เดนโดรทอกซิน เป็น สารพิษต่อระบบประสาทส่วนก่อนซินแนปส์ชนิดหนึ่งที่ผลิตโดยงูแมมบา ( Dendroaspis ) ซึ่งจะไปปิดกั้น ช่อง โพแทสเซียม แบบควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้าบางชนิดในเซลล์ประสาททำให้มีการปล่อยอะเซทิลโคลีนที่จุดเชื่อมต่อระหว่างกล้ามเนื้อและเส้นประสาท เพิ่มขึ้น เนื่องจากมีฤทธิ์แรงและมีความจำเพาะต่อช่องโพแทสเซียมสูง เดนโดรทอกซินจึงได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์อย่างยิ่งในฐานะ เครื่องมือ ทางเภสัชวิทยา สำหรับการ ศึกษาโครงสร้างและหน้าที่ของโปรตีนช่องไอออน เหล่านี้

เดนโดรทอกซินได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถปิดกั้นช่องโพแทสเซียม (K ⁺ ) ที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้าชนิดย่อยเฉพาะในเนื้อเยื่อประสาทได้^{[ 1 ]} ในระบบประสาท ช่อง K ⁺ ที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า จะควบคุมความตื่นตัวของเส้นประสาทและกล้ามเนื้อโดยการควบคุมศักย์เยื่อหุ้มเซลล์ขณะพักและโดยการ ทำให้เยื่อหุ้มเซลล์ กลับสู่ สภาวะปกติ ในระหว่างศักย์การกระทำเดนโดรทอกซินได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถจับกับปมของ Ranvierของเซลล์ประสาทสั่งการ^{[ 2 ]}และปิดกั้นการทำงานของช่องโพแทสเซียมเหล่านี้ ด้วยวิธีนี้ เดนโดรทอกซินจะยืดระยะเวลาของศักย์การกระทำและเพิ่มการปล่อยอะเซทิลโคลีนที่จุดเชื่อมต่อประสาทกล้ามเนื้อ ซึ่งอาจส่งผลให้กล้ามเนื้อตื่นตัวมากเกินไปและเกิดอาการชักได้

เดนโดรทอกซินเป็นโปรตีนขนาด ~7 kDa ที่ประกอบด้วยสายเปปไทด์เดี่ยวที่มีกรดอะมิโน ประมาณ 57–60 ตัว มีการแยกโฮโมล็อกของ α-เดนโดรทอกซิน (α-DTX) ออกมาหลายตัว ซึ่งแต่ละตัวมีลำดับที่แตกต่างกันเล็กน้อย อย่างไรก็ตาม โครงสร้างโมเลกุลและรูปแบบการพับของโปรตีนเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกันมาก เดนโดรทอกซินมีเกลียว3 ₁₀ สั้นๆ อยู่ใกล้ปลาย Nของเปปไทด์ ในขณะที่เกลียว α สองรอบ อยู่ใกล้ปลาย C แผ่น βสองสายแบบขนานกันจะครอบครองส่วนกลางของโครงสร้างโมเลกุล β สองสายนี้เชื่อมต่อกันด้วยบริเวณ β-turn ที่บิดเบี้ยว^{[ 3 ]}ซึ่งเชื่อว่ามีความสำคัญต่อกิจกรรมการจับของโปรตีน เดนโดรทอกซินทั้งหมดเชื่อมโยงกันด้วยสะพานไดซัลไฟด์ สามแห่ง ซึ่งเพิ่มความเสถียรให้กับโปรตีนและมีส่วนช่วยอย่างมากต่อโครงสร้างของมัน หมู่ซิสเทอีนที่สร้างพันธะไดซัลไฟด์เหล่านี้ได้รับการอนุรักษ์ไว้ในสมาชิกทุกตัวของตระกูลเดนโดรทอกซิน และตั้งอยู่ที่ตำแหน่ง C7-C57, C16-C40 และ C32-C53 (การกำหนดหมายเลขเป็นไปตาม α-DTX)

เดนโดรทอกซินมีโครงสร้างคล้ายคลึงกับสารยับยั้งเอนไซม์เซรินโปรตีเอสชนิดคูนิตซ์รวมถึงสารยับยั้งเอนไซม์ทริปซินจากตับอ่อนของวัว (BPTI) อัลฟา-เดนโดรทอกซินและ BPTI พบว่ามีลำดับกรดอะมิโนที่เหมือนกันถึง 35% และมีพันธะไดซัลไฟด์ที่เหมือนกัน แม้ว่าโปรตีนทั้งสองชนิดนี้จะมีโครงสร้างคล้ายคลึงกัน แต่เดนโดรทอกซินกลับไม่แสดงฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์โปรตีเอสที่วัดได้เหมือนกับ BPTI การสูญเสียฤทธิ์นี้ดูเหมือนจะเกิดจากการขาดกรดอะมิโนที่สำคัญบางชนิด ซึ่งทำให้เกิดความแตกต่างทางโครงสร้างที่ขัดขวางปฏิกิริยาสำคัญที่จำเป็นต่อฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์โปรตีเอสที่พบใน BPTI

เดนโดรทอกซินเป็น โปรตีน พื้นฐานที่มีประจุบวกสุทธิเมื่ออยู่ในสภาวะpH เป็นกลาง กรดอะมิโนที่มีประจุบวกส่วนใหญ่ของเดนโดรทอกซินจะอยู่ที่ส่วนล่างของโครงสร้าง ทำให้เกิด โดเมน ประจุบวกที่ด้านหนึ่งของโปรตีน ประจุบวกเกิดจาก กรด อะมิโนไลซีน (Lys) และอาร์จินีน (Arg) ที่กระจุกตัวอยู่ในสามบริเวณหลักของโปรตีน ได้แก่ ใกล้ปลาย N (Arg3, Arg4, Lys5) ใกล้ปลาย C (Arg54, Arg55) และที่บริเวณ β-turn แคบ (Lys28, Lys29, Lys30) ^{[ 4 ]}เชื่อกันว่ากรดอะมิโนที่มีประจุบวกเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในกิจกรรมการจับของเดนโดรทอกซิน เนื่องจากสามารถสร้างปฏิสัมพันธ์กับตำแหน่งแอนไอออนิก (กรดอะมิโนที่มีประจุลบ) ในรูพรุนของช่องโพแทสเซียมได้

โมเลกุลเดนโดรทอกซินหนึ่งโมเลกุลจะจับกับช่องโพแทสเซียมแบบย้อนกลับได้ เพื่อออกฤทธิ์ยับยั้ง มีการเสนอว่าปฏิกิริยานี้เกิดขึ้นผ่าน ปฏิกิริยา ทางไฟฟ้าสถิตระหว่างหมู่กรดอะมิโนที่มีประจุบวกในโดเมนแคตไอออนิกของเดนโดรทอกซินและหมู่กรดอะมิโนที่มีประจุลบในรูพรุนของช่องไอออนเชื่อกันว่าช่องโพแทสเซียม เช่นเดียวกับช่องไอออนที่เลือกเฉพาะแคตไอออนอื่นๆ มีกลุ่มประจุลบอยู่ก่อนถึงช่องเปิด ซึ่งช่วยนำไอออนโพแทสเซียมผ่านทางเดินการซึมผ่าน โดยทั่วไปเชื่อกัน (แม้ว่าจะยังไม่ได้รับการพิสูจน์) ว่าโมเลกุลเดนโดรทอกซินจะจับกับ ตำแหน่ง แอนไอออนิกใกล้กับพื้นผิวภายนอกเซลล์ของช่องและปิดกั้นรูพรุน ทำให้ป้องกันการนำไอออน อย่างไรก็ตาม Imredy และ MacKinnon ^{[ 5 ]}ได้เสนอว่า δ-dendrotoxin อาจมีตำแหน่งการจับที่ไม่ตรงกลางบนโปรตีนเป้าหมาย และอาจยับยั้งช่องสัญญาณโดยการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของช่องสัญญาณ แทนที่จะปิดกั้นรูพรุนทางกายภาพ

มีการศึกษาวิจัยหลายชิ้นที่พยายามระบุว่ากรดอะมิโนตกค้างใดมีความสำคัญต่อกิจกรรมการจับของเดนโดรทอกซินกับเป้าหมายช่องโพแทสเซียม Harvey et al. ^{[ 6 ]}ใช้การดัดแปลงเฉพาะตำแหน่งเพื่อระบุตำแหน่งที่มีประจุบวกซึ่งมีความสำคัญต่อกิจกรรมการปิดกั้นของเดนโดรทอกซิน-I (DTX-I) พวกเขารายงานว่าการอะเซทิเลชันของ Lys5 ใกล้บริเวณปลาย N และ Lys29 ในบริเวณ β-turn นำไปสู่การลดลงอย่างมากของความสัมพันธ์ในการจับของ DTX-I ผลลัพธ์ที่คล้ายกันนี้แสดงให้เห็นในเดนโดรทอกซิน-K โดยใช้การกลายพันธุ์แบบกำหนดตำแหน่งเพื่อแทนที่ไลซีนและอาร์จินีนที่มีประจุบวกด้วยอะลานีน ที่เป็นกลาง ผลลัพธ์เหล่านี้พร้อมกับผลลัพธ์อื่นๆ อีกมากมาย บ่งชี้ว่าไลซีนที่มีประจุบวกในครึ่งปลาย N โดยเฉพาะ Lys5 ใน 3 ₁₀ -helix มีบทบาทสำคัญมากในการจับของเดนโดรทอกซินกับเป้าหมายช่องโพแทสเซียม หมู่ไลซีนในบริเวณเบตาเทิร์นให้ผลลัพธ์ที่ค่อนข้างสับสน โดยดูเหมือนว่ามีความสำคัญทางชีวภาพในสารประกอบเดนโดรทอกซินบางชนิด แต่ไม่จำเป็นสำหรับชนิดอื่น นอกจากนี้ การกลายพันธุ์ของหมู่ไลซีนทั้งหมด (K28-K29-K30) เป็น Ala-Ala-Gly ใน α-DTX ส่งผลให้กิจกรรมทางชีวภาพเปลี่ยนแปลงไปเพียงเล็กน้อย

โดยทั่วไปแล้วมีความเห็นพ้องกันว่ากรดอะมิโนไลซีนที่อนุรักษ์ไว้ใกล้กับปลาย N (Lys5 ใน α-DTX) มีความสำคัญต่อกิจกรรมทางชีวภาพของเดนโดรทอกซินทั้งหมด ในขณะที่กรดอะมิโนอื่นๆ เช่น กรดอะมิโนในบริเวณเบต้าเทิร์น อาจมีบทบาทในความจำเพาะของเดนโดรทอกซินโดยการเป็นตัวกลางในการโต้ตอบของสารพิษแต่ละชนิดกับตำแหน่งเป้าหมายเฉพาะของพวกมัน สิ่งนี้ไม่เพียงแต่ช่วยอธิบายความจำเพาะที่เข้มงวดของเดนโดรทอกซินบางชนิดสำหรับช่อง K ⁺ ที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้าชนิดย่อยต่างๆ เท่านั้น แต่ยังอธิบายถึงความแตกต่างในศักยภาพของเดนโดรทอกซินสำหรับช่อง K ⁺ ทั่วไปอีก ด้วย ตัวอย่างเช่น Wang et al. ^{[ 7 ]}แสดงให้เห็นว่าการโต้ตอบของเดนโดรทอกซิน-K กับ_KV1.1เกิดขึ้นโดยกรดอะมิโนไลซีนทั้งในปลาย N และบริเวณเบต้าเทิร์น ในขณะที่ α-DTX ดูเหมือนจะโต้ตอบกับเป้าหมายผ่านทางปลาย N เท่านั้น ขอบเขตปฏิสัมพันธ์ที่แคบกว่านี้อาจช่วยอธิบายได้ว่าทำไม α-DTX จึงมีความสามารถในการแยกแยะน้อยกว่า ในขณะที่เดนโดรทอกซิน-K มีความเลือกจำเพาะอย่างเคร่งครัดต่อ K _V 1.1

ช่องโพแทสเซียมใน เซลล์ ประสาทของสัตว์มีกระดูกสันหลังมีความหลากหลายสูง ทำให้เซลล์ประสาทสามารถปรับคุณสมบัติการส่งสัญญาณไฟฟ้าได้อย่างแม่นยำโดยการแสดงออกของหน่วยย่อยช่องโพแทสเซียมในรูปแบบต่างๆ นอกจากนี้ เนื่องจากช่องโพแทสเซียมควบคุมการไหลของไอออนผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ จึงมีความสำคัญในหลายแง่มุมของการควบคุมเซลล์และการส่งสัญญาณในเซลล์ประเภทต่างๆ ดังนั้น ช่องโพแทสเซียมที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้าจึงเป็นเป้าหมายของสารพิษทางชีวภาพที่มีฤทธิ์รุนแรงหลากหลายชนิดจากสิ่งมีชีวิต เช่น งูแมงป่องดอกไม้ทะเล และหอยกรวยด้วยเหตุนี้การทำให้ พิษ บริสุทธิ์จึงนำไปสู่การแยกสารพิษเปปไทด์ เช่น เดนโดรทอกซิน ซึ่งกลายเป็นเครื่องมือทางเภสัชวิทยาที่มีประโยชน์สำหรับการศึกษาช่องโพแทสเซียม เนื่องจากฤทธิ์และความจำเพาะต่อช่องโพแทสเซียมชนิดต่างๆ เดนโดรทอกซินจึงมีประโยชน์ในฐานะตัวตรวจสอบระดับโมเลกุลสำหรับการศึกษาโครงสร้างและหน้าที่ของโปรตีนเหล่านี้ ซึ่งอาจช่วยปรับปรุงความเข้าใจของเราเกี่ยวกับบทบาทของช่องแต่ละประเภท ตลอดจนช่วยในการจำแนกประเภททางเภสัชวิทยาของช่องประเภทต่างๆ เหล่านี้^{[ 8 ]} ยิ่งไปกว่านั้น การมีเดนโดรทอกซินที่มีการติดฉลากด้วยรังสีเป็นเครื่องมือสำหรับการคัดกรองแหล่งที่มาอื่นๆ ในการค้นหาสารพิษช่องโพแทสเซียมชนิดใหม่ เช่น สารพิษช่องโพแทสเซียมประเภทคาลิคลูดีนในดอกไม้ทะเล สุดท้าย ข้อมูลโครงสร้างที่ได้จากเดนโดรทอกซินอาจให้เบาะแสในการสังเคราะห์ สารประกอบ บำบัดที่อาจกำหนดเป้าหมายไปยังช่องโพแทสเซียมบางประเภท เดนโดรทอกซิน I ยังถูกนำมาใช้เพื่อช่วยในการทำให้บริสุทธิ์และระบุลักษณะของโปรตีนช่อง K+ ที่มันจับด้วยผ่านการทดสอบการจับและการโครมาโทกราฟีแบบต่างๆ^{[ 9 ]}

• เดนโดรทอกซิน ใน หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา