ตัวรับ Fas
ตัวรับ Fasหรือที่รู้จักกันในชื่อFas , FasR , แอนติเจนอะพอพโทซิส 1 ( APO-1หรือAPT ), คลัสเตอร์ของความแตกต่าง 95 ( CD95 ) หรือสมาชิกซูเปอร์แฟมิลีตัวรับปัจจัยเนื้องอกเนโครซิส 6 ( TNFRSF6 ) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนFAS [ 5 ] [ 6 ] Fasถูกระบุครั้งแรกโดยใช้แอนติบอดีโมโนโคลนอลที่สร้างขึ้นโดยการฉีดวัคซีนหนูด้วยเซลล์สายพันธุ์ FS-7 ดังนั้นชื่อ Fas จึงมาจากFS -7 ซึ่ง หมายถึง แอนติเจนพื้นผิวที่เกี่ยวข้อง[ 7 ]
ตัวรับ Fas เป็นตัวรับการตายบนพื้นผิวของเซลล์ที่นำไปสู่การตายของเซลล์ตามโปรแกรม ( อะพอพโทซิส ) หากจับกับลิแกนด์Fas ligand (FasL) เป็นหนึ่งในสองเส้นทางของอะพอพโทซิส อีกเส้นทางหนึ่งคือเส้นทางไมโทคอนเดรีย[ 8 ]
ยีน
ยีนตัวรับ FAS ตั้งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซม 10 (10q24.1) ในมนุษย์และบนโครโมโซม 19 ในหนู ยีนนี้อยู่บนสายบวก ( สาย Watson ) และมีความยาว 25,255 เบส จัดเรียงเป็นเอ็กซอน ที่เข้ารหัสโปรตีนเก้า ส่วน ลำดับที่คล้ายกันซึ่งเกี่ยวข้องโดยวิวัฒนาการ ( ออร์โธล็อก ) [ 9 ]พบได้ใน สัตว์เลี้ยง ลูกด้วยนมส่วน ใหญ่
โปรตีน
รายงานก่อนหน้านี้ระบุตัวแปรการต่อเชื่อมมากถึงแปดแบบ ซึ่งแปลเป็นโปรตีนเจ็ดไอโซฟอร์มตัวรับ Fas ที่กระตุ้นอะพอพโทซิสเรียกว่าไอโซฟอร์ม 1 และเป็นโปรตีนทรานส์เมมเบรนประเภท 1 ไอโซฟอร์มอื่นๆ อีกหลายแบบเป็นแฮพลอไทป์ ที่หายากซึ่งมักเกี่ยวข้องกับสภาวะของโรค อย่างไรก็ตาม ไอโซฟอร์มสองแบบ ได้แก่ รูปแบบที่ยึดติด กับเยื่อหุ้มเซลล์ที่กระตุ้นอะพอพโทซิสและรูปแบบที่ละลายได้ เป็นผลิตภัณฑ์ปกติซึ่งการผลิตผ่านการต่อเชื่อมแบบทางเลือกถูกควบคุมโดยโปรตีนที่จับกับ RNA ที่เป็นพิษต่อเซลล์TIA1 [ 10 ]
โปรตีน Fas ที่สมบูรณ์แล้วมีกรดอะมิโน 319 ตัว มีน้ำหนักโมเลกุลที่คาดการณ์ไว้ 48 กิโลดาลตัน และแบ่งออกเป็นสามโดเมน ได้แก่โดเมนภายนอกเซลล์ โดเมนที่อยู่ภายใน เยื่อหุ้มเซลล์และโดเมนภายในเซลล์ โดเมนภายนอกเซลล์มีกรดอะมิโน 157 ตัว และอุดมไปด้วย กรดอะมิโน ซิสทีน โดเมนที่อยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์และโดเมนภายในเซลล์มีกรดอะมิโน 17 และ 145 ตัว ตามลำดับ เอ็กซอน 1 ถึง 5 เข้ารหัสบริเวณภายนอกเซลล์ เอ็กซอน 6 เข้ารหัสบริเวณที่อยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์ และเอ็กซอน 7-9 เข้ารหัสบริเวณภายในเซลล์
การทำงาน
Fas ก่อตัวเป็นคอมเพล็กซ์ส่งสัญญาณเหนี่ยวนำให้เกิดการตาย (DISC) เมื่อมีการจับกับลิแกนด์ ไตรเมอร์ของลิแกนด์ Fas ที่ยึดติดกับ เยื่อหุ้มเซลล์บนพื้นผิวของเซลล์ข้างเคียงทำให้เกิดโอลิโกเมอไรเซชันของ Fas การศึกษาล่าสุดที่แนะนำให้เกิดไตรเมอไรเซชันของ Fas ไม่สามารถตรวจสอบได้ แบบจำลองอื่นๆ แนะนำให้เกิดโอลิโกเมอไรเซชันของโมเลกุล Fas มากถึง 5–7 โมเลกุลใน DISC [ 11 ] เหตุการณ์นี้ยังถูกจำลองโดยการจับกับแอนติบอดี Fas ที่เป็นตัวกระตุ้น แม้ว่าหลักฐานบางอย่างจะชี้ให้เห็นว่าสัญญาณอะพอพโทซิสที่เกิดจากแอนติบอดีนั้นไม่น่าเชื่อถือในการศึกษาการส่งสัญญาณของ Fas ด้วยเหตุนี้ จึงมีการใช้วิธีการที่ชาญฉลาดหลายวิธีในการสร้างไตรเมอไรเซชันของแอนติบอดีสำหรับการวิจัยในหลอดทดลอง
เมื่อเกิดการรวมตัวของโดเมนแห่งความตาย (DD) คอมเพล็กซ์ตัวรับจะถูกนำเข้าสู่ภายในเซลล์ผ่านทาง กลไก เอนโดโซม ของเซลล์ ซึ่งทำให้โมเลกุลอะแดปเตอร์FADD สามารถ จับกับโดเมนแห่งความตายของ Fas ผ่านทางโดเมนแห่งความตายของมันเองได้[ 12 ]
นอกจากนี้ FADD ยังมีโดเมนตัวกระตุ้นการตาย (DED) อยู่ใกล้ปลายอะมิโน[ 13 ]ซึ่งอำนวยความสะดวกในการจับกับ DED ของเอนไซม์แปลงอินเตอร์ลิวคิน-1 เบตาที่คล้าย FADD (FLICE) ซึ่งโดยทั่วไปเรียกว่าcaspase-8 FLICE สามารถกระตุ้นตัวเองได้โดยการแตกตัวเป็นหน่วยย่อย p10 และ p18 โดยแต่ละหน่วยย่อยสองหน่วยจะรวมกันเป็นเอนไซม์เฮเทอโรเตตราเมอร์ที่ทำงานได้ จากนั้น caspase-8 ที่ทำงานได้จะถูกปล่อยออกจาก DISC เข้าสู่ไซโตโซล ซึ่งจะแตกตัว caspase ตัวกระตุ้นอื่นๆ จนในที่สุดนำไปสู่การย่อยสลาย DNA การโป่งพองของเยื่อหุ้มเซลล์ และลักษณะอื่นๆ ของอะพอพโทซิส
เมื่อเร็วๆ นี้ มีการแสดงให้เห็นว่า Fas ยังส่งเสริมการเติบโตของเนื้องอกด้วย เนื่องจากในระหว่างการพัฒนาของเนื้องอก Fas มักจะถูกควบคุมให้ลดลงหรือเซลล์จะต้านทานต่อการตายของเซลล์ (apoptosis) เซลล์มะเร็งโดยทั่วไป ไม่ว่าจะมีความไวต่อการตายของเซลล์ (apoptosis) ของ Fas มากน้อยเพียงใด ก็ขึ้นอยู่กับกิจกรรมของ Fas ที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่อง ซึ่งจะถูกกระตุ้นโดยลิแกนด์ Fas ที่ผลิตโดยเซลล์มะเร็งเพื่อให้มีการเจริญเติบโตที่ดีที่สุด[ 14 ]
แม้ว่า Fas จะได้รับการพิสูจน์แล้วว่าส่งเสริมการเติบโตของเนื้องอกในแบบจำลองหนูข้างต้น แต่การวิเคราะห์ฐานข้อมูลจีโนมมะเร็งของมนุษย์เผยให้เห็นว่า FAS ไม่ได้ถูกขยายเฉพาะจุดอย่างมีนัยสำคัญในชุดข้อมูลของเนื้องอก 3131 ชิ้น (FAS ไม่ใช่ยีนก่อมะเร็ง ) แต่ถูกลบเฉพาะจุดอย่างมีนัยสำคัญในชุดข้อมูลทั้งหมดของเนื้องอก 3131 ชิ้นนี้[ 15 ]ซึ่งชี้ให้เห็นว่า FAS ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเนื้องอกในมนุษย์
ในเซลล์เพาะเลี้ยง FasL กระตุ้นให้เซลล์มะเร็งหลายชนิดเกิดอะพอพโทซิสผ่านทางตัวรับ Fas ในแบบจำลองหนูที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่เหนี่ยวนำด้วย AOM-DSS และมะเร็งซาร์โคมาที่เหนี่ยวนำด้วย MCA พบว่า Fas ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเนื้องอก[ 16 ]นอกจากนี้ ตัวรับ Fas ยังทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการทำลายเซลล์มะเร็งโดยเซลล์ T ชนิด cytotoxic (CTL) ที่จำเพาะต่อเนื้องอก[ 17 ] นอกเหนือจากการทำลายเซลล์มะเร็งโดย CTL ที่ตรงเป้าหมายซึ่งได้รับการอธิบายไว้อย่างดีแล้ว Fas ยังมีหน้าที่ที่แตกต่างออกไป นั่นคือ การเหนี่ยวนำให้เซลล์มะเร็งที่อยู่รอบข้างตาย แม้แต่ในเซลล์ที่ไม่แสดงแอนติเจนที่เกี่ยวข้อง (เซลล์ที่อยู่รอบข้าง) การฆ่าเซลล์ที่อยู่รอบข้างโดย CTL ได้รับการอธิบายโดยห้องปฏิบัติการ Fleischerในปี 1986 [ 18 ] และต่อมาได้รับการระบุว่าเป็นการสลายตัวโดย Fas ในหลอดทดลองโดยห้องปฏิบัติการ Cellular Cytotoxicity ของสถาบันวิจัย Austin [ 19 ]เมื่อไม่นานมานี้ การฆ่าเซลล์มะเร็งข้างเคียงที่เกิดจาก fas ได้รับการสาธิตในร่างกายโดยโปรแกรมภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่Mount Sinai School of Medicineโดยใช้เซลล์ T และเซลล์ CAR-T [ 20 ]ซึ่งคล้ายกับงานเพิ่มเติมในหลอดทดลอง โดยใช้ แอนติบอดี แบบไบสเป ซิฟิกที่ดำเนินการที่Amgen [ 21 ]
บทบาทในกระบวนการอะพอพโทซิส
รายงานบางฉบับระบุว่า เส้นทาง Fas ภายนอกนั้นเพียงพอที่จะเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิส อย่างสมบูรณ์ ในเซลล์บางชนิด ผ่านการประกอบ DISC และการกระตุ้น caspase-8 ในภายหลัง เซลล์เหล่านี้ถูกเรียกว่าเซลล์ประเภทที่ 1 และมีลักษณะเฉพาะคือ สมาชิกต้านอะพอพโทซิสในกลุ่ม Bcl-2 (ได้แก่ Bcl-2 และ Bcl-xL) ไม่สามารถป้องกันอะพอพโทซิสที่เกิดจาก Fas ได้ เซลล์ประเภทที่ 1 ที่ได้รับการจำแนกแล้ว ได้แก่ H9, CH1, SKW6.4 และ SW480 ซึ่งทั้งหมดเป็นเซลล์ในสายพันธุ์ลิมโฟไซต์ ยกเว้น SW480 ซึ่งเป็นเซลล์ในสายพันธุ์มะเร็งลำไส้ใหญ่ อย่างไรก็ตาม มีหลักฐานบ่งชี้ถึงการสื่อสารข้ามระหว่างเส้นทางภายนอกและภายในในลำดับการส่งสัญญาณ Fas
ในเซลล์ส่วนใหญ่ แคสเปส-8 ทำหน้าที่เร่งปฏิกิริยาการตัดโปรตีน Bidซึ่งเป็นโปรตีน BH3-only ที่กระตุ้นการตายของเซลล์ ให้กลายเป็นโปรตีน tBid ที่สั้นลง สมาชิก BH3-only ในกลุ่ม Bcl-2 จะจับกับสมาชิกในกลุ่มที่ต้านการตายของเซลล์ ( Bcl-2 , Bcl-xL ) เท่านั้น ทำให้BakและBaxสามารถเคลื่อนย้ายไปยังเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอก ทำให้เยื่อหุ้มนั้นซึมผ่านได้ และอำนวยความสะดวกในการปล่อยโปรตีนที่กระตุ้นการตายของเซลล์ เช่นไซโตโครม ซีและ Smac/DIABLO ซึ่งเป็นตัวต้านทานของ โปรตีน ยับยั้งการตายของเซลล์ (IAPs)
ปฏิสัมพันธ์
มีการแสดงให้เห็นว่าตัวรับ Fas มีปฏิสัมพันธ์กับ:
อ่านเพิ่มเติม
- Nagata S (กุมภาพันธ์ 1997). "Apoptosis โดยปัจจัยการตาย" . Cell . 88 (3): 355– 65. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81874-7 . PMID 9039262 . S2CID 494841 .
- Cascino I, Papoff G, Eramo A, Ruberti G (มกราคม 1996). "ตัวแปรการตัดต่อ Fas/Apo-1 ที่ละลายได้และอะพอพโทซิส" Frontiers in Bioscience . 1 (4): d12-8. doi : 10.2741/A112 . PMID 9159204 .
- Uckun FM (กันยายน 1998). "ไทโรซีนไคเนสของบรูตัน (BTK) ในฐานะตัวควบคุมการทำงานของอะพอพโทซิสแบบสองหน้าที่" เภสัชวิทยาชีวเคมี56 (6): 683– 91. doi : 10.1016/S0006-2952(98)00122-1 . PMID 9751072 .
- Krammer PH (ตุลาคม 2000). "ภารกิจอันตรายของ CD95 ในระบบภูมิคุ้มกัน" Nature . 407 (6805): 789– 95. Bibcode : 2000Natur.407..789K . doi : 10.1038/35037728 . PMID 11048730 . S2CID 4328897 .
- Siegel RM, Chan FK, Chun HJ, Lenardo MJ (ธันวาคม 2000). "บทบาทที่หลากหลายของการส่งสัญญาณ Fas ในการรักษาสมดุลของเซลล์ภูมิคุ้มกันและโรคภูมิต้านตนเอง" Nature Immunology . 1 (6): 469– 74. doi : 10.1038/82712 . PMID 11101867 . S2CID 345769 .
- Yonehara S (2003). "ตัวรับความตาย Fas และโรคภูมิต้านตนเอง: จากรุ่นแรกสู่การประยุกต์ใช้ในการรักษาด้วยแอนติบอดีโมโนโคลนอลต่อต้าน Fas ที่เป็นตัวกระตุ้น" Cytokine & Growth Factor Reviews . 13 ( 4– 5): 393– 402. doi : 10.1016/S1359-6101(02)00024-2 . PMID 12220552 .
- Choi C, Benveniste EN (มกราคม 2547). "Fas ligand/Fas system ในสมอง: ตัวควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและอะพอพโทซิส". Brain Research. Brain Research Reviews . 44 (1): 65– 81. doi : 10.1016/j.brainresrev.2003.08.007 . PMID 14739003. S2CID 46587211 .
- Poppema S, Maggio E, van den Berg A (มีนาคม 2547). "การพัฒนาของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองในกลุ่มอาการต่อมน้ำเหลืองเพิ่มจำนวนจากภูมิคุ้มกันตนเอง (ALPS) และความสัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของยีน Fas" Leukemia & Lymphoma . 45 (3): 423– 31. doi : 10.1080/10428190310001593166 . PMID 15160902 . S2CID 35128360 .
ลิงก์ภายนอก
- FAS+Receptor ในฐานข้อมูล Medical Subject Headings (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
- ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDB สำหรับUniProt : P25445 (สมาชิกกลุ่มตัวรับปัจจัยเนื้องอกเนโครซิสของมนุษย์ หมายเลข 6) ที่PDBe- KB
- ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDB สำหรับUniProt : P25446 (สมาชิกกลุ่มตัวรับปัจจัยเนื้องอกเนื้อตายของหนู หมายเลข 6) ที่PDBe- KB