สัญญาณรบกวนในเซลล์คือความแปรปรวนแบบสุ่มในปริมาณที่เกิดขึ้นในชีววิทยาของเซลล์ตัวอย่างเช่น เซลล์ที่มีพันธุกรรมเหมือนกัน แม้จะอยู่ในเนื้อเยื่อเดียวกัน ก็มักจะพบว่ามีระดับการแสดงออกของโปรตีน ขนาด และโครงสร้างที่แตกต่างกัน^{[ 1 ] [ 2 ]}ความแตกต่างที่ดูเหมือนสุ่มเหล่านี้อาจมีผลกระทบทางชีววิทยาและการแพทย์ที่สำคัญ^{[ 3 ]}

เดิมทีและในปัจจุบัน ความผันผวนของระดับการแสดงออกของยีนมักถูกศึกษาในบริบทของระดับการแสดงออกของยีน ไม่ว่าจะเป็นความเข้มข้นหรือจำนวนสำเนาของผลิตภัณฑ์ของยีนภายในและระหว่างเซลล์ เนื่องจาก ระดับ การแสดงออกของยีนมีความสำคัญต่อคุณสมบัติพื้นฐานหลายประการในชีววิทยาของเซลล์ รวมถึงรูปลักษณ์ทางกายภาพของเซลล์ พฤติกรรมในการตอบสนองต่อสิ่งเร้า และความสามารถในการประมวลผลข้อมูลและควบคุมกระบวนการภายใน ดังนั้น การมีอยู่ของความผันผวนในระดับการแสดงออกของยีนจึงมีนัยสำคัญอย่างยิ่งต่อกระบวนการต่างๆ ในชีววิทยาของเซลล์

นิยามเชิงปริมาณที่ใช้บ่อยที่สุดของสัญญาณรบกวนคือสัมประสิทธิ์ความแปรผัน :

${\displaystyle \eta _{X}={\frac {\sigma _{X}}{\mu _{X}}},}$

โดยที่คือค่าความคลาดเคลื่อนในปริมาณคือค่าเฉลี่ยของและคือค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานของค่านี้ไม่มีมิติทำให้สามารถเปรียบเทียบความสำคัญของความคลาดเคลื่อนได้โดยไม่จำเป็นต้องทราบค่าเฉลี่ยสัมบูรณ์ ${\displaystyle \eta _{X}}$${\displaystyle X}$${\displaystyle \mu _{X}}$${\displaystyle X}$${\displaystyle \sigma _{X}}$${\displaystyle X}$

ปริมาณอื่นๆ ที่มักใช้เพื่อความสะดวกทางคณิตศาสตร์ ได้แก่ตัวประกอบฟาโน (Fano factor ):

${\displaystyle F_{X}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}}}.}$

และค่าความแปรปรวนที่ปรับให้เป็นมาตรฐาน:

${\displaystyle N_{X}=\eta _{X}^{2}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}^{2}}}.}$

การทดลองและการวิเคราะห์ครั้งแรกเกี่ยวกับสัญญาณรบกวนการแสดงออกของยีนในโปรคาริโอตมาจาก Becskei & Serrano ^{[ 4 ]}และจากห้องปฏิบัติการของAlexander van Oudenaarden ^{[ 5 ]}การทดลองและการวิเคราะห์ครั้งแรกเกี่ยวกับสัญญาณรบกวนการแสดงออกของยีนในยูคาริโอตมาจากห้องปฏิบัติการของJames J. Collins ^{[ 6 ]}

โดย ทั่วไปแล้ว การศึกษาเรื่องสัญญาณรบกวนภายในเซลล์มักพิจารณาในกรอบของ สัญญาณรบกวน ภายในและภายนอกเซลล์ สัญญาณรบกวนภายในหมายถึงความแปรผันของปริมาณที่ถูกควบคุมในลักษณะเดียวกันภายในเซลล์เดียว เช่น ความแปรผันภายในเซลล์ในระดับการแสดงออกของยีนสองยีนที่ถูกควบคุมในลักษณะเดียวกัน สัญญาณรบกวนภายนอกหมายถึงความแปรผันของปริมาณที่ถูกควบคุมในลักษณะเดียวกันระหว่างเซลล์ที่แตกต่างกัน เช่น ความแปรผันระหว่างเซลล์ในระดับการแสดงออกของยีนใดยีนหนึ่ง

ระดับเสียงรบกวนภายในและภายนอกมักถูกนำมาเปรียบเทียบกันในการศึกษาแบบรายงานคู่โดยที่ระดับการแสดงออกของยีนสองตัวที่มีการควบคุมเหมือนกัน (มักจะเป็นรายงานเรืองแสงเช่นGFPและYFP ) จะถูกพล็อตสำหรับแต่ละเซลล์ในประชากร^{[ 7 ]}

ปัญหาของการแสดงภาพทั่วไปของสัญญาณรบกวนภายนอกเป็นการกระจายตามแนวทแยงมุมหลักในการศึกษาแบบรายงานคู่คือสมมติฐานที่ว่าปัจจัยภายนอกทำให้เกิดความสัมพันธ์เชิงบวกของการแสดงออกระหว่างผู้รายงานทั้งสอง ในความเป็นจริง เมื่อผู้รายงานทั้งสองแข่งขันกันเพื่อจับกับตัวควบคุมที่มีสำเนาน้อย ผู้รายงานทั้งสองจะมีความสัมพันธ์เชิงลบที่ผิดปกติ และการกระจายจะตั้งฉากกับแนวทแยงมุมหลัก ในความเป็นจริง การเบี่ยงเบนใดๆ ของแผนภาพกระจาย ของผู้รายงานคู่ จากความสมมาตรแบบวงกลมบ่งชี้ถึงสัญญาณรบกวนภายนอก ทฤษฎีสารสนเทศเสนอวิธีที่จะหลีกเลี่ยงความผิดปกตินี้^{[ 8 ]}

หมายเหตุ : รายชื่อเหล่านี้เป็นเพียงตัวอย่าง ไม่ได้ครอบคลุมทุกกรณี และการระบุแหล่งกำเนิดเสียงรบกวนเป็นหัวข้อการวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่และขยายตัวอย่างต่อเนื่อง

สัญญาณรบกวนภายใน

• ผลกระทบจากจำนวนสำเนาที่ต่ำ (รวมถึงเหตุการณ์การเกิดและการตายแบบไม่ต่อเนื่อง) : ลักษณะสุ่ม ( สโตแคสติก ) ของการผลิตและการสลายตัวของส่วนประกอบในเซลล์หมายความว่าจะมีสัญญาณรบกวนสูงสำหรับส่วนประกอบที่มีจำนวนสำเนาต่ำ (เนื่องจากขนาดของความผันผวนแบบสุ่มเหล่านี้ไม่สามารถละเลยได้เมื่อเทียบกับจำนวนสำเนา)
• พลวัตของเซลล์แบบแพร่กระจาย : ^{[ 9 ]}กระบวนการของเซลล์ที่สำคัญหลายอย่างอาศัยการชนกันระหว่างสารตั้งต้น (เช่น RNA polymerase และ DNA) และเกณฑ์ทางกายภาพอื่นๆ ซึ่งเมื่อพิจารณาจาก ลักษณะพลวัต แบบแพร่กระจายของเซลล์แล้ว จะเกิดขึ้นแบบสุ่ม
• การแพร่กระจายของสัญญาณรบกวน : ผลกระทบจากจำนวนสำเนาที่ต่ำและพลวัตการแพร่กระจายส่งผลให้ปฏิกิริยาทางชีวเคมีแต่ละปฏิกิริยาในเซลล์เกิดขึ้นแบบสุ่ม ความสุ่มของปฏิกิริยาอาจลดลงหรือเพิ่มขึ้นได้ การมีส่วนร่วมของแต่ละปฏิกิริยาต่อความแปรปรวนโดยธรรมชาติของจำนวนสำเนาสามารถวัดปริมาณได้ผ่านการขยายขนาดระบบของ Van Kampen ^{[ 10 ] [ 11 ]}

สัญญาณรบกวนภายนอก

• อายุของเซลล์ / ระยะวงจรเซลล์ : เซลล์ในประชากรที่กำลังแบ่งตัวซึ่งไม่ได้ซิงโครไนซ์กัน จะอยู่ในระยะ วงจรเซลล์ที่แตกต่างกัน ณ ช่วงเวลาหนึ่งโดยมีความแตกต่างทางชีวเคมีและทางกายภาพที่สอดคล้องกัน^{[ 12 ] [ 13 ]}
• การเจริญเติบโตของเซลล์ : ความแปรผันของอัตราการเจริญเติบโตนำไปสู่ความแปรผันของความเข้มข้นระหว่างเซลล์^{[ 14 ]}
• สภาพแวดล้อมทางกายภาพ (อุณหภูมิ ความดัน ...) : ปริมาณทางกายภาพและความเข้มข้นทางเคมี (โดยเฉพาะในกรณีของการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์) อาจแตกต่างกันไปตามพื้นที่ในกลุ่มเซลล์ ทำให้เกิดความแตกต่างภายนอกตามตำแหน่ง^{[ 15 ]}
• การกระจายตัวของออร์แกเนลล์ : ปัจจัยสุ่มในปริมาณและคุณภาพของออร์แกเนลล์ (เช่น จำนวนและการทำงานของไมโตคอนเดรีย^{[ 16 ]} ) นำไปสู่ความแตกต่างระหว่างเซลล์อย่างมีนัยสำคัญในกระบวนการต่างๆ^{[ 17 ]} (เช่น ไมโตคอนเดรียมีบทบาทสำคัญในงบประมาณพลังงานของเซลล์ยูคาริโอติก)
• สัญญาณรบกวนการสืบทอด : การแบ่งส่วนประกอบของเซลล์ที่ไม่เท่ากันระหว่างเซลล์ลูกในระหว่างการแบ่งเซลล์อาจส่งผลให้เกิดความแตกต่างภายนอกขนาดใหญ่ในประชากรที่กำลังแบ่งตัว^{[ 18 ]}
• การแข่งขันของตัวควบคุม : ตัวควบคุมที่แข่งขันกันเพื่อจับโปรโมเตอร์ปลายน้ำอาจทำให้เกิดความสัมพันธ์เชิงลบ: เมื่อโปรโมเตอร์ตัวหนึ่งถูกจับ อีกตัวจะไม่ถูกจับ และในทางกลับกัน^{[ 8 ]}

โปรดทราบว่าสัญญาณรบกวนภายนอกสามารถส่งผลต่อระดับและประเภทของสัญญาณรบกวนภายในได้: ^{[ 19 ]}ตัวอย่างเช่น ความแตกต่างภายนอกในปริมาณไมโทคอนเดรียของเซลล์นำไปสู่ความแตกต่างใน ระดับ ATPส่งผลให้เซลล์บางเซลล์ถอดรหัสได้เร็วกว่าเซลล์อื่น ซึ่งส่งผลต่ออัตราการแสดงออกของยีนและขนาดของสัญญาณรบกวนภายในทั่วทั้งประชากร^{[ 17 ]}

หมายเหตุ : รายชื่อเหล่านี้เป็นเพียงตัวอย่าง ไม่ได้ครอบคลุมทุกด้าน และการระบุผลกระทบของเสียงรบกวนเป็นหัวข้อการวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่และขยายตัวอย่างต่อเนื่อง

• ระดับการแสดงออกของยีน : สัญญาณรบกวนในการแสดงออกของยีนทำให้เกิดความแตกต่างในคุณสมบัติพื้นฐานของเซลล์ จำกัดความสามารถในการควบคุมพลวัตของเซลล์ทางชีวเคมี^{[ 20 ]}และเหนี่ยวนำให้เกิดผลเฉพาะต่างๆ ดังต่อไปนี้โดยตรงหรือโดยอ้อม
• ระดับพลังงานและอัตราการถอดรหัส : สัญญาณรบกวนในอัตราการถอดรหัสซึ่งเกิดจากแหล่งต่างๆ รวมถึงการถอดรหัสแบบระเบิดถือเป็นแหล่งสำคัญของสัญญาณรบกวนในระดับการแสดงออกของยีน สัญญาณรบกวนภายนอกใน ปริมาณ ไมโทคอนเดรียได้รับการเสนอแนะว่าสามารถแพร่กระจายไปยังความแตกต่างในความเข้มข้นของ ATP และอัตราการถอดรหัส (โดยมีความสัมพันธ์เชิงฟังก์ชันระหว่างปริมาณทั้งสามนี้) ในเซลล์ ซึ่งส่งผลต่อความสามารถด้านพลังงานและความสามารถในการแสดงออกของยีนของเซลล์^{[ 17 ]}
• การคัดเลือกฟีโนไทป์ : ประชากรแบคทีเรียใช้ประโยชน์จากสัญญาณรบกวนภายนอกเพื่อเลือกกลุ่มย่อยของประชากรให้เข้าสู่สภาวะสงบ^{[ 21 ]}ตัวอย่างเช่น ในการติดเชื้อแบคทีเรีย กลุ่มย่อยนี้จะไม่แพร่กระจายอย่างรวดเร็ว แต่จะแข็งแกร่งกว่าเมื่อประชากรถูกคุกคามจากการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ: แบคทีเรียที่แพร่พันธุ์อย่างรวดเร็วและก่อให้เกิดการติดเชื้อจะถูกฆ่าได้เร็วกว่ากลุ่มย่อยที่สงบ ซึ่งอาจสามารถเริ่มต้นการติดเชื้อใหม่ได้ ปรากฏการณ์นี้เป็นเหตุผลว่าทำไมไม่ควรหยุดการใช้ยาปฏิชีวนะแม้ว่าอาการจะดูเหมือนหายไปแล้วก็ตาม
• การพัฒนาและการแยกตัวของเซลล์ต้นกำเนิด : ความผันผวนของการพัฒนาในกระบวนการทางชีวเคมีที่ต้องได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวด (เช่น รูปแบบระดับการแสดงออกของยีนที่พัฒนาไปเป็นส่วนต่างๆ ของร่างกาย) ในระหว่างการพัฒนาของสิ่งมีชีวิตอาจมีผลกระทบอย่างมาก ซึ่งจำเป็นต้องมีการพัฒนากลไกของเซลล์ที่แข็งแกร่ง เซลล์ต้นกำเนิดจะแยกตัวเป็นเซลล์ประเภทต่างๆ ขึ้นอยู่กับระดับการแสดงออกของยีนลักษณะเฉพาะต่างๆ^{[ 22 ]}ความผันผวนในการแสดงออกของยีนสามารถรบกวนและส่งผลต่อกระบวนการนี้ได้อย่างชัดเจน และความผันผวนในอัตราการถอดรหัสสามารถส่งผลต่อโครงสร้างของภูมิทัศน์แบบไดนามิกที่การแยกตัวเกิดขึ้น^{[ 17 ]}มีบทความวิจารณ์ที่สรุปผลกระทบเหล่านี้ตั้งแต่แบคทีเรียไปจนถึงเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม^{[ 23 ]}
• ความต้านทานยา : เสียงรบกวนช่วยเพิ่มการอยู่รอดในระยะสั้นและการพัฒนาความต้านทานยาในระยะยาวที่ระดับการรักษาด้วยยาที่สูง เสียงรบกวนมีผลตรงกันข้ามที่ระดับการรักษาด้วยยาที่ต่ำ^{[ 24 ] [ 25 ]}
• การรักษามะเร็ง : งานวิจัยล่าสุดพบความแตกต่างภายนอกที่เชื่อมโยงกับระดับการแสดงออกของยีนในการตอบสนองของเซลล์มะเร็งต่อการรักษาต้านมะเร็ง ซึ่งอาจเชื่อมโยงปรากฏการณ์การฆ่าแบบเศษส่วน (โดยที่การรักษาแต่ละครั้งฆ่าเซลล์มะเร็งได้บางส่วนแต่ไม่ใช่ทั้งหมด) กับความผันผวนของการแสดงออกของยีน^{[ 26 ]} เนื่องจากเซลล์แต่ละเซลล์อาจทำการเปลี่ยนสถานะซ้ำๆ และแบบสุ่มระหว่างสถานะที่เกี่ยวข้องกับความแตกต่างในการตอบสนองต่อวิธีการรักษา (เคมีบำบัด สารออกฤทธิ์เป้าหมาย รังสี ฯลฯ) การรักษาจึงอาจจำเป็นต้องดำเนินการบ่อยครั้ง (เพื่อให้แน่ใจว่าเซลล์ได้รับการรักษาหลังจากเข้าสู่สถานะที่ตอบสนองต่อการรักษาไม่นาน ก่อนที่พวกมันจะกลับไปรวมกับกลุ่มย่อยที่ดื้อต่อการรักษาและแพร่พันธุ์) และเป็นเวลานาน (เพื่อรักษาเซลล์เหล่านั้นที่เกิดขึ้นช้าจากส่วนที่เหลือสุดท้ายของกลุ่มย่อยที่ดื้อต่อการรักษา) ^{[ 27 ]}
• วิวัฒนาการของจีโนม : จีโนมถูกปกคลุมด้วยโครมาตินซึ่งสามารถจำแนกได้คร่าวๆ เป็น "แบบเปิด" (หรือที่เรียกว่ายูโครมาติน ) หรือ "แบบปิด" (หรือที่เรียกว่าเฮเทอโรโครมาติน ) โครมาตินแบบเปิดทำให้เกิดสัญญาณรบกวนในการถอดรหัสน้อยกว่าเฮเทอโรโครมาติน โปรตีน "เฮาส์คีปปิ้ง" (ซึ่งเป็นโปรตีนที่ทำหน้าที่ที่จำเป็นต่อการอยู่รอดของเซลล์) มักจะทำงานร่วมกันเป็นคอมเพล็กซ์โปรตีนขนาดใหญ่ หากสัญญาณรบกวนในโปรตีนของคอมเพล็กซ์ดังกล่าวไม่ประสานกัน อาจนำไปสู่การลดระดับการผลิตคอมเพล็กซ์โปรตีน ซึ่งอาจส่งผลเสียได้ การลดสัญญาณรบกวนอาจทำให้เกิดการคัดเลือกเชิงวิวัฒนาการของยีนที่จำเป็นไปยังโครมาตินแบบเปิด^{[ 28 ]}
• การประมวลผลข้อมูล : เนื่องจากการควบคุมเซลล์ดำเนินการด้วยส่วนประกอบที่อยู่ภายใต้สัญญาณรบกวน ความสามารถของเซลล์ในการประมวลผลข้อมูลและดำเนินการควบคุมจึงถูกจำกัดโดยพื้นฐานจากสัญญาณรบกวนภายใน^{[ 20 ] [ 29 ]}

เนื่องจากปริมาณที่น่าสนใจทางชีววิทยาของเซลล์จำนวนมากมีอยู่ในรูปแบบสำเนาจำนวนจำกัดภายในเซลล์ (ดีเอ็นเอเดี่ยว, เอ็มอาร์เอ็นเอหลายสิบตัว, โปรตีนหลายร้อยตัว) จึงมักใช้ เครื่องมือจาก คณิตศาสตร์เชิงสุ่ม แบบไม่ต่อเนื่องในการวิเคราะห์และสร้างแบบจำลองสัญญาณรบกวนของเซลล์ ^{[ 31 ] [ 32 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การบำบัด ด้วยสมการหลัก – ซึ่งความน่าจะเป็นของการสังเกตระบบในสถานะณ เวลาหนึ่งเชื่อมโยงกันผ่านODE – ได้พิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์อย่างยิ่ง แบบจำลองมาตรฐานสำหรับการแสดงออกของยีนที่มีสัญญาณรบกวน ซึ่งกระบวนการกระตุ้นดีเอ็นเอการถอดรหัสและการแปลทั้งหมดแสดงเป็นกระบวนการปัวซงที่มีอัตราที่กำหนด จะให้สมการหลักที่สามารถแก้ได้อย่างแม่นยำ (ด้วยฟังก์ชันก่อกำเนิด ) ภายใต้สมมติฐานต่างๆ หรือประมาณด้วยเครื่องมือเชิงสุ่ม เช่น การขยายขนาดระบบ ของ Van Kampen${\displaystyle P(\mathbf {x} ,t)}$${\displaystyle \mathbf {x} }$${\displaystyle t}$

ในเชิงตัวเลขอัลกอริทึมของกิลเลสปีหรืออัลกอริทึมการจำลองแบบสุ่มมักถูกใช้เพื่อสร้างแบบจำลองของกระบวนการเซลล์แบบสุ่ม ซึ่งสามารถคำนวณค่าทางสถิติได้

ปัญหาของการอนุมานค่าของพารามิเตอร์ในแบบจำลองสุ่ม ( การอนุมานพารามิเตอร์ ) สำหรับกระบวนการทางชีววิทยา ซึ่งโดยทั่วไปมีลักษณะเฉพาะด้วยข้อมูลการทดลองที่กระจัดกระจายและมีสัญญาณรบกวน เป็นสาขาการวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่ โดยวิธีการต่างๆ รวมถึงBayesian MCMCและการคำนวณ Bayesian โดยประมาณพิสูจน์แล้วว่าสามารถปรับใช้ได้และมีความแข็งแกร่ง^{[ 33 ]}สำหรับแบบจำลองสองสถานะ มีการอธิบายวิธีการตามโมเมนต์สำหรับการอนุมานพารามิเตอร์จากการกระจาย mRNA ^{[ 30 ]}