโครงสร้างสถานะพื้นฐานของมาโครไซคลิก ซึ่งช่วยให้สามารถไดไฮดรอกซิเลชันแบบเลือกสเตอริโอได้โดยไม่ต้องใช้รีเอเจนต์แบบอสมมาตร ตัวอย่างของการเติมที่ควบคุมโดยสารตั้งต้นนี้เป็นตัวอย่างของแบบจำลองการโจมตีรอบนอก ซึ่งมีการเติมสองศูนย์กลางบนโมเลกุลพร้อมกันในลักษณะที่เกิดขึ้นพร้อมกัน

การสังเคราะห์ (±)-periplanone B เป็นตัวอย่างที่โดดเด่นของการควบคุมสเตอริโอของมาโครไซคลิก^{[ 20 ]} Periplanone B เป็นฟีโรโมนเพศของแมลงสาบตัวเมียอเมริกัน และเป็นเป้าหมายของการพยายามสังเคราะห์หลายครั้ง ที่สำคัญคือ ปฏิกิริยาสองปฏิกิริยาบนสารตั้งต้นมาโครไซคลิกของ (±)-periplanone B ถูกควบคุมโดยใช้เพียงความชอบเชิงโครงสร้างสถานะพื้นฐานและแบบจำลองการโจมตีรอบนอก การทำปฏิกิริยาจากโครงสร้าง boat-chair-boat ที่เสถียรที่สุด การเกิดอีพอกซิเดชันแบบไม่สมมาตรของโอเลฟินภายในแบบซิสสามารถทำได้โดยไม่ต้องใช้วิธีการอีพอกซิเดชันที่ควบคุมด้วยรีเอเจนต์หรืออีพอกซิเดชันที่กำหนดทิศทางด้วยแอลกอฮอล์อัลลิลิก

การเกิดอีพอกซิเดชันของคีโตนเกิดขึ้นได้ และสามารถจำลองได้โดยการโจมตีบริเวณรอบนอกของซัลเฟอร์อีไลด์บนหมู่คาร์บอนิลในปฏิกิริยาจอห์นสัน-คอรีย์-ชายคอฟสกี เพื่อให้ได้รูปแบบที่ได้รับการป้องกันของ (±)-เพอริแพลโนน บี การกำจัดหมู่ป้องกันของแอลกอฮอล์ตามด้วยการออกซิเดชันทำให้ได้ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่ต้องการ

ในการสังเคราะห์ยูแคนนาบินอไลด์เซสควิเทอร์พีนเจอร์มาแครโนไลด์ที่มีฤทธิ์เป็นพิษต่อเซลล์ สติลล์ได้สาธิตการประยุกต์ใช้แบบจำลองการโจมตีรอบนอกในการลดคีโตนเพื่อสร้างศูนย์สเตอริโอใหม่โดยใช้ NaBH₄ _ที่สำคัญ การสังเคราะห์ยูแคนนาบินอไลด์อาศัยการใช้แบบจำลองการคำนวณกลศาสตร์โมเลกุล (MM2) เพื่อทำนายโครงสร้างที่มีพลังงานต่ำที่สุดของมาโครไซเคิลเพื่อออกแบบปฏิกิริยาทางเคมีเชิงสเตอริโอที่ควบคุมโดยสารตั้งต้น

นีโอเพลโทไลด์ถูกแยกได้ครั้งแรกจากฟองน้ำใกล้ชายฝั่งจาเมกา และแสดงฤทธิ์ต้านเซลล์มะเร็งในระดับนาโนโมลาร์ต่อเซลล์มะเร็งหลายชนิด การสังเคราะห์แกนมาโครไซคลิกของนีโอเพลโทไลด์แสดงให้เห็นถึงกระบวนการไฮโดรจิเนชันที่ถูกควบคุมโดยโครงสร้างพื้นฐานของมาโครไซคลิก

หนึ่งในแอปพลิเคชันที่สำคัญคือยาปฏิชีวนะแบบมาโครไซคลิกหลายชนิด เช่นมาโครไลด์อย่างเช่น คลาริ โทรไม ซิน เมทัล โลโคแฟคเตอร์หลายชนิดจับกับลิแกนด์แบบมาโครไซคลิก ซึ่งรวมถึงพอร์ฟิรินคอร์รินและคลอรินวงแหวนเหล่านี้เกิดขึ้นจากกระบวนการสังเคราะห์ทางชีวภาพหลายขั้นตอนซึ่งมีมาโครไซคลิกเป็นส่วนประกอบด้วย

วงแหวนขนาดใหญ่มักจะจับไอออนและอำนวยความสะดวกในการขนส่งไอออนผ่านเยื่อหุ้มเซลล์และตัวทำละลายที่ไม่ชอบน้ำ วงแหวนขนาดใหญ่จะห่อหุ้มไอออนด้วยปลอกที่ไม่ชอบน้ำ ซึ่งช่วยอำนวยความสะดวกคุณสมบัติการถ่ายโอนเฟส^{[ 36 ]}

วงแหวนขนาดใหญ่มักมีฤทธิ์ทางชีวภาพและอาจมีประโยชน์สำหรับการส่งยา^{[ 37 ] [ 38 ]}

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา โมเลกุลมาโครไซคลิกมีความสำคัญมากขึ้นเรื่อยๆ ในการค้นพบยา เป็นเวลานานแล้วที่พบโมทีฟนี้เกือบเฉพาะในผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ (เช่นไซโคลสปอริน ) แต่ปัจจุบันยังสามารถพบได้ในโมเลกุลสังเคราะห์บางชนิด (เช่น กราโซพรีเวียร์ ) ^{[ 39 ]}

มีการให้ความสำคัญเป็นพิเศษกับเปปไทด์แบบวงแหวนขนาดใหญ่ เนื่องจากผลิตได้ค่อนข้างง่าย นอกจากนี้ ความเสี่ยงของเปปไทด์เหล่านี้ยังจัดอยู่ในระดับต่ำ เนื่องจากเปปไทด์เหล่านี้ประกอบด้วยกรดอะมิโน เช่นเดียวกับโปรตีนในร่างกาย (ซึ่งสามารถปรับเปลี่ยนได้) ^{[ 40 ]}โดยปกติแล้ว โมเลกุลที่มีขนาดและจำนวนตัวให้และตัวรับพันธะไฮโดรเจนเกินกว่าระดับหนึ่ง จะถูกดูดซึมทางปากได้ยาก^{[ 41 ]}อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันสามารถทำให้โมเลกุลเหล่านี้สามารถดูดซึมทางปากได้โดยการดัดแปลงกรดอะมิโนบางอย่างและโดยการเติมหมู่ N-อัลคิลจำนวนมาก^{[ 42 ] [ 43 ]}นอกจากนี้ยังสามารถสังเกตพฤติกรรมคล้ายกิ้งก่าของโมเลกุลดังกล่าวได้ เนื่องจากส่วนของโมเลกุลที่หันออกและเข้าด้านในสามารถเปลี่ยนแปลงได้ขึ้นอยู่กับสภาพแวดล้อม และส่งผลต่อความสามารถในการละลาย^{[ 44 ] [ 45 ]}

• คริปแทนด์
• โรแทกเซน
• คาเทเนน
• ปมโมเลกุล

• ความเข้มข้นโมลาร์ที่มีประสิทธิภาพ
• การควบคุมสเตอริโอแบบมาโครไซคลิก

• ลิแกนด์มาโครไซคลิก

• แชมบรอน เจซี.; ดีทริช-บูเช็คเกอร์, ซี.; เฮมเมิร์ต ค.; เขมิส อลาสกา.; มิทเชลล์ ดี.; ซอเวจ, เจพี.; ไวส์ เจ. (1990) "การพันเกลียวโมเลกุลบนโลหะทรานซิชัน" (PDF ) แอพเพียว เคมี. 62 (6): 1027– 34. ดอย : 10.1351/pac199062061027 . S2CID  21741762 .
• Iyoda, Masahiko; Yamakawa, Jun; Rahman, M. Jalilur (2011-11-04). "มาโครไซเคิลแบบคอนจูเกต: แนวคิดและการประยุกต์ใช้". Angewandte Chemie International Edition . 50 (45): 10522– 10553. doi : 10.1002/anie.201006198 . ISSN  1521-3773 . PMID  21960431 .