All of the isoforms of CaMKII have: a catalytic domain, an autoinhibitory regulatory domain, a variable segment, and a self-association domain.^[11]

The catalytic domain binds ATP and substrate proteins; it is responsible for the transfer of phosphate from ATP to Ser or Thr residues in the substrate proteins. The autoinhibitory regulatory domain features a pseudosubstrate site, which binds to the catalytic domain and blocks its ability to phosphorylate proteins.^[12]

The structural feature that governs this autoinhibition is the Threonine 286 residue. Phosphorylation of this site will permanently activate the CaMKII enzyme. Once the Threonine 286 residue has been phosphorylated, the inhibitory domain is blocked from the pseudosubstrate site. This effectively blocks autoinhibition, allowing for permanent activation of the CaMKII enzyme. This enables CaMKII to be active, even in the absence of calcium and calmodulin.^[13]

The other two domains in CaMKII are the variable and self-association domains. Differences in these domains contribute to the various CaMKII isoforms.^[14]

The self-association domain (CaMKII AD) is found at the C terminus, the function of this domain is the assembly of the single proteins into large (8 to 14 subunits) multimers.^[15]

The sensitivity of the CaMKII enzyme to calcium and calmodulin is governed by the variable and self-associative domains. This sensitivity level of CaMKII will also modulate the different states of activation for the enzyme. Initially, the enzyme is activated; however, autophosphorylation does not occur because there is not enough calcium or calmodulin present to bind to neighboring subunits. As greater amounts of calcium and calmodulin accumulate, autophosphorylation occurs leading to persistent activation of the CaMKII enzyme for a short period of time. However, the Threonine 286 residue eventually becomes dephosphorylated, leading to inactivation of CaMKII.^[16][17]

เมื่ออัลฟา-CaMKII ถูกกำจัดออกไปในหนู LTP จะลดลง 50% ซึ่งสามารถอธิบายได้จากข้อเท็จจริงที่ว่าเบตา-CaMKII รับผิดชอบกิจกรรมของ CaMKII ประมาณ 65% ^{[ 22 ] [ 23 ]} LTP สามารถถูกบล็อกได้อย่างสมบูรณ์หาก CaMKII ถูกดัดแปลงจนไม่สามารถคงการทำงานได้^{[ 3 ] [ 24 ]} หลังจากเหนี่ยวนำ LTP แล้ว CaMKII จะเคลื่อนไปยังความหนาแน่นของโพสต์ไซแนปส์ (PSD) อย่างไรก็ตาม หากการกระตุ้นไม่เหนี่ยวนำให้เกิด LTP การเคลื่อนย้ายจะย้อนกลับได้อย่างรวดเร็ว การจับกับ PSD จะเปลี่ยน CaMKII ทำให้มีโอกาสน้อยลงที่จะถูกดีฟอสโฟรีเลต CaMKII เปลี่ยนจากสารตั้งต้นของ Protein Phosphatase 2A (PP2A) ซึ่งมีหน้าที่ในการกำจัดฟอสเฟตออกจาก CaMKII ไปเป็นสารตั้งต้นของ Protein Phosphatase 1 Strack, S. (1997) ^{[ 20 ]}ได้สาธิตปรากฏการณ์นี้โดยการกระตุ้นชิ้นส่วนฮิปโปแคมปัสด้วยสารเคมี การทดลองนี้แสดงให้เห็นว่า CaMKII มีส่วนช่วยในการเพิ่มความแข็งแรงของไซแนปส์ Sanhueza et al. ^{[ 25 ]}พบว่าการกระตุ้น CaMKII อย่างต่อเนื่องเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการรักษา LTP เธอเหนี่ยวนำให้เกิด LTP ในชิ้นส่วนฮิปโปแคมปัสและใช้สารต้าน (CaMKIINtide) ในการทดลองเพื่อป้องกันไม่ให้ CaMKII ยังคงทำงานอยู่ ชิ้นส่วนที่ใช้ CaMKIINtide แสดงให้เห็นการลดลงของความชันของ EPSP ที่เป็นมาตรฐานหลังจากให้ยา ซึ่งหมายความว่า LTP ที่ถูกเหนี่ยวนำนั้นกลับกลายเป็นตรงกันข้าม ความชันของ EPSP ที่เป็นมาตรฐานยังคงคงที่ในกลุ่มควบคุม CaMKII ยังคงมีส่วนร่วมในกระบวนการรักษา LTP แม้หลังจากสร้าง LTP แล้ว CaMKII ถูกกระตุ้นด้วยแคลเซียม/แคลโมดูลิน แต่จะคงสภาพการทำงานไว้ได้ด้วยการฟอสโฟรีเลชันตัวเอง CaMKII ถูกกระตุ้นโดยการเพิ่มขึ้นของแคลเซียมที่เกิดจากการทำงานของตัวรับ NMDA ซึ่งเกิดขึ้นระหว่างการเหนี่ยวนำ LTP การกระตุ้นนี้เกิดขึ้นพร้อมกับการฟอสโฟรีเลชันของทั้งซับยูนิตอัลฟาและเบตา รวมถึง Thr286/287 ด้วย

LTP สามารถเหนี่ยวนำได้โดยการฉีด CaMKII เข้าไป เมื่อ CaMKII ถูกฉีดเข้าไปในบริเวณโพสต์ไซแนปส์ในชิ้นส่วนของฮิปโปแคมปัสและการไหลเวียนภายในเซลล์หรือการแสดงออกของไวรัส จะทำให้การตอบสนองของไซแนปส์ต่อกลูตาเมตและสัญญาณเคมีอื่นๆ เพิ่มขึ้นสองถึงสามเท่า^{[ 26 ] [ 27 ]}

มีหลักฐานที่แน่ชัดว่าหลังจากที่ CaMKII ถูกกระตุ้นแล้ว CaMKII จะมีบทบาทในการเคลื่อนย้าย ตัวรับ AMPAเข้าสู่เยื่อหุ้มเซลล์และจากนั้นไปยัง PSD ของเดนไดรต์ การเคลื่อนที่ของตัวรับ AMPA จะเพิ่มการตอบสนองของเซลล์ประสาทหลังไซแนปส์ต่อการเกิดภาวะโพลาไรเซชันก่อนไซแนปส์ โดยการเสริมสร้างความแข็งแรงของไซแนปส์ ซึ่งก่อให้เกิด LTP (Long-Term Potentiation)

ในเชิงกลไก CaMKII จะฟอสโฟรีเลตตัวรับ AMPA ที่ตำแหน่งซีรีน 831 ของ P2 ซึ่งจะเพิ่มการนำไฟฟ้าของช่องสัญญาณของหน่วยย่อย GluA1 ของตัวรับ AMPA ^{[ 28 ]}ซึ่งทำให้ตัวรับ AMPA มีความไวมากกว่าปกติในช่วง LTP ความไวของตัวรับ AMPA ที่เพิ่มขึ้นนำไปสู่ความแข็งแรงของไซแนปส์ที่เพิ่มขึ้น

นอกจากการเพิ่มการนำไฟฟ้าของช่องสัญญาณของซับยูนิต GluA1 แล้ว CaMKII ยังแสดงให้เห็นว่าช่วยในกระบวนการเอ็กโซไซโทซิสของตัวรับ AMPA อีกด้วย ตัวรับ AMPA สำรองจะฝังอยู่ในเอนโดโซมภายในเซลล์ CaMKII สามารถกระตุ้นเอนโดโซมให้เคลื่อนไปยังเยื่อหุ้มเซลล์ด้านนอกและกระตุ้นตัวรับ AMPA ที่ฝังอยู่^{[ 29 ]}เอ็กโซไซโทซิสของเอนโดโซมจะขยายและเพิ่มจำนวนตัวรับ AMPA ในไซแนปส์ จำนวนตัวรับ AMPA ที่มากขึ้นจะเพิ่มความไวของไซแนปส์ต่อการลดขั้วก่อนไซแนปส์ และสร้าง LTP

นอกจากจะช่วยสร้าง LTP แล้ว CaMKII ยังได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสำคัญในการรักษา LTP ความสามารถในการฟอสโฟรีเลตตัวเองของมันนั้นเชื่อว่ามีบทบาทสำคัญในการรักษานี้ การให้สารยับยั้ง CaMKII บางชนิดได้รับการพิสูจน์แล้วว่าไม่เพียงแต่จะยับยั้ง LTP เท่านั้น แต่ยังย้อนกลับ LTP ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับเวลาอีกด้วย^{[ 30 ]}

เมย์ฟอร์ดและเพื่อนร่วมงานได้สร้างหนูทรานส์เจนิกที่แสดงออก CaMKII ด้วยการกลายพันธุ์แบบจุดของ Thr-286 เป็นแอสปาร์เทต ซึ่งเลียนแบบการฟอสโฟรีเลชันอัตโนมัติและเพิ่มกิจกรรมไคเนส หนูเหล่านี้ไม่แสดงการตอบสนอง LTP ต่อสิ่งเร้าที่อ่อนแอ และไม่สามารถทำการเรียนรู้เชิงพื้นที่ที่ขึ้นอยู่กับฮิปโปแคมปัสซึ่งขึ้นอยู่กับสัญญาณภาพหรือกลิ่นได้^{[ 35 ]}

นักวิจัยคาดการณ์ว่าผลลัพธ์เหล่านี้อาจเกิดจากการขาดเซลล์ตำแหน่งฮิปโปแคมปัสที่เสถียรในสัตว์เหล่านี้^{[ 36 ]}

อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการปรับเปลี่ยนทางพันธุกรรมอาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการพัฒนาที่ไม่ตั้งใจ การส่ง เวกเตอร์ไวรัสจึงช่วยให้สามารถปรับเปลี่ยนสารพันธุกรรมของหนูได้ในระยะการพัฒนาที่เฉพาะเจาะจง การส่งเวกเตอร์ไวรัสทำให้สามารถฉีดสารพันธุกรรมที่เลือกเฉพาะเจาะจงเข้าไปในบริเวณใดบริเวณหนึ่งของสมองในสัตว์ที่พัฒนาแล้วได้ อันที่จริง กลุ่ม Tonegawa ได้ทำเช่นนี้ในช่วงต้นทศวรรษ 1990 และ Poulsen และเพื่อนร่วมงานได้ทำเช่นนี้ในปี 2007 ทั้งสองกลุ่มใช้วิธีนี้ในการฉีด CaMKII เข้าไปในฮิปโปแคมปัส พวกเขาพบว่าการแสดงออกของ CaMKII มากเกินไปส่งผลให้การได้มาซึ่งความทรงจำใหม่เพิ่มขึ้นเล็กน้อย ^{[ 37 ] [ 38 ]}

การเปลี่ยนแปลงการทำงานของ CaMKII ที่เกิดจากการใช้ยา มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเสพติด

CaMKIIA เป็นหนึ่งในรูปแบบหลักของ CamKII พบว่ามีบทบาทสำคัญในการรักษาการทำงานของ CamKII ที่ความหนาแน่นของโพสต์ไซแนปส์ การศึกษาพบว่าหนูที่ขาด CaMKIIA แสดงให้เห็นความถี่ของ LTP ที่ต่ำ นอกจากนี้ หนูเหล่านี้ยังไม่สามารถสร้างเซลล์ตำแหน่งที่คงที่และเสถียรในฮิปโปแคมปัสได้^{[ 39 ]}

CaMK2B มีไซต์การฟอสโฟรีเลชันตัวเองที่ Thr287 ทำหน้าที่เป็นโมดูลการกำหนดเป้าหมายหรือการเชื่อมต่อ การวิเคราะห์ปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรสแบบย้อนกลับและการจัดลำดับระบุตัวแปรการตัดต่อทางเลือกอย่างน้อยห้าแบบของเบต้า CaMKII (เบต้า เบต้า6 เบต้าอี เบต้าอี และเบต้า7) ในสมอง และสองในนั้น (เบต้า6 และเบต้า7) ถูกตรวจพบเป็นครั้งแรกในสายพันธุ์ใดๆ^{[ 40 ]}

CaMK2D ปรากฏในเซลล์ทั้งชนิดประสาทและไม่ใช่ประสาท โดยมีลักษณะเฉพาะในเซลล์มะเร็งหลายชนิด เช่น มะเร็งตับอ่อน มะเร็งเม็ดเลือดขาว มะเร็งเต้านม และมะเร็งชนิดอื่นๆ^{[ 41 ]}พบว่า CaMK2D มีการแสดงออกลดลงในเซลล์มะเร็งของมนุษย์

CaMK2G ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นไคเนสที่ควบคุมสัญญาณภายนอกเซลล์ที่สำคัญในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบที่แตกต่างกัน^{[ 42 ]}