ไซคลิก กัวโนซีน โมโนฟอสเฟต

ชื่อ
ชื่อ IUPAC กัวโนซีน 3′,5′-(ไฮโดรเจนฟอสเฟต)
ชื่อตามระบบ IUPAC 2-อะมิโน-9-[(4a R ,6 R ,7 R ,7a S )-2,7-ไดไฮดรอกซี-2-ออกโซเตตระไฮโดร-2 H ,4 H -2λ 5 -ฟูโร[3,2- d ][1,3,2]ไดออกซาฟอสฟอล-6-อิล]-3,9-ไดไฮโดร-6 H -พิวริน-6-โอน
ชื่ออื่นๆ cGMP; 3′,5′-cyclic GMP; 3′:5′-cyclic GMP; กัวโนซีนไซคลิกโมโนฟอสเฟต; ไซคลิก 3′,5′-GMP; กัวโนซีน 3′,5′-ไซคลิกฟอสเฟต
ตัวระบุ
หมายเลข CAS	7665-99-8 วาย
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
ชอีบี	เชบี:16356 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล395336 วาย
เคมสไปเดอร์	22734 วาย
บัตรข้อมูล ECHA	100.028.765
ไออูฟาร์/บีพีเอส	2347
เมช	ไซคลิก+จีเอ็มพี
PubChem CID	24316
มหาวิทยาลัย	H2D2X058MU วาย
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID8040646
อินชิ นิ้ว=1S/C10H12N5O7P/c11-10-13-7-4(8(17)14-10)12-2-15(7)9-5(16)6-3(21-9)1-20- 23(18,19)22-6/h2-3,5-6,9,16H,1H2,(H,18,19)(H3,11,13,14,17)/t3-,5-,6-,9-/m1/s1 วาย รหัส: ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N วาย นิ้วChI=1/C10H12N5O7P/c11-10-13-7-4(8(17)14-10)12-2-15(7)9-5(16)6-3(21-9)1-20- 23(18,19)22-6/h2-3,5-6,9,16H,1H2,(H,18,19)(H3,11,13,14,17)/t3-,5-,6-,9-/m1/s1 รหัส: ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZBB
รอยยิ้ม O=C4/N=C(/N)Nc1c4ncn1[C@@H]2O[C@@H]3COP(=O)(O[C@H]3[C@H]2O)O
คุณสมบัติ
สูตรเคมี	C 10 H 12 N 5 O 7 P
มวลโมลาร์	345.208  กรัม·โมล−1
เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น ข้อมูลที่ให้ไว้เป็นข้อมูลสำหรับวัสดุในสภาวะมาตรฐาน (ที่อุณหภูมิ 25 °C [77 °F] ความดัน 100 kPa) วาย ตรวจสอบ  (คืออะไร   ?) วายเอ็น ข้อมูลอ้างอิงในกล่องข้อมูล

ไซคลิก กัวโนซีน โมโนฟอสเฟต ( cGMP ) เป็นนิวคลีโอไทด์แบบวงจรที่ได้มาจากกัวโนซีน ไตรฟอสเฟต (GTP) cGMP ทำหน้าที่เป็นตัวส่งสัญญาณตัวที่สองเช่นเดียวกับไซคลิก AMPกลไกการออกฤทธิ์ที่น่าจะเป็นไปได้มากที่สุดคือการกระตุ้นโปรตีนไคเนส ภายในเซลล์ เพื่อตอบสนองต่อการจับของฮอร์โมนเปปไทด์ที่ไม่สามารถผ่าน เยื่อหุ้ม เซลล์ ได้ กับพื้นผิวเซลล์ภายนอก^{[ 1 ]}ผ่านการกระตุ้นโปรตีนไคเนส cGMP สามารถทำให้กล้ามเนื้อเรียบคลายตัวได้^{[ 2 ]}ความเข้มข้นของ cGMP ในปัสสาวะสามารถใช้ในการตรวจการทำงานของไตและโรคเบาหวานได้^{[ 3 ]}

การวิจัยเกี่ยวกับไซคลิก กัวโนซีน โมโนฟอสเฟต (cGMP) เริ่มขึ้นหลังจากที่ cGMP และไซคลิก อะดีโนซีน โมโนฟอสเฟต (cAMP)ถูกระบุว่าเป็นส่วนประกอบของเซลล์และอาจเกี่ยวข้องกับการควบคุมเซลล์^{[ 4 ]}หลังจากการสังเคราะห์ cGMP ในปี 1960 ^{[ 4 ]}ความก้าวหน้าในการทำความเข้าใจการควบคุมและผลกระทบของ cGMP ก็แพร่กระจายอย่างรวดเร็วเอิร์ล ดับเบิลยู. ซัทเธอร์แลนด์ ได้รับ รางวัลโนเบลสาขาการแพทย์ในปี 1971 จากผลงานของเขาเกี่ยวกับcAMPและสารสื่อประสาทรอง รางวัลนี้กระตุ้นให้เกิดการวิจัยอย่างกว้างขวางเกี่ยวกับcAMPในขณะที่ cGMP ได้รับความสนใจน้อยกว่า โดยหน้าที่ทางชีวภาพของมันส่วนใหญ่ยังไม่เป็นที่รู้จักจนกระทั่งถึงทศวรรษ 1980 ^{[ 5 ]}ในช่วงเวลานี้ การค้นพบที่สำคัญสองประการได้เน้นย้ำบทบาทของ cGMP ในการส่งสัญญาณระดับเซลล์ ได้แก่พบว่าเปปไทด์เอเทรียลนาทริยูเรติก (ANP) กระตุ้นการสังเคราะห์ cGMP ผ่านตัวรับกัว นิลไซเคลส แบบอนุภาค (pGC) และไนตริกออกไซด์ (NO) ซึ่งระบุว่าเป็นปัจจัยผ่อนคลายที่ได้จากเยื่อบุผนังหลอดเลือด แสดงให้เห็นว่ากระตุ้นกัวนิลไซเคลสแบบละลายได้ (sGC) ทำให้เกิด cGMP เพื่อเป็นตัวกลางในการขยายหลอดเลือดในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ^{[ 5 ]}นอกจากนี้ยังมีการระบุส่วนประกอบอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับ cGMP เช่นฟอสโฟไดเอสเตอเรส (PDE) ที่ไฮโดรไลซ์ cGMP และโปรตีนที่จับกับ cGMP ^{[ 5 ]}การมอบรางวัลโนเบลประจำ ปี 2541 ให้แก่Robert F. Furchgott , Louis J. IgnarroและFerid Muradสำหรับการค้นพบของพวกเขาในเส้นทาง NO-cGMP ได้จุดประกายความสนใจในการวิจัย cGMP อีกครั้ง โดยมีการจัดการประชุมนานาชาติเกี่ยวกับ cGMP ครั้งที่ 1 ขึ้นในปี 2546 ^{[ 5 ]}

กัวนิเลตไซเคลส (GC) เร่งปฏิกิริยาการสังเคราะห์ cGMP เอนไซม์นี้เปลี่ยนGTPเป็น cGMP ฮอร์โมนเปปไทด์ เช่นปัจจัยนาทริยูเรติกในหัวใจห้องบนจะกระตุ้น GC ที่ยึดติดกับเยื่อหุ้มเซลล์ ในขณะที่ GC ที่ละลายได้ (sGC) มักจะถูกกระตุ้นโดยไนตริกออกไซด์เพื่อกระตุ้นการสังเคราะห์ cGMP sGC สามารถถูกยับยั้งโดย ODQ (1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one) ^{[ 6 ]}

cGMP ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมการนำไฟฟ้าของช่องไอออน การสลายไกลโคเจน การตายของเซลล์ และการยับยั้งเกล็ดเลือด cGMP ทำให้เนื้อเยื่อกล้ามเนื้อเรียบผ่อนคลาย ส่งผลให้หลอดเลือดขยายตัว ซึ่งเพิ่มการไหลเวียนของเลือด นอกจากนี้ cGMP ยังเกี่ยวข้องกับการสร้างเซลล์ประสาทและความยืดหยุ่นของระบบประสาทที่ปลายประสาทก่อนซินแนปส์ในสไตรอาตัม cGMP ควบคุมประสิทธิภาพของการปล่อยสารสื่อประสาท^{[ 7 ]}

cGMP เป็นสารสื่อประสาทรองในกระบวนการแปลงสัญญาณแสงในดวงตา ในตัวรับแสงของดวงตาของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม การมีแสงจะกระตุ้นฟอสโฟไดเอสเตอเรสซึ่งจะย่อยสลาย cGMP ช่องไอออนโซเดียมในตัวรับแสงถูกควบคุมโดย cGMP ดังนั้นการย่อยสลาย cGMP จะทำให้ช่องโซเดียมปิดลง ซึ่งนำไปสู่การไฮเปอร์โพลาไรเซชันของเยื่อหุ้มพลาสมาของตัวรับแสง และในที่สุดก็ส่งข้อมูลภาพไปยังสมอง^{[ 8 ]}

นอกจากนี้ cGMP ยังทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการเปิดใช้งานการดึงดูดของเดนไดรต์ส่วนปลายของเซลล์พีระมิดในชั้นคอร์เทกซ์ Vไปทางเซมาฟอริน-3A (Sema3a) ^{[ 9 ]}ในขณะที่แอกซอนของเซลล์พีระมิดถูกผลักออกโดย Sema3a แต่เดนไดรต์ส่วนปลายกลับถูกดึงดูดเข้าหา การดึงดูดนี้เกิดขึ้นจากระดับของกัวนิเลตไซเคลสที่ละลายได้ (sGC) ที่เพิ่มขึ้นซึ่งมีอยู่ในเดนไดรต์ส่วนปลาย sGC สร้าง cGMP ซึ่งนำไปสู่ลำดับของการกระตุ้นทางเคมีที่ส่งผลให้เกิดการดึงดูดเข้าหา Sema3a การไม่มี sGC ในแอกซอนทำให้เกิดการผลักออกจาก Sema3a กลยุทธ์นี้ช่วยให้มั่นใจได้ถึงการแบ่งขั้วเชิงโครงสร้างของเซลล์ประสาทพีระมิดและเกิดขึ้นในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อน

cGMP เช่นเดียวกับ cAMP จะถูกสังเคราะห์ขึ้นเมื่อตัวรับกลิ่นได้รับข้อมูลกลิ่น cGMP ถูกผลิตขึ้นอย่างช้าๆ และมีอายุยืนยาวกว่า cAMP ซึ่งบ่งชี้ว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการตอบสนองของเซลล์ในระยะยาวต่อการกระตุ้นด้วยกลิ่น เช่น การเสริมศักยภาพในระยะยาว cGMP ในระบบรับกลิ่นถูกสังเคราะห์โดยทั้งเมมเบรนกัวนิลไซเคลส (mGC) และกัวนิลไซเคลสที่ละลายได้ (sGC) การศึกษาพบว่าการสังเคราะห์ cGMP ในระบบรับกลิ่นเกิดจากการกระตุ้น sGC โดยไนตริกออกไซด์ ซึ่งเป็นสารสื่อประสาท cGMP ยังต้องการระดับ cAMP ภายในเซลล์ที่เพิ่มขึ้น และความเชื่อมโยงระหว่างสารสื่อประสาทรอง ทั้งสอง ดูเหมือนจะเกิดจากระดับแคลเซียมภายในเซลล์ที่เพิ่มขึ้น^{[ 10 ]}

เส้นทางไนตริกออกไซด์ (NO)-ไซคลิก กัวโนซีน โมโนฟอสเฟต (cGMP)-ฟอสโฟไดเอสเตอเรส (PDE) ได้กลายเป็นเป้าหมายในการพัฒนาการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลว การขาดระดับ cGMP เกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ด้านหัวใจและหลอดเลือดที่ไม่พึงประสงค์ส่งเสริมปัจจัยต่างๆ เช่นพังผืดในกล้ามเนื้อหัวใจการหดตัวของหลอดเลือดและการอักเสบซึ่งทั้งหมดนี้เร่งการดำเนินไปของ ภาวะหัวใจล้มเหลว ^{[ 11 ]} สารกระตุ้น กัวนิเลตไซเคลสที่ละลายได้(sGC) บางชนิดให้ผลลัพธ์ที่น่าหวังในการลดเหตุการณ์เกี่ยวกับหัวใจและหลอดเลือด^{[ 11 ]}เชื่อกันว่าประสิทธิภาพของสารเหล่านี้เกิดจากความไวที่เพิ่มขึ้นของ sGC ต่อ NO ภายในร่างกาย

พบว่าระดับ cGMP ในพลาสมาที่สูงขึ้น ซึ่งควบคุมโดยเปปไทด์นาทริยู เรติก (NP) เป็นหลัก มากกว่าไนตริกออกไซด์ (NO) มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของภาวะหัวใจล้มเหลว โรคหลอดเลือดหัวใจตีบ และโรคหลอดเลือดหัวใจ^{[ 12 ]}

เส้นทางการส่งสัญญาณ cGMP มีบทบาทในการควบคุมความยืดหยุ่น ของระบบประสาท ซึ่งเป็นประเด็นที่น่าสนใจในการทำความเข้าใจพยาธิสรีรวิทยาของโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง (MDD) [ ^{13 ] เส้นทาง}การส่งสัญญาณ cGMP ในสมองทำหน้าที่เป็นระบบตัวส่งสัญญาณตัวที่สองโดยขยายสัญญาณของสารสื่อประสาท ส่งผลต่อ การแสดงออกของยีน และการทำงานของเซลล์ประสาท ภายในเซลล์ประสาท ระดับ cGMP จะถูกปรับเปลี่ยนโดย เอนไซม์กัวนิเลตไซเคลสซึ่งสังเคราะห์ cGMP และโดย PDE ซึ่งย่อยสลาย cGMP ^{[ 13 ]}

การเพิ่มระดับ cGMP ไม่ว่าจะโดยการกระตุ้น guanylate cyclase หรือยับยั้ง PDE จะส่งเสริมการสร้างเซลล์ประสาทและความยืดหยุ่น ของไซแนปส์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริเวณสมองที่เกี่ยวข้องกับMDDเช่นฮิปโปแคมปัสและคอร์เทกซ์ส่วนหน้า [ ^{13 ]}การศึกษาในสัตว์ยังแสดงให้เห็นว่า การรักษา ด้วยยาต้านซึม เศร้าเรื้อรัง สามารถเพิ่มระดับ cGMP ในบริเวณเหล่านี้ได้^{[ 13 ]การวิจัย}ทางพันธุกรรมยังเน้นย้ำถึงโพลีมอร์ฟิซึมเฉพาะในยีน PDE ที่เกี่ยวข้องกับความไวต่อ MDD และการตอบสนองต่อการรักษา^{[ 13 ]}

เชื้อก่อโรคบางชนิด เช่นEnterotoxigenic Escherichia coli (ETEC)จะเพิ่มระดับ cGMP เพื่อหลีกเลี่ยงการป้องกันภูมิคุ้มกันของโฮสต์และก่อให้เกิดการติดเชื้อ สารพิษที่ทนความร้อนของ ETEC กระตุ้นให้เกิดการผลิต cGMP จำนวนมากภายในเซลล์เยื่อบุผิวลำไส้ และ cGMP นี้มักจะถูกหลั่งออกสู่ช่องว่างภายนอกเซลล์ ซึ่งทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณ^{[ 14 ]} cGMP ภายนอกเซลล์จะกระตุ้นการปล่อย IL-33 ซึ่งปรับเปลี่ยนการอักเสบและส่งผลกระทบต่อความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการตอบสนองอย่างมีประสิทธิภาพ ลดทอนทั้งภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว^{[ 14 ] [ 15 ]}

เอนไซม์ฟอสโฟไดเอสเทอเรส (PDE) หลายชนิดสามารถย่อยสลาย cGMP ได้โดยการไฮโดรไลซ์ cGMP ให้กลายเป็น 5'-GMP โดย PDE 5, -6 และ -9 มีความจำเพาะต่อ cGMP ในขณะที่ PDE1, -2, -3, -10 และ -11 สามารถไฮโดรไลซ์ได้ทั้ง cAMP และ cGMP

สารยับยั้งฟอสโฟไดเอสเตอเรสจะป้องกันการสลายตัวของ cGMP ซึ่งจะช่วยเพิ่มและ/หรือยืดระยะเวลาของผลกระทบ ตัวอย่างเช่นซิลเดนาฟิล (ไวอากร้า) และยาที่คล้ายกันจะช่วยเพิ่มผลการขยายหลอดเลือดของ cGMP ภายในคอร์ปัสคาเวอร์โนซัมโดยการยับยั้ง PDE 5 (หรือ PDE V) ซึ่งใช้ในการรักษาภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศอย่างไรก็ตาม ยานี้สามารถยับยั้ง PDE6 ในเรตินาได้ (แม้ว่าจะมีความสัมพันธ์น้อยกว่า PDE5 ก็ตาม) ซึ่งแสดงให้เห็นว่าส่งผลให้สูญเสียความไวในการมองเห็น แต่ไม่น่าจะทำให้การทำงานด้านการมองเห็นทั่วไปบกพร่อง ยกเว้นในสภาวะที่ทัศนวิสัยลดลงเมื่อวัตถุอยู่ใกล้ขีดจำกัดการมองเห็นอยู่แล้ว^{[ 16 ]}ผลกระทบนี้ส่วนใหญ่จะถูกหลีกเลี่ยงโดยสารยับยั้ง PDE5 อื่นๆ เช่นทาดาลาฟิล^{[ 17 ]}

เส้นทางการกระตุ้นโปรตีนไคเนสที่ขึ้นอยู่กับ cGMP (PKG) เริ่มต้นด้วยการผลิต cGMP โดย เอนไซม์ กัวนิลไซเคลสซึ่งสามารถถูกกระตุ้นโดยโมเลกุลส่งสัญญาณ เช่นไนตริกออกไซด์ (NO) หรือเปปไทด์นาทริยูเรติกระดับ cGMP ที่สูงขึ้นจะนำไปสู่การกระตุ้นไคเนสที่ขึ้นอยู่กับโปรตีนบางชนิด เช่น PKG ^{[ 5 ]}ตัวอย่างเช่น PKG ( โปรตีนไคเนส G ) เป็นไดเมอร์ที่ประกอบด้วย หน่วย เร่งปฏิกิริยา หนึ่งหน่วย และหน่วยควบคุมหนึ่งหน่วย โดยหน่วยควบคุมจะปิดกั้นไซต์ที่ใช้งานของหน่วยเร่งปฏิกิริยา

cGMP จะจับกับตำแหน่งบนหน่วยควบคุมของ PKG และกระตุ้นหน่วยเร่งปฏิกิริยา ทำให้สามารถฟอสโฟรีเลตสารตั้งต้นได้ ซึ่งแตกต่างจากการกระตุ้นของโปรตีนไคเนสอื่นๆ โดยเฉพาะ PKA ตรงที่ PKG จะถูกกระตุ้น แต่หน่วยเร่งปฏิกิริยาและหน่วยควบคุมจะไม่แยกออกจากกัน

เมื่อเปิดใช้งานแล้ว PKG จะทำการฟอสโฟรีเลตโปรตีนเป้าหมายต่างๆ เปลี่ยนแปลงการทำงานของโปรตีนเหล่านั้น และมีส่วนช่วยในกระบวนการของเซลล์ เช่น การคลายตัวของกล้ามเนื้อเรียบ การควบคุมช่องไอออน และการยับยั้งการรวมตัวของเกล็ดเลือด เส้นทางนี้ยังมีความสำคัญในสรีรวิทยาของระบบหัวใจและหลอดเลือด ซึ่งช่วยรักษาระดับโทนของหลอดเลือดและ ความ ดันโลหิต^{[ 11 ]}

• ไซคลิกอะดีโนซีนโมโนฟอสเฟต (cAMP)
• 8-โบรโมกัวโนซีน 3',5'-ไซคลิกโมโนฟอสเฟต (8-Br-cGMP)
• กัวโนซีนไตรฟอสเฟต (GTP)
• กัวนิเลตไซเคลส
• โปรตีนไคเนส จี