ความไม่เสถียรของโครโมโซม ( CIN ) เป็น ความไม่เสถียรของจีโนมชนิดหนึ่งที่โครโมโซมไม่เสถียร ส่งผลให้โครโมโซมทั้งหมดหรือบางส่วนของโครโมโซมถูกทำซ้ำหรือถูกลบออกไป โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CIN หมายถึงอัตราการเพิ่มขึ้นของการเพิ่มหรือการสูญเสียโครโมโซมทั้งหมดหรือบางส่วนของโครโมโซม^{[ 1 ]}การกระจาย DNA ที่ไม่เท่ากันไปยังเซลล์ลูกเมื่อเกิดไมโทซิสส่งผลให้ไม่สามารถรักษาภาวะยูพลอยดี (จำนวนโครโมโซม ที่ถูกต้อง ) ทำให้เกิดภาวะแอนยูพลอยดี (จำนวนโครโมโซมที่ไม่ถูกต้อง) กล่าวอีกนัยหนึ่ง เซลล์ลูกไม่มีจำนวนโครโมโซมเท่ากับเซลล์ต้นกำเนิด ความไม่เสถียรของโครโมโซมเป็นรูปแบบที่พบบ่อยที่สุดของความไม่เสถียรทางพันธุกรรมและเป็นสาเหตุของภาวะแอนยูพลอยดี^{[ 2 ]}

การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ได้รับการศึกษาในเนื้องอกแข็ง (เนื้องอกที่โดยปกติแล้วไม่มีของเหลว หนอง หรืออากาศ เมื่อเทียบกับเนื้องอกเหลว) ^{[ 3 ]}ซึ่งอาจเป็นมะเร็งหรือไม่ก็ได้ CIN เป็นสิ่งที่พบได้ทั่วไปในมะเร็งแข็งและ มะเร็งเม็ดเลือด โดยเฉพาะมะเร็งลำไส้ใหญ่และ ทวารหนัก ^{[ 4 ]}แม้ว่าเนื้องอกหลายชนิดจะแสดงความผิดปกติของโครโมโซม แต่ CIN มีลักษณะเฉพาะคือมีอัตราความผิดพลาดเหล่านี้เพิ่มขึ้น^{[ 5 ]}

• เนื่องจากความไม่เสถียรของโครโมโซมหมายถึงอัตราการเปลี่ยนแปลงของโครโมโซมหรือส่วนใหญ่ของโครโมโซม จึงควรเปรียบเทียบระหว่างเซลล์หรือกลุ่มเซลล์มากกว่าที่จะพิจารณาเซลล์แต่ละเซลล์เพื่อตรวจสอบความไม่เสถียรของโครโมโซม ความแตกต่างเหล่านี้ควรได้รับการตรวจสอบทางสถิติด้วยเช่นกัน^{[ 5 ]}
• ควรเปรียบเทียบอัตราในประชากรเซลล์ที่กำลังทดสอบกับประชากรเซลล์อ้างอิง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีที่มีความไม่เสถียรของโครโมโซมในระดับฟีโนไทป์ต่ำ^{[ 5 ]}ซึ่งการเปลี่ยนแปลงนั้นค่อนข้างเล็กน้อย
• จำนวนการแบ่งเซลล์ที่เกิดขึ้นในกลุ่มเซลล์ควรมีความสัมพันธ์กับอัตราการเปลี่ยนแปลงของโครโมโซม^{[ 5 ]}
• การทดสอบความไม่เสถียรของโครโมโซมควรวัดไม่เพียงแต่อัตราการเปลี่ยนแปลงของโครโมโซมทั้งหมดเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการเปลี่ยนแปลงของโครโมโซมบางส่วน เช่น การลบ การแทรก การผกผัน และการขยาย เพื่อพิจารณาถึงแอนยูพลอยดีแบบแบ่งส่วนด้วย^{[ 5 ]}ซึ่งจะช่วยให้สามารถระบุการมีอยู่ของความไม่เสถียรของโครโมโซมได้อย่างแม่นยำยิ่งขึ้น
• ผลลัพธ์จาก เซลล์ โพลีพลอยด์และดิพลอยด์ควรได้รับการระบุและบันทึกแยกจากกัน เนื่องจากต้นทุนความเหมาะสม (การอยู่รอดไปจนถึงรุ่นต่อไป) ของความไม่เสถียรของโครโมโซมนั้นต่ำกว่าในเซลล์โพลีพลอยด์ เนื่องจากเซลล์มีจำนวนโครโมโซมมากกว่าเพื่อชดเชยความไม่เสถียรของโครโมโซมที่เกิดขึ้น^{[ 5 ]}
• เซลล์โพลีพลอยด์มีแนวโน้มที่จะเกิดการเปลี่ยนแปลงของโครโมโซมมากขึ้น ซึ่งควรนำมาพิจารณาเมื่อตรวจสอบการมีอยู่และระดับของความไม่เสถียรของโครโมโซม^{[ 5 ]}

CIN เชิงตัวเลขคืออัตราการเพิ่มหรือลดจำนวนโครโมโซมทั้งหมดที่สูง ทำให้เกิดภาวะแอนยูพลอยดีเซลล์ปกติจะเกิดข้อผิดพลาดในการแยกโครโมโซมใน 1% ของการแบ่งเซลล์ ในขณะที่เซลล์ที่มี CIN จะเกิดข้อผิดพลาดเหล่านี้ประมาณ 20% ของการแบ่งเซลล์ เนื่องจากภาวะแอนยูพลอยดีเป็นลักษณะทั่วไปในเซลล์มะเร็ง การมีภาวะแอนยูพลอยดีในเซลล์จึงไม่ได้หมายความว่ามี CIN เสมอไป อัตราข้อผิดพลาดที่สูงเป็นตัวบ่งชี้ที่ชัดเจนของ CIN ^{[ 6 ]}วิธีหนึ่งในการแยกแยะภาวะแอนยูพลอยดีที่ไม่มี CIN และภาวะแอนยูพลอยดีที่เกิดจาก CIN คือ CIN ทำให้เกิดความผิดปกติของโครโมโซมที่หลากหลาย (เฮเทอโรจีนัส) ในขณะที่เมื่อ CIN ไม่ใช่ปัจจัยที่เป็นสาเหตุ การเปลี่ยนแปลงของโครโมโซมมักจะเป็นแบบโคลนัลมากกว่า^{[ 7 ]}

CIN เชิงโครงสร้างนั้นแตกต่างออกไปตรงที่แทนที่จะเป็นโครโมโซมทั้งหมด ชิ้นส่วนของโครโมโซมอาจถูกทำซ้ำหรือลบออก การจัดเรียงใหม่ของส่วนต่างๆ ของโครโมโซม ( การย้ายตำแหน่ง ) และการขยายหรือการลบภายในโครโมโซมก็อาจเกิดขึ้นใน CIN เชิงโครงสร้างได้เช่นกัน^{[ 6 ]}

การสูญเสียในระบบซ่อมแซมสำหรับ DNA สายคู่ที่แตกหักและเทโลเมียร์ที่สึกกร่อนอาจทำให้เกิดการจัดเรียงโครโมโซมใหม่ที่ก่อให้เกิดการสูญเสีย การขยาย และ/หรือการแลกเปลี่ยนส่วนของโครโมโซม^{[ 2 ]}

ความโน้มเอียงทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์บางอย่างต่อโรคมะเร็งเป็นผลมาจากการกลายพันธุ์ในกลไกที่ตอบสนองและซ่อมแซมการแตกหักของดีเอ็นเอแบบสองสาย ตัวอย่างเช่น โรคอะแท็กเซียเทลังจิเอ็กตาเซีย ซึ่งเป็นการกลายพันธุ์ในไคเนส ATM ที่ตอบสนองต่อความเสียหาย และการกลายพันธุ์ของ BRCA1 หรือ MRN complex ที่มีบทบาทในการตอบสนองต่อความเสียหายของดีเอ็นเอ เมื่อส่วนประกอบข้างต้นทำงานไม่ปกติ เซลล์ก็อาจสูญเสียความสามารถในการเหนี่ยวนำให้เกิดการหยุดวงจรเซลล์หรืออะพอพโทซิสดังนั้น เซลล์จึงสามารถจำลองหรือแยกโครโมโซมที่ไม่ถูกต้องได้^{[ 8 ]}

การเรียงตัวผิดปกติอาจเกิดขึ้นได้เมื่อการรวมตัวกันของ โครโมโซมคู่เหมือน (homologous recombination)ล้มเหลวในการซ่อมแซมรอยแตกของสายดีเอ็นเอสองสายอย่างแม่นยำ เนื่องจากโครโมโซมของมนุษย์ประกอบด้วยส่วนของดีเอ็นเอที่ซ้ำกัน ส่วนของดีเอ็นเอที่แตกหักจากโครโมโซมหนึ่งสามารถรวมกับลำดับที่คล้ายกันบนโครโมโซมที่ไม่เหมือนกันได้ หากเอนไซม์ซ่อมแซมไม่สามารถตรวจจับเหตุการณ์การรวมตัวกันนี้ได้ เซลล์อาจมีการเคลื่อนย้ายแบบไม่สมมาตร (non-reciprocal translocation) ซึ่งส่วนของโครโมโซมที่ไม่เหมือนกันจะเชื่อมต่อกัน การเชื่อมต่อปลายแบบไม่สมมาตร (non-homologous end joining) ยังสามารถเชื่อมต่อโครโมโซมสองอันที่แตกต่างกันซึ่งมีปลายแตกหักเข้าด้วยกันได้ เหตุผลที่การเคลื่อนย้ายแบบไม่สมมาตรเป็นอันตรายคือความเป็นไปได้ที่จะสร้างโครโมโซมไดเซนทริก (dicentric chromosome) ซึ่งเป็นโครโมโซมที่มีเซนโทรเมียร์สองอัน เมื่อโครโมโซมไดเซนทริกเกิดขึ้น จะเกิดเหตุการณ์ต่างๆ ขึ้นเรียกว่าวัฏจักรการแตกหัก-การหลอมรวม-การเชื่อมต่อ ( breakage-fusion-bridge cycle ) โดยเส้นใยสปินเดิลจะยึดติดกับเซนโทรเมียร์ทั้งสองในตำแหน่งที่แตกต่างกันบนโครโมโซม ทำให้โครมาทิดฉีกขาดออกเป็นสองชิ้นในระหว่างระยะแอนาเฟส ผลที่ได้คือ DNA คู่หนึ่งที่มีปลายแตกหัก ซึ่งสามารถเชื่อมต่อกับส่วนของ DNA ที่มีปลายแตกหักอื่นๆ ทำให้เกิดการย้ายตำแหน่งเพิ่มเติมและดำเนินวงจรการแตกหักและการรวมตัวของโครโมโซมต่อไป เมื่อวงจรดำเนินต่อไป จะเกิดการย้ายตำแหน่งของโครโมโซมมากขึ้น ส่งผลให้มีการขยายหรือการสูญเสียชิ้นส่วน DNA ขนาดใหญ่ การเปลี่ยนแปลงบางอย่างเหล่านี้จะทำให้เซลล์ตาย อย่างไรก็ตาม ในบางกรณีที่หายาก การจัดเรียงใหม่สามารถนำไปสู่เซลล์ที่มีชีวิตได้โดยปราศจาก ยีน ยับยั้งเนื้องอกและมีการแสดงออกของโปรโตออนโคยีน เพิ่มขึ้น ซึ่งอาจกลายเป็นเซลล์เนื้องอกได้^{[ 9 ]} การใช้แนวทางที่แก้ไขสายพันธุ์โดยตรงในเซลล์ที่มีชีวิต แสดงให้เห็นว่าการก่อตัวของโครโมโซมไดเซนทริก และตำแหน่งของรอยโรค DNA ที่เริ่มต้น จะควบคุมกระบวนการจัดเรียงใหม่ที่ตามมาอย่างแน่นอน การแตกหักของสายคู่ที่เกิดขึ้นใกล้กับเซนโทรเมียร์มักจะทำให้เกิดไอโซโครโมโซม ที่เสถียร ในขณะที่รอยโรคที่อยู่ในบริเวณที่ไม่ใช่เซนโทรเมียร์จะส่งเสริมวงจรการแตกหัก-การรวมตัว-การเชื่อมต่ออย่างต่อเนื่อง^{[ 10 ]}

เทโลเมียร์ซึ่งเป็น "ส่วนปลาย" ที่ทำหน้าที่ปกป้องโมเลกุล DNA โดยปกติจะสั้นลงในแต่ละรอบการจำลองแบบ ในเซลล์บางชนิด เอนไซม์ เทโลเมอเรสสามารถสังเคราะห์ลำดับเทโลเมียร์ขึ้นใหม่ได้ อย่างไรก็ตาม เอนไซม์นี้ไม่ได้มีอยู่ในเซลล์ร่างกายทุกเซลล์ เมื่อผ่านไป 25-50 รอบการแบ่งเซลล์ เทโลเมียร์อาจหายไปอย่างสมบูรณ์ ทำให้p53 เข้าไป ยับยั้งเซลล์อย่างถาวรหรือกระตุ้นให้เกิดอะพอพโทซิส การที่เทโลเมียร์สั้นลงและการแสดงออกของ p53 เป็นกลไกสำคัญในการป้องกันการจำลองแบบที่ไม่สามารถควบคุมได้และการพัฒนาของเนื้องอก เพราะแม้แต่เซลล์ที่เพิ่มจำนวนมากเกินไปก็จะถูกยับยั้งในที่สุด^{[ 11 ] [ 12 ]}

อย่างไรก็ตาม การเสื่อมสภาพของเทโลเมียร์ยังสามารถชักนำให้เกิดเนื้องอกในเซลล์อื่นๆ ได้อีกด้วย ความแตกต่างที่สำคัญคือการมีอยู่ของการตอบสนองต่อความเสียหายของ p53 ที่ทำงานได้ เมื่อเซลล์เนื้องอกมีการกลายพันธุ์ใน p53 ที่ส่งผลให้โปรตีนไม่ทำงาน เทโลเมียร์สามารถสั้นลงและขยายตัวต่อไปได้ และส่วนที่สึกกร่อนนั้นไวต่อการจัดเรียงโครโมโซมใหม่ผ่านวงจรการรวมตัวและการแตกหัก-หลอมรวม-เชื่อมต่อ การสูญเสียเทโลเมียร์อาจเป็นอันตรายถึงชีวิตสำหรับเซลล์จำนวนมาก แต่ในเซลล์จำนวนน้อยที่สามารถฟื้นฟูการแสดงออกของเทโลเมอเรสได้ จะทำให้โครงสร้างโครโมโซม "เสถียร" แต่ก่อให้เกิดเนื้องอกได้ การเสื่อมสภาพของเทโลเมียร์จึงอธิบายถึงช่วงเวลาชั่วคราวของความไม่เสถียรของโครโมโซมอย่างรุนแรงที่พบในเนื้องอกที่เกิดขึ้นใหม่หลายชนิด^{[ 12 ]}

ในการทดลองกับหนูที่ทั้งเทโลเมอเรสและ p53 ถูกน็อคเอาท์ พวกมันพัฒนาเป็นมะเร็งที่มีความไม่เสถียรของโครโมโซมอย่างมีนัยสำคัญคล้ายกับเนื้องอกที่พบในมนุษย์^{[ 2 ]}

ความผิดปกติ ของจุดตรวจสอบการประกอบแกนหมุน (SAC): โดยปกติ SAC จะชะลอการแบ่งเซลล์จนกว่าโครโมโซมทั้งหมดจะยึดติดกับเส้นใยแกนหมุนที่ ไคเน โตคอร์ อย่างถูกต้อง การยึดติดแบบเมโรเทลิก – เมื่อไคเนโตคอร์เพียงอันเดียวเชื่อมต่อกับไมโครทูบูลจากขั้วแกนหมุนทั้งสองข้าง การยึดติดแบบเมโรเทลิกจะไม่ได้รับการยอมรับจาก SAC ดังนั้นเซลล์จึงพยายามดำเนินการต่อไปในระยะแอนาเฟสผลที่ตามมาคือ โครมาทิดอาจล้าหลังบนแกนหมุนไมโทติกและไม่แยกออกจากกัน ทำให้เกิดแอนยูพลอยดีและความไม่เสถียรของโครโมโซม^{[ 13 ]}

CIN มักส่งผลให้เกิดภาวะแอนยูพลอยดีภาวะแอนยูพลอยดีสามารถเกิดขึ้นได้ 3 วิธี คือ เกิดจากการสูญเสียโครโมโซมทั้งตัว การเพิ่มขึ้นของโครโมโซมทั้งตัว หรือการจัดเรียงโครโมโซมบางส่วนใหม่ที่เรียกว่าการจัดเรียงโครโมโซม แบบหยาบ (GCR) ทั้งหมดนี้เป็นลักษณะเด่นของมะเร็ง บาง ชนิด^{[ 14 ]} เซลล์มะเร็งส่วนใหญ่เป็นแอนยูพลอยดี หมายความว่ามีจำนวนโครโมโซมที่ผิดปกติ ซึ่งมักมีความผิดปกติทางโครงสร้างอย่างมีนัยสำคัญ เช่น การย้ายตำแหน่งของโครโมโซม ซึ่งส่วนของโครโมโซมหนึ่งถูกแลกเปลี่ยนหรือติดอยู่กับอีกโครโมโซมหนึ่ง การเปลี่ยนแปลงของพลอยดีสามารถเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของโปรโตออนโคยีนหรือยีนยับยั้งเนื้องอกได้^{[ 1 ] [ 2 ]}

ภาวะแอนยูพลอยดีแบบแบ่งส่วนสามารถเกิดขึ้นได้เนื่องจากการลบ การเพิ่มจำนวน หรือการย้ายตำแหน่ง ซึ่งเกิดขึ้นจากรอยแตกใน DNA ^{[ 5 ]}ในขณะที่การสูญเสียและการเพิ่มขึ้นของโครโมโซมทั้งหมดมักเกิดจากข้อผิดพลาดระหว่างการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส

โครโมโซมประกอบด้วยลำดับดีเอ็นเอและโปรตีน (เช่นฮิสโตน ) ที่ทำหน้าที่บรรจุดีเอ็นเอลงในโครโมโซม ดังนั้น เมื่อกล่าวถึงความไม่เสถียรของโครโมโซม การเปลี่ยนแปลง ทางเอพิเจเนติกส์ก็อาจมีบทบาทเช่นกัน ในทางกลับกัน ยีนหมายถึงเฉพาะลำดับดีเอ็นเอ (หน่วยทางพันธุกรรม) และไม่จำเป็นต้องแสดงออกเมื่อพิจารณาปัจจัยทางเอพิเจเนติกส์แล้ว ความผิดปกติเช่นความไม่เสถียรของโครโมโซมสามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือเกิดขึ้นภายหลังในชีวิตเนื่องจากการสัมผัสกับสิ่งแวดล้อม วิธีหนึ่งที่ทำให้เกิดความไม่เสถียรของโครโมโซมได้คือการสัมผัสกับรังสีไอออน^{[ 15 ]} เป็น ที่ทราบกันดีว่ารังสีทำให้เกิดความเสียหายต่อดีเอ็นเอ ซึ่งอาจทำให้เกิดข้อผิดพลาดในการจำลองเซลล์ ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดความไม่เสถียรของโครโมโซม ความไม่เสถียรของโครโมโซมอาจนำไปสู่โรคมะเร็งได้ อย่างไรก็ตาม กลุ่มอาการความไม่เสถียรของโครโมโซม เช่นกลุ่มอาการบลูม กลุ่มอาการอะแท็กเซียเทลังจิเอ็กตาเซีย และโรคโลหิตจางแฟนโคนีเป็นโรคที่ถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์^{[ 15 ]}และถือเป็นโรคทางพันธุกรรม ความผิดปกติเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการเกิดเนื้องอก แต่บ่อยครั้งก็มีลักษณะทางฟีโนไทป์ในแต่ละบุคคลด้วย ยีนที่ควบคุมความไม่เสถียรของโครโมโซมเรียกว่ายีนความไม่เสถียรของโครโมโซม และยีนเหล่านี้ควบคุมกระบวนการต่างๆ เช่น ไมโทซิส การจำลองดีเอ็นเอ การซ่อมแซม และการดัดแปลง^{[ 16 ]}นอกจากนี้ยังควบคุมการถอดรหัส และกระบวนการขนส่งนิวเคลียร์^{[ 16 ]}

เซลล์มะเร็งมักแสดงความผิดปกติของโครโมโซม รวมถึงการจัดเรียงโครโมโซมใหม่ (เช่น การย้ายตำแหน่ง) การลบ และการเพิ่มจำนวน ความผิดปกติเหล่านี้สามารถรบกวนการทำงานปกติของยีนที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมวงจรเซลล์ทำให้เกิดการเติบโตของเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้และการก่อตัวของเนื้องอก^{[ 17 ]}ทฤษฎีโครโมโซมของมะเร็งเป็นแนวคิดที่มีมายาวนาน ซึ่งมีต้นกำเนิดมาจากงานของธีโอดอร์ โบเวรีนักชีววิทยาชาวเยอรมัน ในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 การศึกษาของโบเวรีเกี่ยวกับ ไข่ เม่นทะเลให้หลักฐานเบื้องต้นว่าจำนวนโครโมโซมที่ผิดปกติอาจนำไปสู่ความบกพร่องในการพัฒนา ทำให้เขาเสนอความเชื่อมโยงระหว่างความผิดปกติของโครโมโซมกับมะเร็ง^{[ 18 ]}การวิจัยเพิ่มเติมโดยนักวิทยาศาสตร์เช่นเดวิด ฮังเกอร์ฟอร์ดและปีเตอร์ โนเวลล์ในช่วงทศวรรษ 1960 ได้ระบุความผิดปกติของโครโมโซมเฉพาะในเซลล์มะเร็งเช่นโครโมโซมฟิลาเดลเฟียในมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังซึ่งให้การสนับสนุนเพิ่มเติมสำหรับทฤษฎีโครโมโซมของมะเร็ง^{[ 19 ]}ทฤษฎีโครโมโซมของมะเร็งเป็นแนวคิดพื้นฐานในชีววิทยามะเร็งที่ระบุว่ามะเร็งเกิดจาก การเปลี่ยนแปลง ทางพันธุกรรมโดยเฉพาะอย่างยิ่งการเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างหรือจำนวนโครโมโซมในเซลล์การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้สามารถนำไปสู่การเจริญเติบโตของเซลล์ ที่ไม่สามารถควบคุมได้ ซึ่งเป็นลักษณะเด่นของมะเร็ง^{[ 20 ]}

CIN เป็นกลไกที่แพร่หลายมากกว่าในการเกิดความไม่เสถียรทางพันธุกรรมของมะเร็งมากกว่าการสะสมของการกลายพันธุ์แบบจุดธรรมดา ระดับความไม่เสถียรจะแตกต่างกันไปตามชนิดของมะเร็ง ตัวอย่างเช่น ในมะเร็งที่กลไกการซ่อมแซมความผิดพลาดของการจับคู่บกพร่อง เช่น มะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งเต้านมบางชนิด โครโมโซมของพวกมันจะค่อนข้างเสถียร^{[ 2 ]}

มะเร็งสามารถผ่านช่วงเวลาของความไม่เสถียรอย่างมากซึ่งจำนวนโครโมโซมอาจแตกต่างกันไปในประชากร เชื่อกันว่าความไม่เสถียรของโครโมโซมอย่างรวดเร็วเกิดจากการสึกกร่อนของเทโลเมียร์ อย่างไรก็ตาม ช่วงเวลาของการเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วนั้นเป็นเพียงชั่วคราว เนื่องจากเซลล์มะเร็งโดยทั่วไปจะเข้าสู่สมดุลของปริมาณและจำนวนโครโมโซมที่ผิดปกติ^{[ 21 ]}

การวิจัยที่เกี่ยวข้องกับความไม่เสถียรของโครโมโซมเกี่ยวข้องกับเนื้องอกแข็ง ซึ่งเป็นเนื้องอกที่หมายถึงก้อนเซลล์มะเร็งที่เติบโตในระบบอวัยวะและสามารถเกิดขึ้นได้ทุกที่ในร่างกาย เนื้องอกเหล่านี้ตรงข้ามกับเนื้องอกเหลว ซึ่งเกิดขึ้นในเลือด ไขกระดูก และต่อมน้ำเหลือง^{[ 22 ]}

แม้ว่าความไม่เสถียรของโครโมโซมจะถูกเสนอมานานแล้วว่าส่งเสริมการลุกลามของเนื้องอก^{[ 23 ] [ 24 ]}แต่การศึกษาล่าสุดชี้ให้เห็นว่าความไม่เสถียรของโครโมโซมสามารถส่งเสริมหรือยับยั้งการลุกลามของเนื้องอกได้^{[ 14 ]}ความแตกต่างระหว่างทั้งสองเกี่ยวข้องกับปริมาณของความไม่เสถียรของโครโมโซมที่เกิดขึ้น เนื่องจากอัตราความไม่เสถียรของโครโมโซมที่น้อยนำไปสู่การลุกลามของเนื้องอก หรือกล่าวอีกนัยหนึ่งคือมะเร็ง ในขณะที่อัตราความไม่เสถียรของโครโมโซมที่สูงมักเป็นอันตรายถึงชีวิตต่อมะเร็ง^{[ 25 ]}ทั้งนี้เนื่องจากอัตราความไม่เสถียรของโครโมโซมที่สูงเป็นอันตรายต่อกลไกการอยู่รอดของเซลล์^{[ 25 ]}และเซลล์มะเร็งไม่สามารถจำลองตัวเองได้และตาย (อะพอพโทซิส) ^{[ 26 ]} ดังนั้น ความสัมพันธ์ระหว่างความไม่เสถียรของโครโมโซมและมะเร็งจึงสามารถนำมาใช้เพื่อช่วยในการวินิจฉัยเนื้องอกร้ายเทียบกับเนื้องอกไม่ร้ายได้^{[ 25 ]}

ระดับความไม่เสถียรของโครโมโซมได้รับอิทธิพลจากทั้งความเสียหายของ DNAในระหว่างวงจรเซลล์และประสิทธิภาพของการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ในการซ่อมแซมความเสียหาย การตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ในช่วงอินเตอร์เฟสของวงจรเซลล์ (ระยะ G1, S และ G2) ช่วยปกป้องจีโนมจากความไม่เสถียรของโครโมโซมมะเร็งทั้งในด้านโครงสร้างและจำนวน อย่างไรก็ตาม การกระตุ้นการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ที่ไม่ทันเวลาเมื่อเซลล์เข้าสู่ ระยะ ไมโทซิสของวงจรเซลล์แล้ว ดูเหมือนจะบั่นทอนความสมบูรณ์ของจีโนมและทำให้เกิดข้อผิดพลาดในการแยกโครโมโซม^{[ 27 ]}

เนื้องอกร้ายที่เป็นก้อนแข็งส่วนใหญ่ในมนุษย์มีลักษณะเฉพาะคือความไม่เสถียรของโครโมโซม และมีการเพิ่มขึ้นหรือลดลงของโครโมโซมทั้งหมดหรือบางส่วนของโครโมโซม^{[ 5 ]}ตัวอย่างเช่น มะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งที่เป็นก้อนแข็งอื่นๆ ส่วนใหญ่มีความไม่เสถียรของโครโมโซม (CIN) ^{[ 28 ]} ซึ่งแสดงให้เห็นว่าความไม่เสถียรของโครโมโซมอาจเป็นสาเหตุของการเกิดมะเร็งที่เป็นก้อนแข็ง อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในเนื้องอกไม่ได้บ่งชี้ว่าเนื้องอกนั้นไม่เสถียรทางพันธุกรรมเสมอไป เนื่องจาก 'ความไม่เสถียรของจีโนม' หมายถึงฟีโนไทป์ของความไม่เสถียรต่างๆ รวมถึงฟีโนไทป์ของความไม่เสถียรของโครโมโซม^{[ 5 ]}

บทบาทของ CIN ในการเกิดมะเร็งได้รับการถกเถียงกันอย่างมาก^{[ 29 ]}ในขณะที่บางคนโต้แย้งทฤษฎีหลักของ การกระตุ้นยีน มะเร็งและ การปิดใช้ งานยีนยับยั้งเนื้องอกเช่นRobert Weinbergบางคนก็โต้แย้งว่า CIN อาจมีบทบาทสำคัญในการกำเนิดเซลล์มะเร็ง เนื่องจาก CIN ทำให้เกิดฟีโนไทป์กลายพันธุ์^{[ 30 ]}ที่ทำให้เซลล์สามารถสะสมการกลายพันธุ์จำนวนมากในเวลาเดียวกัน นักวิทยาศาสตร์ที่เข้าร่วมในการถกเถียงนี้ ได้แก่ Christoph Lengauer, Kenneth W. Kinzler, Keith R. Loeb, Lawrence A. Loeb, Bert VogelsteinและPeter Duesberg

การวิจัยในปัจจุบันด้านพันธุศาสตร์มะเร็งมุ่งเน้นไปที่การทำความเข้าใจบทบาทของความผิดปกติของโครโมโซมในการพัฒนาและการลุกลามของมะเร็งให้มากขึ้น ความก้าวหน้าทางเทคโนโลยี เช่นการจัดลำดับ รุ่นต่อไป ช่วยให้นักวิจัยสามารถศึกษาความผิดปกติของโครโมโซมในเซลล์มะเร็งได้อย่างละเอียดและแม่นยำยิ่งขึ้น^{[ 31 ]}

ตามสมมติฐาน การแสดงออกของยีนที่แตกต่างกันซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้ในเซลล์ที่มี CIN การเปลี่ยนแปลงทางจีโนมอย่างรวดเร็วสามารถผลักดันให้เกิดเซลล์มะเร็งที่ดื้อยาได้ ในขณะที่บางการศึกษาแสดงให้เห็นว่า CIN เกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ที่ไม่ดีของผู้ป่วยและการดื้อยา ในทางกลับกัน การศึกษาอื่นๆ กลับพบว่าผู้ป่วยตอบสนองได้ดีกว่าเมื่อมีเนื้องอกที่มี CIN สูง^{[ 32 ]}

นักวิจัยบางคนเชื่อว่า CIN สามารถถูกกระตุ้นและใช้ประโยชน์เพื่อสร้างปฏิสัมพันธ์ที่ร้ายแรงในเซลล์มะเร็งได้ ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิด ER ลบที่มี CIN รุนแรงที่สุดมีพยากรณ์โรคที่ดีที่สุด โดยมีผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันสำหรับมะเร็งรังไข่ มะเร็งกระเพาะอาหาร และมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก ดังนั้นกลยุทธ์การรักษาที่เป็นไปได้อาจเป็นการทำให้ CIN รุนแรงขึ้นโดยเฉพาะในเซลล์มะเร็งเพื่อกระตุ้นให้เซลล์ตาย^{[ 33 ]}ตัวอย่างเช่น เซลล์ที่ขาด BRCA1 , BRCA2และ BC มีความไวต่อโพลี(ADP-ริโบส) โพลีเมอเรส (PARP) ซึ่งช่วยซ่อมแซมการแตกหักของสายเดี่ยว เมื่อ PARP ถูกยับยั้ง ส้อมการจำลองแบบอาจพังทลายลง ดังนั้นยาที่ยับยั้งเนื้องอก PARP อาจยับยั้ง เนื้องอก BRCA อย่างเลือกสรร และทำให้เกิดผลกระทบร้ายแรงต่อเซลล์มะเร็งเต้านม การทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับการยับยั้ง PARP กำลังดำเนินการอยู่^{[ 34 ]}

ยังคงมีความกังวลว่าการกำหนดเป้าหมาย CIN ในการบำบัดอาจกระตุ้นให้เกิดความวุ่นวายของจีโนมซึ่งส่งผลให้ CIN เพิ่มขึ้นและนำไปสู่การคัดเลือกข้อได้เปรียบในการแพร่กระจาย^{[ 32 ]}

การบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย เช่นimatinibสำหรับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง^{[ 35 ]}และtrastuzumabสำหรับมะเร็งเต้านม HER2-positive [ ^{36 ]}ได้รับการพัฒนาขึ้นโดยอิงจากความผิดปกติของโครโมโซมเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเหล่า ^นี้

ความไม่เสถียรของโครโมโซมได้รับการระบุว่าเป็นตัวขับเคลื่อนทางพันธุกรรมของการแพร่กระจาย^{[ 37 ]}ข้อผิดพลาดในการแยกโครโมโซมระหว่างไมโทซิสทำให้เกิดโครงสร้างที่เรียกว่าไมโครนิวเคลียส ไมโครนิวเคลียสเหล่านี้ซึ่งอยู่นอกนิวเคลียสหลักมีเยื่อหุ้มที่บกพร่องและมักจะแตกออกทำให้ดีเอ็นเอภายในสัมผัสกับไซโตพลาสซึม^{[ 38 ]}การสัมผัสดีเอ็นเอสองสายกับไซโตโซลจะกระตุ้นวิถีต่อต้านไวรัส เช่น วิถีการตรวจจับดีเอ็นเอในไซโตโซล cGAS-STING วิถีนี้ปกติเกี่ยวข้องกับการป้องกันภูมิคุ้มกันของเซลล์ต่อการติดเชื้อไวรัส เซลล์มะเร็งใช้ประโยชน์จากการกระตุ้นเรื้อรังของวิถีภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดเพื่อแพร่กระจายไปยังอวัยวะที่อยู่ห่างไกล ซึ่งบ่งชี้ว่า CIN ขับเคลื่อนการแพร่กระจายผ่านการอักเสบเรื้อรังที่เกิดขึ้นในลักษณะภายในเซลล์มะเร็ง^{[ 37 ]}

ความไม่เสถียรของโครโมโซมสามารถวินิจฉัยได้โดยใช้เทคนิคการวิเคราะห์ในระดับเซลล์ เทคนิคที่ใช้กันทั่วไปในการวินิจฉัย CIN ได้แก่ ไซโตเจเนติกส์ โฟลว์ไซโตเมทรี การผสมแบบจีโนมเปรียบเทียบ และปฏิกิริยาลูกโซ่พอลิเมอ เรส ^{[ 5 ]}การทำคาริโอไทป์และการผสมแบบฟลูออเรสเซนซ์ใน แหล่งกำเนิด (FISH) เป็นเทคนิคอื่นๆ ที่สามารถใช้ได้^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]} ในการผสมแบบจีโนมเปรียบเทียบ จะมีการสกัด DNA จากประชากรเซลล์จำนวนมาก ทำให้มีแนวโน้มที่จะระบุการเพิ่มขึ้นและการสูญเสียของโครโมโซมหลายรายการได้^{[ 5 ]} การทำคาริโอไทป์ใช้สำหรับโรคโลหิตจางแฟนโคนี โดยอาศัยการเพาะเลี้ยงเลือดครบส่วนเป็นเวลา 73 ชั่วโมง จากนั้นจึงย้อมด้วยสี Giemsa หลังจากย้อมสีแล้ว จะสังเกตความผิดปกติของโครมาทิดที่มองเห็นได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์^{[ 42 ]}

• ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ซึ่งเป็นอีกรูปแบบหนึ่งของความไม่เสถียรของจีโนม

• "ความไม่สมดุลของโครโมโซมสามารถก่อให้เกิดมะเร็งได้อย่างไร | โรงเรียนแพทย์ฮาร์วาร์ด" . hms.harvard.edu . 2023-07-06 . สืบค้นเมื่อ2024-04-01 .
• Fröhling S, Döhner H (2008-08-14). "ความผิดปกติของโครโมโซมในมะเร็ง". The New England Journal of Medicine . 359 (7): 722– 734. doi : 10.1056/NEJMra0803109 . ISSN  1533-4406 . PMID  18703475 .