อ่าน 5 นาที
เซเรบลอน
เซเรบลอน เป็น โปรตีน ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีน CRBN [ 5 ] ยีน ที่เข้ารหัสโปรตีนเซเรบลอนพบอยู่บน โครโมโซม 3 ของมนุษย์ บนแขนสั้นที่ตำแหน่ง p26.
เซเรบลอน
| ซีอาร์บีเอ็น | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | CRBN , MRT2, MRT2A, เซเรบลอน | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 609262 ; เอ็มจีไอ : 1913277 ; โฮโมโลยีน : 9461 ; GeneCards : CRBN ; OMA : CRBN - ออร์โธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
เซเรบลอนเป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนCRBN [ 5 ] ยีนที่เข้ารหัสโปรตีนเซเรบลอนพบอยู่บนโครโมโซม 3 ของมนุษย์ บนแขนสั้นที่ตำแหน่ง p26.3 ตั้งแต่เบสคู่ที่ 3,190,676 ถึงเบสคู่ที่ 3,221,394 ออร์โธล็อกของ CRBN มีการอนุรักษ์ไว้อย่างสูงตั้งแต่พืชจนถึงมนุษย์[ 5 ]
การทำงาน
กระบวนการยูบิควิตินเนชันและบทบาทในการพัฒนา
Cereblon สร้างคอมเพล็กซ์ ยูบิควิตินไลเกส E3 กับโปรตีนที่จับกับ DNA ที่เสียหาย 1 (DDB1), คัลลิน-4A (CUL4A) และตัวควบคุมคัลลิน 1 (ROC1) [ 6 ] คอมเพล็กซ์นี้ จะทำการยูบิควิ ตินไนเซชันโปรตีนอื่นๆ อีกหลายชนิดและทำเครื่องหมายเพื่อการย่อยสลายผ่านทางโปรตีเอโซมโดยผ่านกลไกที่ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างสมบูรณ์ การยูบิควิตินไนเซชันนี้ส่งผลให้ระดับของไฟโบรบลาสต์โกรทแฟคเตอร์ 8 (FGF8) และไฟโบรบลาสต์โกรทแฟคเตอร์ 10 (FGF10) ลดลง FGF8 ในทางกลับกันจะควบคุมกระบวนการ พัฒนาการหลายอย่างเช่น การสร้างแขนขาและถุงหู ผลลัพธ์โดยรวมคือคอมเพล็กซ์ยูบิควิตินไลเกสนี้มีความสำคัญต่อการเจริญเติบโต ของแขนขาในตัวอ่อน[ 7 ]
ในกรณีที่ไม่มีเซเรบลอน DDB1 จะสร้างคอมเพล็กซ์กับDDB2ซึ่งทำหน้าที่เป็นโปรตีนที่จับกับความเสียหายของ DNAนอกจากนี้ เซเรบลอนและ DDB2 ยังจับกับ DDB1 ในลักษณะแข่งขันกัน[ 7 ]
การควบคุมช่องโพแทสเซียม
Cereblon จับกับช่องโพแทสเซียมที่เปิดใช้งานด้วยแคลเซียมที่มีการนำไฟฟ้าสูง (KCNMA1) และควบคุมการทำงานของช่องดังกล่าว[ 8 ] [ 9 ] นอกจากนี้ หนูที่ขาดช่องนี้จะเกิดความผิดปกติทางระบบประสาท[ 10 ]
ความสำคัญทางคลินิก
ความพิการแต่กำเนิด
ยาธาลิโดไมด์จับกับเซเรบลอนและเปลี่ยนแปลงสารตั้งต้นที่สามารถถูกย่อยสลายได้ ซึ่งนำไปสู่ผลยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งไขกระดูกและอาจมีผลทำให้เกิดความผิดปกติแต่ กำเนิดต่อ พัฒนาการของทารก ในครรภ์ [ 7 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]ธาลิโดไมด์ถูกใช้เป็นยารักษาอาการแพ้ท้องตั้งแต่ปี 1957 ถึง 1961 แต่ถูกถอนออกจากตลาดหลังจากพบว่าทำให้เกิดความพิการแต่กำเนิด[ 14 ] คาดว่ามีเด็กได้รับผลกระทบประมาณ 10,000 ถึง 20,000 คน[ 15 ] อย่างไรก็ตาม แนวคิดที่ว่าการปรับเปลี่ยนเซเรบลอนเป็นสาเหตุของฤทธิ์ก่อความพิการแต่กำเนิดของทาลิโดไมด์ในลูกไก่และปลาซีบราฟิชนั้นถูกตั้งข้อสงสัยเนื่องจากรายงานในปี 2013 ที่ระบุว่าโพมาลิโดไมด์ (ซึ่งเป็นอะนาล็อกของทาลิโดไมด์ที่มีฤทธิ์แรงกว่า) ไม่ก่อให้เกิดผลก่อความพิการแต่กำเนิดในระบบจำลองเดียวกันนี้ แม้ว่าจะจับกับเซเรบลอนได้แรงกว่าทาลิโดไมด์ก็ตาม[ 16 ] [ 17 ]
ความบกพร่องทางสติปัญญา
การกลายพันธุ์ในยีน CRBN เกี่ยวข้องกับความบกพร่องทางสติปัญญาแบบไม่เป็นกลุ่ม อาการที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม แบบออโตโซมัลรีเซสซีฟ [ 5 ] ซึ่งอาจเป็นผลมาจากการควบคุมช่องโพแทสเซียมที่กระตุ้นด้วยแคลเซียมในสมองผิดปกติ (ดูด้านล่าง) ในระหว่างการพัฒนา[ 7 ]
การย่อยสลายโปรตีนแบบกำหนดเป้าหมาย
จากการค้นพบว่าทาลิโดไมด์และอะนาล็อกที่เกี่ยวข้องจับกับ CRBN จึงได้มีการออกแบบโมเลกุลเฮเทอโรไบฟังก์ชันนัลที่เชื่อมโยงทาลิโดไมด์กับลิแกนด์สำหรับโปรตีนอื่นๆ ที่น่าสนใจ[ 18 ] [ 19 ]โมเลกุลเหล่านี้เรียกว่าไคเมอราเป้าหมายโปรตีโอไลซิส (PROTACs) หรือตัวย่อยสลายโปรตีน ซึ่งจะดึงดูด CRBN ไปยังโปรตีนที่สนใจ ทำให้เกิดการยูบิควิตินและย่อยสลายในภายหลัง เทคโนโลยีนี้กำลังอยู่ระหว่างการสำรวจในการทดลองทางคลินิกโดยบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพหลายแห่ง เช่น Arvinas, C4 Therapeutics และ Kymera Therapeutics [ 20 ]
อ่านเพิ่มเติม
- Higgins JJ, Rosen DR, Loveless JM และคณะ (2000). "ยีนสำหรับภาวะปัญญาอ่อนที่ไม่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการ อยู่บนโครโมโซม 3p25-pter" Neurology . 55 (3): 335– 40. doi : 10.1212/wnl.55.3.335 . PMID 10932263 . S2CID 19568703 .
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T และคณะ (2004). "การจัดลำดับและลักษณะเฉพาะของ cDNA มนุษย์ความยาวเต็ม 21,243 รายการ" Nat . Genet . 36 (1): 40– 5. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039 .
- Xin W, Xiaohua N, Peilin C และคณะ (2008). "การวิเคราะห์หน้าที่หลักของยีน CRBN ที่เกี่ยวข้องกับภาวะปัญญาอ่อนในมนุษย์" Mol . Biol. Rep . 35 (2): 251– 6. doi : 10.1007/s11033-007-9077-3 . PMID 17380424. S2CID 5810442 .
- Hu RM, Han ZG, Song HD และคณะ (2000). "การสร้างโปรไฟล์การแสดงออกของยีนในแกนไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมอง-ต่อมหมวกไตของมนุษย์และการโคลน cDNA แบบเต็มความยาว" Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 97 (17): 9543– 8. Bibcode : 2000PNAS...97.9543H . doi : 10.1073/pnas.160270997 . PMC 16901 . PMID 10931946 .
- Sowa ME, Bennett EJ, Gygi SP, Harper JW (2009). "การกำหนดภูมิทัศน์ปฏิสัมพันธ์ของเอนไซม์ดีอุบิควิตินเนตของมนุษย์" . Cell . 138 (2): 389– 403. doi : 10.1016/j.cell.2009.04.042 . PMC 2716422 . PMID 19615732 .
ลิงก์ภายนอก
- โปรตีน CRBN ของมนุษย์ จากฐานข้อมูล Medical Subject Headings (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
- ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDBสำหรับUniProt : Q96SW2 (โปรตีนเซเรบลอน) ที่PDBe- KB
สรุปเนื้อหา
ข้อมูลสำคัญจากบทความ
ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับ เซเรบลอน
เซเรบลอน เป็น โปรตีน ที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีน CRBN [ 5 ] ยีน ที่เข้ารหัสโปรตีนเซเรบลอนพบอยู่บน โครโมโซม 3 ของมนุษย์ บนแขนสั้นที่ตำแหน่ง p26.
กระบวนการยูบิควิตินเนชันและบทบาทในการพัฒนา
Cereblon สร้างคอมเพล็กซ์ ยูบิควิตินไลเกส E3 กับ โปรตีนที่จับกับ DNA ที่เสียหาย 1 (DDB1), คัลลิน-4A (CUL4A) และ ตัวควบคุมคัลลิน 1 (ROC1) [ 6 ] คอมเพล็กซ์นี้ จะทำการยูบิควิ ตินไนเซชัน โปรตีนอื่นๆ อีกหลายชนิดและทำเครื่องหมายเพื่อการย่อยสลายผ่านทาง โปรตีเอโซม...
การควบคุมช่องโพแทสเซียม
Cereblon จับกับ ช่องโพแทสเซียมที่เปิดใช้งานด้วยแคลเซียมที่มีการนำไฟฟ้าสูง (KCNMA1) และควบคุมการทำงานของช่องดังกล่าว [ 8 ] [ 9 ] นอกจากนี้ หนูที่ขาดช่องนี้จะเกิดความผิดปกติทางระบบประสาท [ 10 ]
ความพิการแต่กำเนิด
ยา ธาลิโดไมด์ จับกับเซเรบลอนและเปลี่ยนแปลงสารตั้งต้นที่สามารถถูกย่อยสลายได้ ซึ่งนำไปสู่ผลยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งไขกระดูกและอาจมีผล ทำให้เกิดความผิดปกติ แต่ กำเนิดต่อ พัฒนาการของทารก ในครรภ์ [ 7 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] ธาลิโดไมด์ถูกใช้เป็นยารักษา...