เคโมจีโนมิกส์หรือจีโนมิกส์เชิงเคมีคือการคัดกรอง อย่างเป็นระบบ ของคลังสารเคมี เป้าหมาย ของโมเลกุลขนาดเล็กต่อ กลุ่ม เป้าหมายยาแต่ละกลุ่ม (เช่นGPCRs , ตัวรับนิวเคลียร์ , ไคเนส , โปรตีเอส ฯลฯ) โดยมีเป้าหมายสูงสุดคือการระบุยาและเป้าหมายยา ใหม่ ^{[ 1 ]} โดยทั่วไป สมาชิกบางส่วนของคลังเป้าหมายได้รับการระบุลักษณะไว้อย่างดีแล้ว โดยมีการกำหนดหน้าที่และสารประกอบที่ปรับเปลี่ยนหน้าที่ของเป้าหมายเหล่านั้น ( ลิแกนด์ในกรณีของตัวรับ สารยับยั้งเอนไซม์หรือตัวบล็อกช่องไอออน ) ได้รับการระบุแล้ว สมาชิกอื่นๆ ของกลุ่มเป้าหมายอาจมีหน้าที่ที่ไม่ทราบแน่ชัดและไม่มีลิแกนด์ที่รู้จัก ดังนั้นจึงถูกจัดประเภทเป็นตัวรับกำพร้าการระบุสารที่ได้จากการคัดกรองที่ปรับเปลี่ยนกิจกรรมของสมาชิกในกลุ่มเป้าหมายที่ยังไม่ได้รับการระบุลักษณะอย่างดี จะช่วยให้สามารถอธิบายหน้าที่ของเป้าหมายใหม่เหล่านี้ได้ นอกจากนี้สารที่ได้จากการคัดกรองสำหรับเป้าหมายเหล่านี้ยังสามารถใช้เป็นจุดเริ่มต้นสำหรับ การค้น พบยา ได้ การเสร็จสิ้นโครงการจีโนมมนุษย์ได้มอบเป้าหมายที่มีศักยภาพมากมายสำหรับการแทรกแซงทางการรักษา เคมีจีโนมิกส์มุ่งมั่นที่จะศึกษาจุดตัดของยาที่เป็นไปได้ทั้งหมดกับเป้าหมายที่มีศักยภาพเหล่านี้ทั้งหมด^{[ 2 ]}

วิธีการทั่วไปในการสร้างคลังสารเคมีเป้าหมายคือการรวมลิแกนด์ที่รู้จักของสมาชิกอย่างน้อยหนึ่งตัวและโดยเฉพาะอย่างยิ่งหลายตัวของตระกูลเป้าหมาย เนื่องจากลิแกนด์บางส่วนที่ได้รับการออกแบบและสังเคราะห์ขึ้นเพื่อจับกับสมาชิกในตระกูลหนึ่งจะจับกับสมาชิกในตระกูลอื่น ๆ ด้วย ดังนั้นสารประกอบที่อยู่ในคลังสารเคมีเป้าหมายจึงควรจับกับสมาชิกในตระกูลเป้าหมายในเปอร์เซ็นต์ที่สูง^{[ 3 ]}

เคโมจีโนมิกส์เป็นการบูรณาการการค้นหาเป้าหมายและยาโดยใช้สารประกอบออกฤทธิ์ซึ่งทำหน้าที่เป็นลิแกนด์เป็นตัวตรวจสอบเพื่อระบุ ลักษณะการทำงานของ โปรตีนการโต้ตอบระหว่างสารประกอบขนาดเล็กกับโปรตีนจะเหนี่ยวนำให้เกิดฟีโนไทป์ เมื่อระบุลักษณะฟีโนไทป์ได้แล้ว เราก็สามารถเชื่อมโยงโปรตีนกับเหตุการณ์ระดับโมเลกุลได้ เมื่อเปรียบเทียบกับพันธุศาสตร์เทคนิคเคโมจีโนมิกส์สามารถปรับเปลี่ยนการทำงานของโปรตีนได้มากกว่ายีน นอกจากนี้ เคโมจีโนมิกส์ยังสามารถสังเกตการโต้ตอบและการย้อนกลับได้แบบเรียลไทม์ ตัวอย่างเช่น การปรับเปลี่ยนฟีโนไทป์สามารถสังเกตได้หลังจากเติมสารประกอบเฉพาะ และสามารถหยุดได้หลังจากนำสารประกอบนั้นออกจากตัวกลาง

ปัจจุบัน มีแนวทางการทดลองเคมีจีโนมิกส์อยู่ 2 แนวทาง ได้แก่ เคมีจีโนมิกส์แบบไปข้างหน้า (แบบคลาสสิก) และเคมีจีโนมิกส์แบบย้อนกลับ เคมีจีโนมิกส์แบบไปข้างหน้าพยายามระบุเป้าหมายยาโดยการค้นหาโมเลกุลที่ให้ฟีโนไทป์บางอย่างในเซลล์หรือสัตว์ ในขณะที่เคมีจีโนมิกส์แบบย้อนกลับมีเป้าหมายเพื่อตรวจสอบฟีโนไทป์โดยการค้นหาโมเลกุลที่โต้ตอบกับโปรตีนที่กำหนดโดยเฉพาะ^{[ 4 ]} ทั้งสองแนวทางนี้ต้องการชุดสารประกอบที่เหมาะสมและระบบแบบจำลองที่เหมาะสมสำหรับการคัดกรองสารประกอบและการค้นหาการระบุเป้าหมายทางชีวภาพและสารประกอบที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพแบบคู่ขนาน สารประกอบที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพที่ค้นพบผ่านแนวทางเคมีจีโนมิกส์แบบไปข้างหน้าหรือแบบย้อนกลับเรียกว่าตัวปรับแต่ง เนื่องจากพวกมันจับกับและปรับแต่งเป้าหมายโมเลกุลเฉพาะ ดังนั้นจึงสามารถใช้เป็น 'การบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย' ได้^{[ 1 ]}

ในเคโมจีโนมิกส์แบบไปข้างหน้า หรือที่รู้จักกันในชื่อเคโมจีโนมิกส์แบบคลาสสิก จะมีการศึกษาฟีโนไทป์เฉพาะ และระบุสารประกอบขนาดเล็กที่ทำปฏิกิริยากับฟังก์ชันนี้ พื้นฐานโมเลกุลของฟีโนไทป์ที่ต้องการนี้ยังไม่เป็นที่ทราบ เมื่อระบุตัวปรับแต่งได้แล้ว จะนำมาใช้เป็นเครื่องมือในการค้นหาโปรตีนที่รับผิดชอบต่อฟีโนไทป์นั้น ตัวอย่างเช่น ฟีโนไทป์จากการสูญเสียฟังก์ชันอาจเป็นการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอก เมื่อระบุสารประกอบที่นำไปสู่ฟีโนไทป์เป้าหมายได้แล้ว ขั้นตอนต่อไปควรเป็นการระบุยีนและโปรตีนเป้าหมาย^{[ 5 ]}ความท้าทายหลักของกลยุทธ์เคโมจีโนมิกส์แบบไปข้างหน้าอยู่ที่การออกแบบการทดสอบฟีโนไทป์ที่นำไปสู่การระบุเป้าหมายได้ทันทีจากการคัดกรอง

ในเคโมจีโนมิกส์แบบย้อนกลับ จะมีการระบุสารประกอบขนาดเล็กที่รบกวนการทำงานของเอนไซม์ในบริบทของการทดสอบเอนไซม์ในหลอดทดลอง เมื่อระบุตัวปรับแต่งได้แล้ว จะมีการวิเคราะห์ฟีโนไทป์ที่เกิดจากโมเลกุลในการทดสอบกับเซลล์หรือสิ่งมีชีวิตทั้งหมด วิธีนี้จะระบุหรือยืนยันบทบาทของเอนไซม์ในการตอบสนองทางชีวภาพ^{[ 5 ]}เคโมจีโนมิกส์แบบย้อนกลับเคยแทบจะเหมือนกับวิธีการที่ใช้เป้าหมายเป็นหลักซึ่งถูกนำมาใช้ในการค้นพบยาและเภสัชวิทยาโมเลกุลในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา กลยุทธ์นี้ได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้นด้วยการคัดกรองแบบขนานและความสามารถในการปรับปรุงสารนำร่องบนเป้าหมายจำนวนมากที่อยู่ในตระกูลเป้าหมายเดียวกัน

เคโมจีโนมิกส์ถูกนำมาใช้เพื่อระบุกลไกการออกฤทธิ์ (MOA) ของยาแผนจีนโบราณ (TCM) และอายุรเวทสารประกอบที่พบในยาแผนโบราณมักละลายได้ดีกว่าสารประกอบสังเคราะห์ มี “โครงสร้างพิเศษ” (โครงสร้างทางเคมีที่พบว่าจับกับสิ่งมีชีวิตต่างๆ ได้บ่อยกว่า) และมีปัจจัยด้านความปลอดภัยและความทนทานที่ทราบอย่างครอบคลุมมากกว่า ดังนั้นจึงทำให้สารประกอบเหล่านี้เป็นแหล่งข้อมูลที่น่าสนใจอย่างยิ่งสำหรับโครงสร้างนำร่องในการพัฒนาสารโมเลกุลใหม่ ฐานข้อมูลที่มีโครงสร้างทางเคมีของสารประกอบที่ใช้ในยาทางเลือกพร้อมกับผลกระทบต่อฟีโนไทป์ การวิเคราะห์ในคอมพิวเตอร์อาจเป็นประโยชน์ในการช่วยกำหนด MOA ตัวอย่างเช่น โดยการทำนายเป้าหมายของลิแกนด์ที่เกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์ที่ทราบแล้วสำหรับยาแผนโบราณ^{[ 6 ]}ในกรณีศึกษาสำหรับ TCM ได้มีการประเมินกลุ่มการรักษาของ 'ยาบำรุงและฟื้นฟู' การออกฤทธิ์ในการรักษา (หรือฟีโนไทป์) สำหรับกลุ่มนี้ ได้แก่ ฤทธิ์ต้านการอักเสบ ต้านอนุมูลอิสระ ปกป้องระบบประสาท ลดระดับน้ำตาลในเลือด ปรับภูมิคุ้มกัน ต้านการแพร่กระจาย และลดความดันโลหิต โปรตีนขนส่งโซเดียม-กลูโคสและPTP1B (ตัวควบคุมการส่งสัญญาณอินซูลิน) ถูกระบุว่าเป็นเป้าหมายที่เชื่อมโยงกับฟีโนไทป์ลดระดับน้ำตาลในเลือดที่แนะนำ กรณีศึกษาสำหรับอายุรเวทเกี่ยวข้องกับสูตรยาต้านมะเร็ง ในกรณีนี้ โปรแกรมการทำนายเป้าหมายได้เพิ่มเป้าหมายที่เชื่อมโยงโดยตรงกับการลุกลามของมะเร็ง เช่นสเตียรอยด์-5-อัลฟา-รีดักเทสและเป้าหมายที่ทำงานร่วมกัน เช่น ปั๊มขับออกP-gpการเชื่อมโยงเป้าหมาย-ฟีโนไทป์เหล่านี้สามารถช่วยระบุ MOA ใหม่ได้

นอกเหนือจาก TCM และอายุรเวทแล้ว เคมีจีโนมิกส์ยังสามารถนำไปใช้ในช่วงเริ่มต้นของการค้นพบยาเพื่อกำหนดกลไกการออกฤทธิ์ของสารประกอบและใช้ประโยชน์จากไบโอมาร์กเกอร์จีโนมิกส์ของความเป็นพิษและประสิทธิภาพเพื่อนำไปใช้ในการทดลองทางคลินิกเฟส I และ II ^{[ 7 ]}

การทำโปรไฟล์เคโมจีโนมิกส์สามารถใช้เพื่อระบุเป้าหมายการรักษาใหม่ทั้งหมด เช่น สารต้านแบคทีเรียใหม่^{[ 8 ]} การศึกษานี้ใช้ประโยชน์จากความพร้อมของไลบรารีลิแกนด์ที่มีอยู่สำหรับเอนไซม์ที่เรียกว่า murD ซึ่งใช้ในเส้นทางการสังเคราะห์เพปติโดไกลแคน โดยอาศัยหลักการความคล้ายคลึงของเคโมจีโนมิกส์ นักวิจัยได้แมปไลบรารีลิแกนด์ murD กับสมาชิกอื่นๆ ของตระกูลไลเกส mur (murC, murE, murF, murA และ murG) เพื่อระบุเป้าหมายใหม่สำหรับลิแกนด์ที่รู้จัก ลิแกนด์ที่ระบุคาดว่าจะเป็น สารยับยั้งแบคทีเรีย แกรมลบ ในวงกว้าง ในการทดสอบเชิงทดลอง เนื่องจากกระบวนการสังเคราะห์เพปติโดไกลแคนเป็นเอกสิทธิ์เฉพาะของแบคทีเรีย การศึกษาโครงสร้างและการเชื่อมต่อโมเลกุลเผยให้เห็นลิแกนด์ที่เป็นไปได้สำหรับไลเกส murC และ murE

สามสิบปีหลังจากที่ตรวจพบอนุพันธ์ฮิสติดีนที่ถูกดัดแปลงหลังการแปลรหัสคือไดฟ์ทาไมด์ เคมีจีโนมิกส์ถูกนำมาใช้เพื่อค้นพบเอนไซม์ที่รับผิดชอบขั้นตอนสุดท้ายในการสังเคราะห์[ ^{9 ] ได} ฟ์ทาไมด์เป็นสารตกค้างฮิสติดีนที่ถูกดัดแปลงหลังการแปลรหัสที่พบในปัจจัยการยืดตัวของการแปลรหัส 2 (eEF-2) สองขั้นตอนแรกของเส้นทางการสังเคราะห์ทางชีวภาพที่นำไปสู่ไดฟ์ไทน์เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้ว แต่เอนไซม์ที่รับผิดชอบในการอะมิเดชันของไดฟ์ไทน์เป็นไดฟ์ทาไมด์ยังคงเป็นปริศนา นักวิจัยได้ใช้ประโยชน์จาก ข้อมูลโคฟิตเนส ของ Saccharomyces cerevisiaeข้อมูลโคฟิตเนสคือข้อมูลที่แสดงถึงความคล้ายคลึงกันของความเหมาะสมในการเจริญเติบโตภายใต้เงื่อนไขต่างๆ ระหว่างสายพันธุ์ที่ถูกลบสองสายพันธุ์ที่แตกต่างกัน ภายใต้สมมติฐานที่ว่าสายพันธุ์ที่ขาดจีนสังเคราะห์ไดฟ์ทาไมด์ควรมีความเหมาะสมร่วมกันสูงกับสายพันธุ์ที่ขาดจีนสังเคราะห์ไดฟ์ทาไมด์อื่นๆ พวกเขาได้ระบุว่า ylr143w เป็นสายพันธุ์ที่มีความเหมาะสมร่วมกันสูงสุดกับสายพันธุ์อื่นๆ ทั้งหมดที่ขาดจีนสังเคราะห์ไดฟ์ทาไมด์ที่รู้จัก การทดสอบเชิงทดลองในภายหลังยืนยันว่า YLR143W มีความจำเป็นสำหรับการสังเคราะห์ไดฟ์ทาไมด์และเป็นจีนสังเคราะห์ไดฟ์ทาไมด์ที่ขาดหายไป

• ชีววิทยาเคมี
• พันธุศาสตร์เคมี
• การค้นพบยา
• การคัดกรองความเร็วสูง
• การแพทย์เฉพาะบุคคล
• การคัดกรองฟีโนไทป์

• GLASS: ฐานข้อมูลที่ครอบคลุมสำหรับการจับคู่ระหว่าง GPCR กับลิแกนด์ที่ได้รับการตรวจสอบโดยการทดลอง
• สไลด์ของคูบินยี