หน่วยย่อยตัวรับอะเซทิลโคลีนในเซลล์ประสาทอัลฟา-5หรือตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิกอัลฟา-5 (α5 nAChR)หรือที่รู้จักกันในชื่อตัวรับ α5 เป็นหน่วยย่อย ของตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิกชนิดเซลล์ประสาท ที่ควบคุมด้วย ลิแกนด์ซึ่งเกี่ยวข้องกับ การควบคุม ความเจ็บปวดโดยถูกเข้ารหัสในมนุษย์โดย ยีน CHRNA5ตัวรับนี้มักเกี่ยวข้องกับการเสพติดนิโคตินภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็งความเจ็บปวดและความสนใจ

ตัวรับอะเซทิลโคลีนมีสองประเภทหลักได้แก่ตัวรับนิโคตินิกซึ่งจับกับนิโคติน จากภายนอก และตัวรับมัสคารินิกซึ่งจับกับมัส คารีนจาก ภายนอก ตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิก (nAChRs) ถูกค้นพบครั้งแรกจากการใช้และการจับของนิโคติน อย่างไรก็ตามอะเซทิลโค ลีนที่เกิดขึ้นเองภายในร่างกาย เป็นลิแกนด์ที่จับกับตัวรับภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาปกติ nAChRs เป็นตัวรับไอออนิก แบบช่องเดียว ที่พบได้ทั่วสมองและร่างกาย ซึ่งช่วยให้ไอออนบวกไหลเข้าและออกจากเซลล์ ตัวรับเหล่านี้ประกอบด้วยหน่วยย่อยแบบทรานส์เมมเบรนห้าหน่วย โดย α5 nAChR ถูกกำหนดโดยการมีอยู่ของหน่วยย่อย α5 α5 nAChR ตั้งอยู่ในบริเวณต่างๆ ของสมอง ได้แก่คอร์เท็กซ์ฮิปโป แคมปัส ไฮ โปทาลามัสอินเฟอเรีย ร์คอ ล ลิ คูลัส มีเดีย ล ฮา เบนูลา หลอดรับกลิ่นและสไตรอาตัม [ 1 ^{] α5 nAChR}มีส่วนเกี่ยวข้องในการปรับการอักเสบ เรื้อรัง และการบาดเจ็บของเส้นประสาทส่วนปลาย [ ^{2 ] อะ} เซทิลโคลีนจับกับคอร์เท็กซ์ ฮิปโปแคมปัส ไฮโปทาลามัส อินเฟอเรียร์คอลลิคูลัส สไตรอาตัม และหลอดรับกลิ่น^{[ 3 ]} CHRNA5ตั้งอยู่ในกลุ่มยีนบนโครโมโซม 15q24 ร่วมกับCHRNA3 และ CHRNB4 [ ^{4 ] ตัว}รับโฮโมเพนตาเมริกที่มีตำแหน่งจับอะเซทิลโคลีนห้าตำแหน่งประกอบด้วยซับยูนิตอัลฟา 2 ซับยูนิต (a2-a4 หรือ a6) และซับยูนิตที่ไม่ใช่อัลฟา 2 ซับยูนิต (B2 หรือ B4) หน่วยย่อยอัลฟา5 มีแนวโน้มที่จะเป็นหน่วยย่อยที่ห้าที่ไม่จับกับอะเซทิลโคลีนโดยตรงและทำหน้าที่เป็นหน่วยย่อยเสริม แต่หน่วยย่อยเหล่านี้อาจมีความสำคัญต่อ การกำหนด เป้าหมายและตำแหน่งของตัวรับ บน เยื่อหุ้มเซลล์[ ^{4 ] โดย}ปกติแล้วหน่วยย่อยอัลฟาจะประกอบกันเป็นชุดประกอบ nAChR ทั้งที่มีอัลฟา3B4 และที่มีอัลฟา4-เบตา2 พบตัวรับเหล่านี้บน เซลล์ ประสาทโดปามีนในสไตรอาตัมของสัตว์ฟันแทะและเกี่ยวข้องกับการปลดปล่อย DA เมื่อได้รับการกระตุ้นด้วยนิโคติน นอกจากเซลล์ประสาท DA แล้ว หน่วยย่อยอัลฟา5 ยังแสดงออกบนเซลล์ประสาท GABAergic ใน VTA และสไตรอาตัมอีกด้วย^{[ 4 ​​]}

หน่วยย่อยอัลฟา5 มีความสำคัญในระหว่างการพัฒนาและการเจริญเติบโตของ เซลล์ประสาท พีระมิด IV ในสมองส่วนหน้า ความผิดปกติของระบบ โคลินเนอร์ จิก ในระหว่างการพัฒนาทำให้เกิดความบกพร่องด้านความสนใจที่พบในโรคต่างๆ เช่นโรคจิตเภทโรคพัฒนาการทางระบบประสาทออทิสติกและโรคลมชักเซลล์ประสาทโคลินเนอร์จิกส่วนใหญ่ พัฒนาขึ้นในช่วงก่อน และหลังคลอดในมนุษย์ การเปลี่ยนแปลงการเจริญเติบโตที่เกิดขึ้นในเดนไดรต์ในระหว่างการพัฒนาจะไม่มีในหนูอัลฟา5 -/- ซึ่งบ่งชี้ว่าหน่วยย่อยอัลฟา5 มีความจำเป็นต่อการเจริญเติบโตที่เหมาะสมของเซลล์พีระมิดในสมองส่วนหน้า^{[ 5 ]}

การเสพติดนิโคตินถูกควบคุมโดย ระบบรางวัล โดปามีนเมโซคอร์ติโคลิมบิก ที่ขับเคลื่อนลักษณะการให้รางวัลของนิโคติน ระบบเมโซคอร์ติโคลิมบิกมีส่วนเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นตนเองและการประมวลผลรางวัลจากสิ่งแวดล้อม[ 6 ^{] [ 7 ]ตัวอย่างเช่น}ระบบนี้จะทำงานเมื่อบริโภคอาหารที่มีแคลอรีสูงหรือเมื่อเล่นการพนัน เมื่อได้รับนิโคติน อัตราการยิงจะเพิ่มขึ้นโดยเซลล์ประสาทโดปามีนในสมองส่วนกลางภายในระบบนี้ การสัมผัสอย่างต่อเนื่องมักนำไปสู่การพึ่งพา ซึ่งตามมาด้วยอาการถอน เช่น ความอยาก ความหงุดหงิดความกระสับกระส่าย การนอนไม่หลับ น้ำหนักเพิ่มขึ้นความวิตกกังวลและสมาธิสั้น^{[ 8 ] [ 9 ]}หน่วยย่อยที่เกี่ยวข้องกับ อาการ ถอนได้แก่ α5, α2 และ B4 ภายในคอมเพล็กซ์เอพิธาลามิกฮาเบนูลาร์และการฉายภาพ^{[ 10 ]}มีเดียลฮาเบนูลา (MHb) และส่วนที่ยื่นออกมาไปยังนิวเคลียสอินเตอร์เพดุนคูลาร์ (IPN) มีการแสดงออกของซับยูนิต α5 nAChR อย่างหนาแน่น^{[ 11 ]}

การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการกำจัดซับยูนิต α5 nAChRออกจากหนู (α5 nAChR null) จะทำให้หนูมีความไวต่อผลกระทบเฉียบพลันของนิโคตินน้อยลง^{[ 12 ]}หนูเหล่านี้แสดงการเคลื่อนไหวที่ลดลงในการทดสอบสนามเปิดและมีอาการชักที่เกิดจากนิโคตินน้อยลง^{[ 11 ]}การศึกษาอื่นๆ แสดงให้เห็นว่าหนู α5 nAChR null แสดงอาการพึ่งพาน้อยลงและพฤติกรรมคล้ายความวิตกกังวลลดลง^{[ 11 ]}เนื่องจากหนูที่ถูกตัดยีนแสดงความรังเกียจต่อการบริโภคนิโคตินที่เพิ่มขึ้นน้อยลง พวกมันจึงมีแนวโน้มที่จะใช้เองในปริมาณที่สูงกว่าหนูปกติมาก อย่างไรก็ตาม การนำซับยูนิตอัลฟา 5 กลับเข้าไปในมีเดียลฮาเบนูลาในหนูที่ถูกตัดยีนจะคืนระดับการใช้เองของนิโคตินให้เป็นปกติ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของซับยูนิตอัลฟา 5 ในมีเดียลฮาเบนูลาเพียงพอที่จะคืนความรังเกียจต่อนิโคตินได้^{[ 13 ]}ในทางตรงกันข้าม การลดระดับเป้าหมายของซับยูนิต α5 ในเส้นทาง habenulo-interpeduncular ในหนูป่าไม่ได้เปลี่ยนแปลงผลกระตุ้นที่สังเกตได้ในหนูน็อคเอาท์ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าซับยูนิตไม่จำเป็นต่อการหลีกเลี่ยงนิโคติน และบริเวณอื่นๆ ของสมองสามารถชดเชยพฤติกรรมนี้ได้^{[ 12 ]}

ใน การศึกษา ความชอบสถานที่แบบมีเงื่อนไข (CPP) นักวิจัยฝึกหนูให้เชื่อมโยงการให้สารนิโคตินกับห้องหนึ่งและการให้สารละลายเกลือในห้องที่อยู่ติดกัน ในปริมาณนิโคตินต่ำ หนูอัลฟา5 น็อกเอาต์และหนูปกติแสดงความชอบห้องนิโคติน อย่างไรก็ตาม ในปริมาณนิโคตินสูง มีเพียงหนูอัลฟา5 น็อกเอาต์เท่านั้นที่ชอบห้องนิโคติน^{[ 13 ]}ซึ่งแสดงให้เห็นว่าหนูอัลฟา5 น็อกเอาต์ยังคงได้รับประสบการณ์ด้านรางวัลจากนิโคติน แต่ไม่มีพฤติกรรมหลีกเลี่ยงตามปกติเมื่อได้รับนิโคตินเกินขนาด

การศึกษาจาก Tuesta et al. 2011 แสดงให้เห็นว่าเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาจะคล้ายกันเมื่อเปรียบเทียบหนูที่ถูกตัดยีนกับหนูปกติ อย่างไรก็ตาม หนูที่ถูกตัดยีนบริโภคนิโคตินในปริมาณที่มากกว่า ซึ่งส่งผลให้ส่วนที่ลดลงของเส้นโค้งการตอบสนองต่อขนาดยาลดลงช้ากว่าในหนูที่ถูกตัดยีน มีการแสดงให้เห็นถึงการตอบสนองต่อนิโคตินที่เพิ่มขึ้นในส่วนที่เพิ่มขึ้นของเส้นโค้ง ซึ่งแสดงให้เห็นถึงคุณสมบัติที่ให้รางวัลมากกว่า^{[ 12 ]}

นิโคตินมักถูกบริโภคโดยผู้คนเนื่องจากคุณสมบัติที่ให้ความพึงพอใจ ส่งผลให้เกิดการพึ่งพา การเสพติด และอาการถอนยา^{[ 14 ]}การศึกษาในมนุษย์แสดงให้เห็นว่าผู้ที่มีโพลีมอร์ฟิซึมของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNP) ภายในยีนที่เข้ารหัส α5 nAChR ( CHRNA5 , rs16969968) มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อการพึ่งพานิโคตินและความพึงพอใจ รวมถึงการสูบบุหรี่จัดมากขึ้น^{[ 11 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} SNP เฉพาะนี้ส่งผลให้เกิด การแทนที่ กรดแอสปาร์ ติก ด้วย แอสปา ราจีนที่กรดอะมิโนตำแหน่งที่ 398 (D398N) ^{[ 12 ]} rs16969968 ภายในCHRNA5ทำให้การทำงานของตัวรับที่เกี่ยวข้องกับการเกิด อาการ ถอนยา ลดลง บุคคลที่มีSNP นี้ มักพบในผู้ที่มีเชื้อสายยุโรป มีความเสี่ยงต่อการติดนิโคตินเพิ่มขึ้นประมาณ 30% ในบุคคลที่มียีนกลายพันธุ์เพียงสำเนาเดียว และมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นประมาณ 50% ในบุคคลที่มียีนกลายพันธุ์สองสำเนา^{[ 12 ]}การศึกษาอื่นๆ แสดงให้เห็นว่าผู้ที่มี SNP นี้จะติดนิโคตินตั้งแต่อายุยังน้อย^{[ 12 ]}นักวิจัยสรุปว่าผลกระทบเชิงลบของนิโคตินที่น้อยลงจะส่งเสริมผลกระทบเชิงบวกหรือ แรงขับ ความสุขที่จะทำให้ผู้คนเปลี่ยนจากการใช้ในทางที่ผิดไปสู่การติดนิโคติน^{[ 11 ] [ 18 ]}นอกจากนี้ ยีนกลายพันธุ์ SNP ภายใน rs16969968 ในCHRNA5ยังมีความสัมพันธ์กับพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการสูบบุหรี่ เช่น มีอัตราการสูบบุหรี่สูงกว่าผู้ที่ไม่สูบบุหรี่^{[ 19 ]}

ความสนใจเป็นแง่มุมที่สำคัญของความจำที่ช่วยให้สามารถเก็บข้อมูลไว้ในใจและรักษาสมาธิไว้ได้แม้จะมีสิ่งรบกวน เพื่อให้บรรลุพฤติกรรมที่มุ่งเป้าหมาย ความจำใช้งานเป็นแง่มุมที่คล้ายคลึงกันของการเรียนรู้อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างหลักระหว่างทั้งสองคือ ความจำใช้งานต้องอาศัยการจัดการข้อมูลทางจิตใจด้วย โครงสร้างที่เกี่ยวข้องกับความสนใจมากที่สุดคือคอร์เทกซ์ส่วนหน้าซึ่งทำหน้าที่ควบคุมกระบวนการทางปัญญาที่ซับซ้อนจากบนลงล่าง^{[ 20 ]}อะเซทิลโคลีนเป็นสารสื่อประสาทที่ได้รับการศึกษาอย่างใกล้ชิดถึงบทบาทในการเรียนรู้และความจำ โดยมีส่วนเกี่ยวข้องกับการได้มา การรวม และการเรียกคืนข้อมูล

นักวิจัยคาดการณ์ว่าเซลล์ประสาท พีระมิดชั้น VI ในคอร์เทกซ์ส่วนหน้ามีความสำคัญต่อการรักษาความสนใจในงานที่ต้องการความสามารถทางปัญญาสูง เซลล์ประสาทเหล่านี้ส่งการฉายภาพป้อนกลับไปยังทาลามัสและตอบสนองต่ออะเซทิ ลโคลีนได้ดี การศึกษาในร่างกายแสดงให้เห็นว่าการมีอยู่ของซับยูนิตอัลฟา5 ของ nAChR บน เซลล์ประสาท พีระมิด ชั้น VI ใน PFC มีความสำคัญต่อความสนใจทางสายตา^{[ 21 ]}ใน การทดลอง ทางสรีรวิทยาไฟฟ้าของชิ้นส่วน นักวิจัยแสดงให้เห็นว่าซับยูนิตอัลฟา5 ช่วยเพิ่มกระแสไฟฟ้าใน PFC ของหนูโตเต็มวัย ในร่างกาย นักวิจัยใช้ภารกิจปฏิกิริยาแบบอนุกรมห้าตัวเลือก สัตว์จะได้รับสิ่งเร้าแสง 1 ใน 5 อย่างแบบสุ่ม และพวกมันต้องเข้ารหัสและจดจำตำแหน่งของสิ่งเร้าเพื่อรับรางวัล หนูทรานส์เจนิกที่ไม่มียีนที่เข้ารหัสซับยูนิตอัลฟา5 แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่บกพร่องในภารกิจปฏิกิริยาแบบอนุกรมห้าตัวเลือก ซึ่งบ่งชี้ว่าหนูอัลฟา5 null มีความบกพร่องด้านความสนใจ^{[ 5 ]}ที่น่าสนใจคือ การลบซับยูนิตอัลฟา5 ในหนูส่งผลให้มีการเพิ่มการแสดงออกของตัวรับอะเซทิลโคลีนมัสคารินิก ซึ่งเป็นการตอบสนองชดเชยการกระตุ้นต่อ ความผิดปกติ ของวงจรเนื่องจากผลในการเพิ่มประสิทธิภาพการรับรู้ของตัวกระตุ้น nAChR อัลฟา5 จึงเป็นเป้าหมายทั่วไปสำหรับโรคความเสื่อมของระบบประสาทที่มีความบกพร่องทางสติปัญญา รวมถึง ADHD ด้วย^{[ 22 ]}

เนื่องจากข้อจำกัดทางเทคนิคของขั้นตอนการผ่าตัด จึงมีการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับบทบาทของซับยูนิต alpha5 nAChR และการรับรู้น้อยกว่ามาก การศึกษาวิจัยได้ทำการไมโครไดอะไลซิสในผู้ถูกทดลองขณะที่พวกเขากำลังทำภารกิจด้านความสนใจ และพบว่ามีการไหลออกของอะเซทิลโคลีนเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 5 ]}

α5 nAChR เป็นตัวกลางในการออกฤทธิ์เฉียบพลันของแอลกอฮอล์ การลบยีนนี้ส่งผลต่อ การบริโภค แอลกอฮอล์ภายใต้สภาวะเครียด^{[ 23 ]} α5 nAChR ยังเป็นตัวกลางในการออกฤทธิ์ระยะสั้นของนิโคตินด้วย^{[ 24 ]}การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการกำจัดซับยูนิตอัลฟา5 ในหนู (α5 nAChR knockdown) ทำให้การบริโภคนิโคตินเพิ่มขึ้น ซึ่งสามารถแก้ไขได้โดยการนำยีนกลับเข้าไปใหม่^{[ 25 ]}นักวิจัยยังแสดงให้เห็นว่าการกำจัดซับยูนิตอัลฟา5 เฉพาะในมีเดียลฮาเบนูลาทำให้การใช้นิโคตินด้วยตนเองเพิ่มขึ้น แสดงให้เห็นว่าซับยูนิตนี้จำเป็นสำหรับการบริโภคนิโคตินตามปกติ และความผิดปกติภายในซับยูนิตนี้อาจมีส่วนทำให้คุณสมบัติการเสพติดของนิโคตินเพิ่มขึ้น^{[ 25 ]}นอกจากนี้ ซับยูนิตอัลฟา5 nAChR ยังเกี่ยวข้องกับการเสพติดรูปแบบอื่น เช่น โคเคน^{[ 26 ]}การศึกษาอื่นๆ แสดงให้เห็นว่าหนูที่ขาด α5 มีประสิทธิภาพในการให้ความสนใจลดลง^{[ 27 ]}ในระหว่างการกระตุ้นเส้นประสาทเวกัสด้วยความถี่สูง หนูที่ขาด α5 nAChR จะประสบกับ การส่งสัญญาณ ของปมประสาทพาราซิมพาเทติก ของหัวใจที่บกพร่อง การศึกษา ในร่างกายยังระบุว่า α5 nAChR อาจเป็นวิธีการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับการอักเสบเรื้อรังและอาการปวดเส้นประสาท^{[ 28 ] [ 29 ]}

ลิแกนด์	โครงสร้าง	การทำงาน	ใช้
อะเซทิลโคลีน		อะโกนิสต์	ภายใน
นิโคติน		อะโกนิสต์	ยาเสพ ติดเพื่อการสันทนาการ ความสนใจ
โพซานิคลิน		ตัวกระตุ้นบางส่วน	ยาทดลองสำหรับ ADHD [ 30 ]โรคอัลไซเมอร์[ 31 ]และความผิดปกติจากการใช้ยาสูบ[ 32 ]
α-Conotoxin MII [ 33 ]		ตัวร้าย
α-Conotoxin PnIA [ 33 ]		ตัวร้าย
α-Conotoxin GIC [ 33 ]		ตัวร้าย
α-Conotoxin TXIA [ 33 ]		ตัวร้าย

คลิกที่ยีน โปรตีน และเมตาบอไลต์ด้านล่างเพื่อเชื่อมโยงไปยังบทความที่เกี่ยวข้อง^{[ § 1 ]}

[[ไฟล์:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

]]

ผลกระทบของนิโคตินต่อเซลล์ประสาทโดปามีน (แก้ไข)

1. ^แผนผังเส้นทางแบบโต้ตอบสามารถแก้ไขได้ที่ WikiPathways: " NicotineDopaminergic_WP1602 "