ทฤษฎีเส้นใยเลื่อน

ทฤษฎีการเลื่อนของเส้นใยอธิบายกลไกการหดตัวของกล้ามเนื้อโดยอาศัยโปรตีนของกล้ามเนื้อที่เลื่อนผ่านกันเพื่อสร้างการเคลื่อนไหว[ 1 ]ตามทฤษฎีการเลื่อนของเส้นใยไมโอซิน ( เส้นใยหนา ) ของเส้นใยกล้ามเนื้อจะเลื่อนผ่านแอคติน ( เส้นใยบาง ) ในระหว่างการหดตัวของกล้ามเนื้อ ในขณะที่เส้นใยทั้งสองกลุ่มยังคงมีความยาวคงที่
ทฤษฎีนี้ได้รับการนำเสนออย่างอิสระในปี พ.ศ. 2497 โดยทีมวิจัยสองทีม ทีมหนึ่งประกอบด้วยแอนดรูว์ ฮักซ์ลีย์และรอล์ฟ นีเดอร์เกอร์เกจากมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์และอีกทีมหนึ่งประกอบด้วยฮิวจ์ ฮักซ์ลีย์และจีน แฮนสันจากสถาบันเทคโนโลยีแมสซาชูเซตส์ [ 2 ] [ 3 ] เดิมทีฮิวจ์ ฮักซ์ลีย์ เป็นผู้คิดค้นทฤษฎีนี้ในปี พ.ศ. 2496 แอนดรูว์ ฮักซ์ลีย์ และ นีเดอร์เกอร์เก นำเสนอทฤษฎีนี้ในฐานะสมมติฐานที่ "น่าสนใจมาก" [ 4 ]
ก่อนปี 1950 มีทฤษฎีที่แข่งขันกันหลายทฤษฎีเกี่ยวกับการหดตัวของกล้ามเนื้อ รวมถึงแรงดึงดูดทางไฟฟ้าการพับตัวของโปรตีนและการดัดแปลงโปรตีน[ 5 ]ทฤษฎีใหม่นี้ได้นำเสนอแนวคิดใหม่ที่เรียกว่าทฤษฎีสะพานเชื่อม (ในอดีตเรียกว่าสะพานเชื่อมแกว่ง ซึ่งปัจจุบันส่วนใหญ่เรียกว่าวัฏจักรสะพานเชื่อม ) ซึ่งอธิบายกลไกโมเลกุลของการเลื่อนของเส้นใย ทฤษฎีสะพานเชื่อมระบุว่าแอคตินและไมโอซินก่อตัวเป็นโปรตีนเชิงซ้อน (ในอดีตเรียกว่าแอคโตไมโอซิน ) โดยการยึดหัวไมโอซินเข้ากับเส้นใยแอคติน ทำให้เกิดสะพานเชื่อมระหว่างเส้นใยทั้งสอง ทฤษฎีเส้นใยเลื่อนเป็นคำอธิบายที่ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางเกี่ยวกับกลไกที่อยู่เบื้องหลังการหดตัวของกล้ามเนื้อ[ 6 ]


ประวัติศาสตร์
ผลงานยุคแรก
โปรตีนกล้ามเนื้อชนิดแรกที่ถูกค้นพบคือไมโอซิน โดยนักวิทยาศาสตร์ชาวเยอรมันWilly Kühneซึ่งสกัดและตั้งชื่อมันในปี 1864 [ 7 ]ในปี 1939 คู่สามีภรรยาชาวรัสเซีย Vladimir Alexandrovich Engelhardt และ Militsa Nikolaevna Lyubimova ค้นพบว่าไมโอซินมีคุณสมบัติเป็นเอนไซม์ (เรียกว่าATPase ) ที่สามารถสลายATPเพื่อปลดปล่อยพลังงานได้[ 8 ] Albert Szent-Györgyiนักสรีรวิทยาชาวฮังการี หันมาสนใจสรีรวิทยาของกล้ามเนื้อหลังจากได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 1937 จากผลงานเกี่ยวกับวิตามินซีและกรดฟูมาริกเขาได้แสดงให้เห็นในปี 1942 ว่า ATP เป็นแหล่งพลังงานสำหรับการหดตัวของกล้ามเนื้อ เขาได้สังเกตว่าเส้นใยกล้ามเนื้อที่มีไมโอซิน B หดตัวลงเมื่อมี ATP อยู่ แต่ไม่หดตัวเมื่อมีไมโอซิน A ซึ่งเขาได้บรรยายประสบการณ์นี้ในภายหลังว่า "อาจเป็นช่วงเวลาที่น่าตื่นเต้นที่สุดในชีวิตของฉัน" [ 9 ]ด้วยความร่วมมือกับBrunó Ferenc Straubเขาพบว่าไมโอซิน B เกี่ยวข้องกับโปรตีนอีกชนิดหนึ่ง ซึ่งพวกเขาเรียกว่าแอคติน ในขณะที่ไมโอซิน A ไม่ได้เกี่ยวข้องด้วย Straub ทำให้แอคตินบริสุทธิ์ในปี 1942 และ Szent-Györgyi ทำให้ไมโอซิน A บริสุทธิ์ในปี 1943 ปรากฏชัดว่าไมโอซิน B เป็นการรวมกันของไมโอซิน A และแอคติน ดังนั้นไมโอซิน A จึงยังคงใช้ชื่อเดิม ในขณะที่พวกเขาเปลี่ยนชื่อไมโอซิน B เป็นแอคโตไมโอซิน ในช่วงปลายทศวรรษ 1940 ทีมของ Szent-Györgyi ได้ตั้งสมมติฐานพร้อมหลักฐานว่าการหดตัวของแอคโตไมโอซินเทียบเท่ากับการหดตัวของกล้ามเนื้อโดยรวม[ 10 ]แต่แนวคิดนี้โดยทั่วไปถูกคัดค้าน แม้กระทั่งจากผู้ได้รับรางวัลโนเบลอย่างOtto Fritz MeyerhofและArchibald Hillซึ่งยึดมั่นในหลักการที่แพร่หลายว่าไมโอซินเป็นโปรตีนโครงสร้างและไม่ใช่เอนไซม์ ที่ทำหน้าที่ [ 3 ] อย่างไรก็ตาม ในผลงานชิ้นสุดท้ายของเขาเกี่ยวกับการวิจัยกล้ามเนื้อ Szent-Györgyi ได้แสดงให้เห็นว่าแอคโตไมโอซิ นที่ขับเคลื่อนด้วย ATP เป็นหลักการพื้นฐานของการหดตัวของกล้ามเนื้อ[ 11 ]
ต้นทาง

เมื่อฮิวจ์ ฮักซ์ลีย์ได้รับปริญญาเอกจากมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ในปี 1952 จากงานวิจัยเกี่ยวกับโครงสร้างของกล้ามเนื้อ เซนต์-จอร์จีได้เปลี่ยนอาชีพของเขาไปเป็นการวิจัยโรคมะเร็ง[ 12 ]ฮักซ์ลีย์ไปที่ห้องปฏิบัติการของฟรานซิส โอ. ช มิตต์ ที่ สถาบันเทคโนโลยีแมสซา ชูเซตส์ ด้วยทุนวิจัยหลังปริญญาเอกในเดือนกันยายนปี 1952 ซึ่งเขาได้พบกับฌอง แฮนสัน นักวิจัยหลังปริญญาเอกชาวอังกฤษอีกคนหนึ่งที่เข้าร่วม ในเดือนมกราคมปี 1953 แฮนสันได้รับปริญญาเอกด้านโครงสร้างกล้ามเนื้อจากคิงส์คอลเลจ ลอนดอนในปี 1951 ฮักซ์ลีย์ใช้การเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์เพื่อคาดการณ์ว่าโปรตีนกล้ามเนื้อ โดยเฉพาะไมโอซิน ก่อตัวเป็นเส้นใยที่มีโครงสร้างทำให้เกิดซาร์โคเมียร์ (ส่วนหนึ่งของเส้นใยกล้ามเนื้อ) เป้าหมายหลักของพวกเขาคือการใช้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนเพื่อศึกษารายละเอียดของเส้นใยเหล่านั้นอย่างที่ไม่เคยมีมาก่อน พวกเขาค้นพบและยืนยันลักษณะที่เป็นเส้นใยของโปรตีนกล้ามเนื้อในไม่ช้า ไมโอซินและแอคตินก่อตัวเป็นเส้นใยที่ซ้อนทับกัน โดยเส้นใยไมโอซินส่วนใหญ่ประกอบเป็นแถบ A (บริเวณสีเข้มของซาร์โคเมียร์) ในขณะที่เส้นใยแอคตินทอดผ่านทั้งแถบ A และ I (บริเวณสีอ่อน) [ 13 ]ฮักซ์ลีย์เป็นคนแรกที่เสนอทฤษฎีเส้นใยเลื่อนในปี พ.ศ. 2496 โดยระบุว่า:
“… [ถ้า] สมมติฐานที่ว่าการยืดของกล้ามเนื้อเกิดขึ้น ไม่ใช่โดยการยืดของเส้นใย แต่โดยกระบวนการที่เส้นใยทั้งสองชุดเลื่อนผ่านกัน [เน้น] ความสามารถในการยืดตัวก็จะถูกยับยั้งหากไมโอซินและแอคตินเชื่อมโยงกัน” [ 14 ]
ต่อมาในปี 1996 ฮักซ์ลีย์เสียใจที่เขาน่าจะรวมแฮนสันไว้ในการกำหนดทฤษฎีของเขาด้วย เพราะทฤษฎีนี้อิงจากงานที่ทำร่วมกันของพวกเขา[ 15 ]
แอนดรูว์ ฮักซ์ลีย์ (ไม่มีความเกี่ยวข้อง) [ 16 ]ซึ่งอลัน ฮอดจ์กินอธิบายว่าเป็น "พ่อมดแห่งเครื่องมือวิทยาศาสตร์" เพิ่งค้นพบกลไกการส่งสัญญาณประสาท ( ศักย์การกระทำ ) (ซึ่งเขาและฮอดจ์กินได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 1963 ในภายหลัง) ในปี 1949 โดยใช้การออกแบบแคลมป์แรงดันไฟฟ้า ของเขาเอง และกำลังมองหาผู้ร่วมงานที่สามารถแยกเส้นใยกล้ามเนื้อได้อย่างถูกต้อง[ 17 ]ตามคำแนะนำของเพื่อนสนิท โรเบิร์ต สแตมป์ฟลีแพทย์ ชาวเยอรมัน รอล์ฟ นีเดอร์เกอร์เกได้เข้าร่วมกับเขาที่มหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ในปี 1952 ในเวลานั้นเขาตระหนักว่ากล้องจุลทรรศน์แบบเฟสคอนทราสต์ ที่ใช้กันทั่วไปนั้นไม่เหมาะสมสำหรับโครงสร้างละเอียดของเส้นใยกล้ามเนื้อ ดังนั้นเขาจึงพัฒนา กล้องจุลทรรศน์แบบแทรกสอดของตัวเองระหว่างเดือนมีนาคม 1953 ถึงมกราคม 1954 พวกเขาได้ทำการวิจัย[ 18 ]ฮักซ์ลีย์เล่าว่าในเวลานั้น มีเพียงโดโรธี ฮอดจ์กิน (ผู้ได้รับ รางวัลโนเบลสาขาเคมีใน ปี 1964 ) เท่านั้นที่เคยคิดถึงการเลื่อนของเส้นใย [ 19 ]เขาใช้เวลาช่วงฤดูร้อนปี 1953 ที่ห้องปฏิบัติการชีววิทยาทางทะเลที่วูดส์โฮล รัฐแมสซาชูเซตส์เพื่อใช้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนที่นั่น ที่นั่นเขาได้พบกับฮิวจ์ ฮักซ์ลีย์และแฮนสัน ซึ่งเขาได้แบ่งปันข้อมูลและความรู้เกี่ยวกับงานของพวกเขา พวกเขาจากกันด้วยข้อตกลงว่าจะติดต่อกันต่อไป และเมื่อบรรลุเป้าหมายแล้ว พวกเขาจะตีพิมพ์ผลงานร่วมกัน หากพวกเขา "ได้ข้อสรุปที่คล้ายคลึงกัน" [ 2 ]
ทฤษฎีเส้นใยเลื่อน

ทฤษฎีการเลื่อนของเส้นใยเกิดขึ้นจากบทความสองฉบับที่ตีพิมพ์ต่อเนื่องกันในวารสารNature ฉบับวันที่ 22 พฤษภาคม 1954 ภายใต้หัวข้อเดียวกันคือ "การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในกล้ามเนื้อระหว่างการหดตัว" แม้ว่าข้อสรุปของทั้งสองบทความจะคล้ายคลึงกัน แต่ข้อมูลการทดลองและข้อเสนอเชิงทฤษฎีที่อยู่เบื้องหลังนั้นแตกต่างกัน
สมมติฐานฮักซ์ลีย์-นีเดอร์เกอร์เก
บทความฉบับแรกที่เขียนโดย Andrew Huxley และ Rolf Niedergerke มีชื่อว่า "กล้องจุลทรรศน์แบบแทรกสอดของเส้นใยกล้ามเนื้อที่มีชีวิต" โดยอิงจากการศึกษาเกี่ยวกับ กล้ามเนื้อ กบโดยใช้กล้องจุลทรรศน์แบบแทรกสอด ซึ่ง Andrew Huxley พัฒนาขึ้นเพื่อจุดประสงค์นี้ ตามที่พวกเขากล่าวไว้ว่า: [ 4 ]
- แถบ I ประกอบด้วยเส้นใยแอคติน และแถบ A ประกอบด้วยเส้นใยไมโอซินเป็นหลัก
- ในระหว่างการหดตัว เส้นใยแอคตินจะเคลื่อนเข้าไปในแถบ A ซึ่งอยู่ระหว่างเส้นใยไมโอซิน
สมมติฐานฮักซ์ลีย์-แฮนสัน
เอกสารฉบับที่สองโดย Hugh Huxley และ Jean Hanson มีชื่อว่า "การเปลี่ยนแปลงในลายขวางของกล้ามเนื้อระหว่างการหดตัวและการยืดตัวและการตีความเชิงโครงสร้าง" ซึ่งมีรายละเอียดมากกว่าและอิงจากการศึกษาเกี่ยวกับกล้ามเนื้อกระต่ายโดยใช้กล้องจุลทรรศน์เฟสคอนทราสต์และกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน ตามที่พวกเขากล่าวไว้ว่า: [ 20 ]
- โครงสร้างหลักของเส้นใยกล้ามเนื้อคือเส้นใยแอคตินซึ่งทอดยาวจากเส้น Z ขึ้นไปจนถึงปลายด้านหนึ่งของโซน H ซึ่งเป็นจุดที่เส้นใยแอคตินยึดติดกับส่วนประกอบยืดหยุ่นที่เรียกว่า "เส้นใย S"
- เส้นใยไมโอซินทอดยาวจากปลายด้านหนึ่งของแถบ A ผ่านโซน H ขึ้นไปจนถึงปลายอีกด้านหนึ่งของแถบ A
- เส้นใยไมโอซินจะคงความยาวค่อนข้างคงที่ในระหว่างการยืดหรือหดตัวของกล้ามเนื้อ
- หากเส้นใยไมโอซินหดตัวเกินความยาวของแถบ A ปลายของเส้นใยจะพับขึ้นเพื่อสร้างแถบการหดตัว
- เส้นใยไมโอซินและแอคตินวางตัวเคียงข้างกันในแถบ A และในกรณีที่ไม่มี ATP เส้นใยทั้งสองจะไม่เกิดการเชื่อมโยงกัน
- ในระหว่างการยืดกล้ามเนื้อ เฉพาะแถบ I และโซน H เท่านั้นที่จะยาวขึ้น ในขณะที่แถบ A จะคงความยาวเท่าเดิม
- ในระหว่างการหดตัว เส้นใยแอคตินจะเคลื่อนเข้าไปในแถบ A และบริเวณ H จะถูกเติมเต็ม ทำให้การยืดตัวลดลง แถบ I จะสั้นลง เส้น Z จะสัมผัสกับแถบ A และ
- แรงผลักดันที่เป็นไปได้ของการหดตัวคือการเชื่อมต่อระหว่างแอคตินและไมโอซิน ซึ่งขึ้นอยู่กับการไฮโดรไลซิสของ ATPโดยไมโอซิน
การต้อนรับและผลที่ตามมา
ถึงแม้จะมีหลักฐานที่ชัดเจน ทฤษฎีเส้นใยเลื่อนก็ไม่ได้รับการสนับสนุนเป็นเวลาหลายปีต่อมา[ 21 ] Szent-Györgyi เองก็ปฏิเสธที่จะเชื่อว่าเส้นใยไมโอซินถูกจำกัดอยู่เฉพาะเส้นใยหนา (แถบ A) [ 15 ] FO Schmitt ซึ่งกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนของเขาให้ข้อมูลที่ดีที่สุด ก็ยังคงสงสัยในภาพดั้งเดิม[ 22 ]นอกจากนี้ยังมีการโต้เถียงกันในทันทีเกี่ยวกับการจัดระเบียบของเส้นใย ว่าเส้นใยสองชุด (ไมโอซินและแอคติน) นั้นเพียงแค่ซ้อนทับกันหรือต่อเนื่องกัน จนกระทั่งกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนตัวใหม่ Hugh Huxley ยืนยันลักษณะการซ้อนทับกันของเส้นใยในปี 1957 [ 23 ]จากสิ่งพิมพ์นี้เองที่แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนถึงการมีอยู่ของการเชื่อมโยงแอคติน-ไมโอซิน (ปัจจุบันเรียกว่าสะพานเชื่อม) แต่เขาใช้เวลาอีกห้าปีในการให้หลักฐานว่าสะพานเชื่อมเป็นการปฏิสัมพันธ์แบบไดนามิกระหว่างเส้นใยแอคตินและไมโอซิน[ 24 ]เขาได้การจัดเรียงโมเลกุลที่แท้จริงของเส้นใยโดยใช้ผลึกศาสตร์รังสีเอกซ์โดยร่วมมือกับKenneth Holmesซึ่งได้รับการฝึกฝนจากRosalind Franklinในปี 1965 [ 25 ] ทฤษฎี นี้ได้รับการยอมรับโดยทั่วไปหลังจากการประชุมในปี 1972 ที่ห้องปฏิบัติการ Cold Spring Harborซึ่งมีการพิจารณาทฤษฎีและหลักฐาน[ 26 ]ในการประชุมนั้น ดังที่ Koscak Maruyama เล่าในภายหลัง Hanson ต้องตอบคำวิจารณ์โดยการตะโกนว่า "ผมรู้ว่าผมยังอธิบายกลไกไม่ได้ แต่การเลื่อนเป็นความจริง" [ 27 ]หลักฐานเชิงข้อเท็จจริงเกิดขึ้นในช่วงต้นทศวรรษ 1980 เมื่อนักวิจัยหลายคนสามารถสาธิตการเคลื่อนที่แบบเลื่อนได้จริงโดยใช้เครื่องมือที่ซับซ้อนและแปลกใหม่[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]
กลไกสะพานเชื่อม
ด้วยหลักฐานที่สำคัญ ฮิวจ์ ฮักซ์ลีย์ ได้เสนออย่างเป็นทางการถึงกลไกการเลื่อนของเส้นใย ซึ่งมีชื่อเรียกต่างๆ กันว่า แบบจำลองสะพานไขว้แบบแกว่ง ทฤษฎีสะพานไขว้ หรือแบบจำลองสะพานไขว้[ 3 ] [ 31 ] (ตัวเขาเองชอบชื่อ "แบบจำลองสะพานไขว้แบบแกว่ง" มากกว่า เพราะอย่างที่เขาจำได้ "การค้นพบนี้เกิดขึ้นในทศวรรษ 1960" [ 2 ] ) เขาได้ตีพิมพ์ทฤษฎีของเขาในวารสาร Scienceฉบับวันที่ 20 มิถุนายน 1969 ภายใต้ชื่อเรื่อง "กลไกการหดตัวของกล้ามเนื้อ" [ 32 ] ตามทฤษฎีของเขา การเลื่อนของเส้นใยเกิดขึ้นจากการยึดติดและการหลุดออกของไมโอซินบนเส้นใยแอคตินเป็นวัฏจักร การหดตัวเกิดขึ้นเมื่อไมโอซินดึงเส้นใยแอคตินเข้าหาศูนย์กลางของแถบ A หลุดออกจากแอคติน และสร้างแรง (จังหวะ) เพื่อยึดกับโมเลกุลแอคตินถัดไป[ 33 ]แนวคิดนี้ได้รับการพิสูจน์อย่างละเอียดในภายหลัง และเป็นที่รู้จักกันอย่างเหมาะสมมากขึ้นในชื่อวัฏจักรสะพานไขว้[ 34 ]