CREB-TF (CREB, โปรตีนที่จับกับองค์ประกอบตอบสนอง cAMP ) ^{[ 1 ]}เป็นปัจจัยการถอดรหัส ของเซลล์ มันจับกับ ลำดับ DNA บางอย่างที่เรียกว่าองค์ประกอบตอบสนอง cAMP (CRE) ซึ่ง ทำให้การถอดรหัสของยีนเพิ่มขึ้นหรือลดลง^{[ 2 ]} CREB ได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี 1987 ว่าเป็น ปัจจัยการถอดรหัสที่ตอบสนองต่อ cAMPซึ่งควบคุมยีนโซมาโตสแต ติน ^{[ 3 ]}

ยีนที่มีการถอดรหัสโดย CREB ได้แก่c-fos , BDNF , ไทโรซีนไฮดรอกซิเลส , นิวโร เปปไทด์ จำนวนมาก (เช่นโซมาโตสแตติน , เอนเคฟาลิน , VGF , ฮอร์โมนคอร์ติโคโทรปินรีลีสซิ่ง ) ^{[ 2 ]}และยีนที่เกี่ยวข้องกับนาฬิกาชีวภาพ ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ( PER1 , PER2 ) ^{[ 4 ]}

โปรตีน CREB มีโครงสร้างและหน้าที่คล้ายคลึงกับ โปรตีน CREM ( cAMP response element modulator ) และ ATF-1 ( activating transcription factor-1 ) อย่างมาก โปรตีน CREB พบได้ในสัตว์หลายชนิด รวมทั้งมนุษย์

CREB มีบทบาทที่ได้รับการบันทึกไว้อย่างดีในความยืดหยุ่นของเซลล์ประสาทและ การสร้าง ความทรงจำระยะยาวในสมอง และได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นส่วนสำคัญในการสร้าง ความทรง จำเชิงพื้นที่^{[ 5 ]}การลดระดับ CREB เกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์และการเพิ่มการแสดงออกของ CREB กำลังถูกพิจารณาว่าเป็นเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับโรคอัลไซเมอร์^{[ 6 ]} CREB ยังมีบทบาทใน การกระตุ้นด้วยแสงใน สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม

ยีนต่อไปนี้เข้ารหัสโปรตีน CREB หรือโปรตีนที่คล้าย CREB:

• CREB1 ( CREB1 )
• CREB2 เปลี่ยนชื่อเป็นATF4 ( ATF4 )
• CREB3 ( CREB3 )
• CREB5 ( CREB5 )
• CREB3L1 ( CREB3L1 )
• CREB3L2 ( CREB3L2 )
• CREB3L3 ( CREB3L3 )
• CREB3L4 ( CREB3L4 )

โปรตีน CREB จะถูกกระตุ้นด้วยการฟอสโฟรีเลชันจากไคเนสต่างๆ รวมถึงPKAและโปรตีนไคเนสที่ขึ้นอยู่กับCa2 ⁺ /calmodulin บนกรดอะมิโนซีรีน 133 ^{[ 7 ]}เมื่อถูกกระตุ้น โปรตีน CREB จะดึงดูดโคแอคติเวเตอร์การถอดรหัสอื่นๆ ให้จับกับบริเวณต้นน้ำ 5' ของโปรโมเตอร์ CRE กรดอะมิโนลิวซีนที่ไม่ชอบน้ำจะอยู่ตามขอบด้านในของเกลียวอัลฟา กรดอะมิโนลิวซีนเหล่านี้จะจับกับกรดอะมิโนลิวซีนของโปรตีน CREB อีกตัวหนึ่งอย่างแน่นหนา ทำให้เกิดเป็นไดเมอร์ สายโซ่ของกรดอะมิโนลิวซีนนี้ก่อให้เกิดลวดลายซิปของลิวซีนโปรตีนนี้ยังมีไอออนแมกนีเซียมที่ช่วยในการจับกับ DNA ด้วย

องค์ประกอบตอบสนอง cAMP (CRE) เป็นองค์ประกอบตอบสนองสำหรับ CREB ซึ่งมีลำดับนิวคลีโอไทด์ที่อนุรักษ์ไว้อย่างสูง คือ 5'-TGACGTCA-3' โดยทั่วไปแล้วไซต์ CRE จะพบอยู่เหนือยีน ภายในบริเวณโปรโมเตอร์หรือเอนแฮนเซอร์^{[ 8 ]}มี CRE แบบพาลินโดรมและแบบครึ่งไซต์ประมาณ 750,000 แห่งในจีโนมมนุษย์ อย่างไรก็ตาม ไซต์ส่วนใหญ่เหล่านี้ยังคงไม่ถูกจับเนื่องจากการเมทิลเลชัน ของไซโตซีน ซึ่งขัดขวางการจับของโปรตีน^{[ 9 ]}

ลำดับเหตุการณ์โดยทั่วไปสรุปได้ดังนี้: สัญญาณมาถึงพื้นผิวเซลล์ กระตุ้นตัวรับที่เกี่ยวข้อง ซึ่งนำไปสู่การผลิตตัวส่งสัญญาณตัวที่สองเช่น cAMP หรือCa ²⁺ซึ่งจะกระตุ้นโปรตีนไคเนส โปรตีนไคเนสนี้จะเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสของเซลล์ซึ่งจะกระตุ้นโปรตีน CREB โปรตีน CREB ที่ถูกกระตุ้นแล้วจะจับกับบริเวณ CRE จากนั้นจะถูกจับโดยCBP (โปรตีนที่จับกับ CREB) ซึ่งจะกระตุ้นร่วมกัน ทำให้สามารถเปิดหรือปิดยีนบางตัวได้ การจับกับ DNA ของ CREB เกิดขึ้นผ่านโดเมนเบสิก ลิวซีน ซิปเปอร์ ( โดเมน bZIP ) ดังแสดงในภาพ หลักฐานชี้ให้เห็นว่า β-adrenoceptor ( ตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G ) กระตุ้นการส่งสัญญาณของ CREB ^{[ 10 ]}

CREB มีหน้าที่หลายอย่างในอวัยวะต่างๆ มากมาย และหน้าที่บางอย่างของมันได้รับการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับสมอง^{[ 11 ]} เชื่อกันว่าโปรตีน CREBในเซลล์ประสาทมีส่วนเกี่ยวข้องกับการสร้างความทรงจำระยะยาว^{[ 12 ]}ซึ่งแสดงให้เห็นในหอยทากทะเลAplysiaแมลงวันผลไม้Drosophila melanogasterหนู และ หนูทดลอง^{[ 1 ]} CREB จำเป็นสำหรับระยะสุดท้ายของการเสริมสร้างศักยภาพระยะยาว CREB ยังมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาการติดยาเสพติดและยิ่งไปกว่านั้นในการพึ่งพาทางจิตใจ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} CREB มีทั้งรูปแบบตัวกระตุ้นและตัวยับยั้ง แมลงวันที่ ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมให้แสดงออกมากเกินไปของรูปแบบที่ไม่ทำงานของ CREB จะสูญเสียความสามารถในการรักษาความทรงจำระยะยาว CREB ยังมีความสำคัญต่อการอยู่รอดของเซลล์ประสาท ดังที่แสดงในหนูทดลองที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรม ซึ่ง CREB และ CREM ถูกลบออกจากสมอง หาก CREB หายไปจากตัวอ่อนหนูที่กำลังพัฒนาทั้งหมด หนูจะตายทันทีหลังคลอด ซึ่งเน้นย้ำอีกครั้งถึงบทบาทสำคัญของ CREB ในการส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ประสาท

ความผิดปกติของโปรตีนที่จับกับ CREBในสมอง อาจส่งผลต่อการพัฒนาและการดำเนินไปของโรคฮันติงตัน

ความผิดปกติของโปรตีนที่ทำปฏิกิริยากับโดเมน KID ของ CREB หรือโปรตีนที่จับกับ CREB (CBP) เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการรูบินสไตน์-เทย์บี

มีหลักฐานบางอย่างที่บ่งชี้ว่าการทำงานที่ต่ำกว่าปกติของ CREB เกี่ยวข้องกับโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง [ ^{16 ] หนู}ที่เป็นโรคซึมเศร้าที่มีการแสดงออกของ CREB มากเกินไปในเดนเตตไจรัสมีพฤติกรรมคล้ายกับหนูที่ได้รับการรักษาด้วยยาต้านอาการซึมเศร้า^{[ 17 ]}จากการตรวจศพพบว่าเปลือกสมองของผู้ป่วยโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรงที่ไม่ได้รับการรักษามีระดับความเข้มข้นของ CREB ลดลงเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดีและผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยาต้านอาการซึมเศร้า^{[ 17 ]} การทำงานของ CREB สามารถปรับเปลี่ยนได้ผ่านทางเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกิดจากการจับกันของเซโรโทนินและนอร์อะดรีนาลีนกับตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G หลังไซแนปส์ การทำงานที่ผิดปกติของสารสื่อประสาทเหล่านี้ยังเกี่ยวข้องกับโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรงด้วย^{[ 16 ]}

เชื่อกันว่า CREB มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของมะเร็งบางชนิดด้วย

การปรับจังหวะของนาฬิกาชีวภาพในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเกิดขึ้นผ่านการเหนี่ยวนำของแสงต่อPERแสงกระตุ้นเซลล์แกงลีออนเรตินาที่ไวต่อแสง ซึ่ง มีเมลาโนปซินซึ่งส่งสัญญาณไปยังนิวเคลียสซูพราไคแอสมาติก (SCN) ผ่านทางเรตินาไฮโปทาลามิกแทร็ก (RHT) การกระตุ้น RHT ส่งสัญญาณการปล่อยกลูตาเมตซึ่งถูกรับโดยตัวรับ NMDAบน SCN ส่งผลให้แคลเซียมไหลเข้าสู่ SCN แคลเซียมกระตุ้นการทำงานของโปรตีนไคเนสที่ขึ้นอยู่กับ Ca2 ⁺ / แคลโมดูลิ นส่งผลให้PKA , PKCและCK2 ทำงาน ^{[ 18 ]}จากนั้นไคเนสเหล่านี้จะฟอสโฟรีเลต CREB ในลักษณะที่เป็นจังหวะชีวภาพซึ่งควบคุมการแสดงออกของยีนปลายทางต่อไป^{[ 19 ]} CREB ที่ถูกฟอสโฟรีเลตจะจดจำองค์ประกอบการตอบสนอง cAMP และทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสสำหรับPer1และPer2ซึ่งเป็นยีนสองตัวที่ควบคุมนาฬิกาชีวภาพของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม การเหนี่ยวนำโปรตีน PER นี้สามารถปรับนาฬิกาชีวภาพให้เข้ากับวงจรแสง/ความมืดได้ โดยยับยั้งการถอดรหัสของตัวเองผ่านวงจรป้อนกลับการถอดรหัส-การแปล ซึ่งสามารถทำให้นาฬิกาชีวภาพทำงานเร็วขึ้นหรือช้าลงได้ อย่างไรก็ตาม การตอบสนองของการเหนี่ยวนำโปรตีน PER1 และ PER2 นั้นมีนัยสำคัญเฉพาะในช่วงเวลากลางคืนตามความรู้สึกเท่านั้น^{[ 4 ]}

ไมเคิล กรีนเบิร์กเป็นคนแรกที่สาธิตบทบาทของ CREB ในนาฬิกาชีวภาพของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในปี 1993 ผ่านชุดการทดลองที่เชื่อมโยงพัลส์แสงเฉพาะเฟสกับการฟอสโฟรีเลชันของ CREB ในหลอดทดลอง แสงในช่วงกลางคืนตามเวลาจริงเพิ่มการฟอสโฟรีเลชันของ CREB มากกว่าระดับโปรตีน CREB ในร่างกาย พัลส์แสงที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนเฟสในช่วงกลางคืนตามเวลาจริงมีความสัมพันธ์กับการฟอสโฟรีเลชันของ CREB ใน SCN ^{[ 20 ]}การทดลองโดยกุนเธอร์ ชูทซ์ ในปี 2002 แสดงให้เห็นว่าหนูที่กลายพันธุ์ซึ่งขาดไซต์ฟอสโฟรีเลชัน Ser142 ล้มเหลวในการกระตุ้นยีนควบคุมนาฬิกา mPer1 เพื่อตอบสนองต่อพัลส์แสง ยิ่งไปกว่านั้น หนูที่กลายพันธุ์เหล่านี้มีปัญหาในการปรับตัวให้เข้ากับวงจรแสง-มืด^{[ 21 ]}

• http://www.ebi.ac.uk/interpro/entry/IPR001630
• Johannessen, M., Pedersen Delghandi, M. และ Moens, U. (2004) - อะไรทำให้ CREB ทำงาน? - Cell Signall.; 10:1211-1227. https://web.archive.org/web/20070928090058/http://www.sigtrans.org/publications/what-turns-creb-on/
• https://web.archive.org/web/20060902183214/http://focus.hms.harvard.edu//2001/Oct26_2001/neuroscience.html
• CREB+Protein ใน หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
• โปรตีนที่จับกับองค์ประกอบตอบสนอง Cyclic-AMP ของแมลงหวี่Drosophila - The Interactive Fly
• โปรตีน B ที่จับกับองค์ประกอบตอบสนอง Cyclic-AMP ของแมลงหวี่ ที่ตำแหน่ง 17A - The Interactive Fly