โดรเนดาโรน

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	มุลตัก
ชื่ออื่นๆ	SR33589
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a609034
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา :  Dronedarone
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : D
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
รหัส ATC	C01BD07 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	ออสเตรเลีย : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) CA : ℞-เท่านั้น[ 1 ] สหราชอาณาจักร : POM (ยาที่ต้องมีใบสั่งแพทย์) สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 2 ] สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 3 ]
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	15% (พร้อมมื้ออาหารที่มีไขมันสูง) [ 2 ]
การจับโปรตีน	>98%
การเผาผลาญ	ตับ (โดยส่วนใหญ่ผ่านเอนไซม์ CYP3A )
ครึ่งชีวิตการกำจัด	13–19 ชั่วโมง
การขับถ่าย	อุจจาระ (84%), ปัสสาวะ (~6%)
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC N -(2-บิวทิล-3-( p -(3-(ไดบิวทิลอะมิโน)โพรพอกซี)เบนโซอิล)-5-เบนโซฟูรานิล)เมทานซัลโฟนาไมด์
หมายเลข CAS	141626-36-0 เอ็น
PubChem CID	208898
ไออูฟาร์/บีพีเอส	7465
ดรักแบงค์	DB04855 วาย
เคมสไปเดอร์	180996 วาย
มหาวิทยาลัย	JQZ1L091Y2
เคกก์	D02537 วาย ในรูปของ HCl:  D03914 วาย
ชอีบี	เชบี:50659 วาย
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล184412 วาย
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID3048653
บัตรข้อมูล ECHA	100.109.411
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 31 H 44 N 2 O 5 S
มวลโมลาร์	556.76  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม O=S(=O)(Nc3cc1c(oc(c1C(=O)c2ccc(OCCCN(CCCC)CCCC)cc2)CCCC)cc3)C
อินชิ นิ้ว=1S/C31H44N2O5S/c1-5-8-12-29-30(27-23-25(32-39(4,35)36)15-18-28(27)38-29)31(34)2 4-13-16-26(17-14-24)37-22-11-21-33(19-9-6-2)20-10-7-3/ชม.13-18,23,32H,5-12,19-22H2,1-4H3 วาย คีย์: ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N วาย
เอ็นวาย (นี่คืออะไร?) (ตรวจสอบ)

โดรเนดาโรนซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าMultaqเป็นยา ต้านภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะประเภท III ที่พัฒนาโดยSanofi-Aventisได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา แห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2552 นอกเหนือจากข้อบ่งชี้ ในการรักษาภาวะหัวใจเต้น ผิดจังหวะแล้ว ยังแนะนำให้ใช้เป็นทางเลือกแทนอะมิโอดาโรนในการรักษาภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้วและภาวะหัวใจห้องบนเต้นเร็วผิดปกติในผู้ที่มีหัวใจกลับมาเต้นเป็นจังหวะปกติแล้ว หรือผู้ที่ได้รับการรักษาด้วยยาหรือการกระตุ้นหัวใจด้วยไฟฟ้า เช่น การกระตุ้นหัวใจด้วยกระแสไฟฟ้าตรง(DCCV) เพื่อรักษาระดับการเต้นของหัวใจให้เป็นปกติ ยานี้เป็นยาต้านภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะประเภท III ^{[ 4 ]}ฉลากของ FDA ระบุว่าช่วยลดการเข้ารักษาในโรงพยาบาล แต่ไม่ได้ระบุว่าช่วยลดอัตราการเสียชีวิต เนื่องจากไม่พบการลดอัตราการเสียชีวิตในโครงการพัฒนาทางคลินิก^{[ 5 ]}การทดลองใช้ยาใน ผู้ป่วย ภาวะหัวใจล้มเหลวถูกหยุดลงเนื่องจากการวิเคราะห์เบื้องต้นแสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ที่อัตราการเสียชีวิตจากภาวะหัวใจล้มเหลวจะเพิ่มขึ้นในผู้ที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวระดับปานกลางถึงรุนแรง^{[ 6 ]}

ฉลากของ FDA สำหรับโดรเนดาโรนมีคำเตือนในกรอบระบุว่า โดรเนดาโรนมีข้อห้ามใช้ในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวระดับ NYHA Class IV , ภาวะหัวใจล้มเหลวระดับ NYHA Class II และ III ที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลันที่ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลหรือส่งต่อให้คลินิกเฉพาะทางด้านหัวใจล้มเหลว หรือในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้วถาวร^{[ 2 ]}นอกจากนี้ โดรเนดาโรนยังเกี่ยวข้องกับกรณีที่หายากของความเสียหายต่อตับอย่างรุนแรง รวมถึงภาวะตับวาย^{[ 7 ]}

ได้รับการอนุมัติให้เป็นยาสามัญ^{[ 8 ]}

Dronedarone ถูกเรียกว่าเป็น "ตัวบล็อกหลายช่องสัญญาณ" อย่างไรก็ตาม ยังไม่ชัดเจนว่าช่องสัญญาณใดมีบทบาทสำคัญในความสำเร็จ^{[ 9 ]}ดังนั้น การทำงานของ dronedarone ในระดับเซลล์จึงเป็นที่ถกเถียงกัน โดยการศึกษาส่วนใหญ่ชี้ให้เห็นถึงการยับยั้งกระแสโพแทสเซียมขาออกหลายกระแส รวมถึงกระแสปรับแก้ล่าช้าอย่างรวดเร็ว กระแสปรับแก้ล่าช้าอย่างช้า และกระแสปรับแก้ขาเข้าที่กระตุ้นด้วย ACh ^{[ 10 ]}นอกจากนี้ยังเชื่อกันว่าช่วยลดกระแส Na ขาเข้าอย่างรวดเร็วและช่อง Ca ชนิด L การลดลงของกระแส K ในการศึกษาบางส่วนแสดงให้เห็นว่าเกิดจากการยับยั้งช่อง K-ACh หรือโปรตีนที่จับกับ GTP ที่เกี่ยวข้อง^{[ 9 ]}การลดลงของกระแส K+ 69% นำไปสู่ระยะเวลา AP ที่เพิ่มขึ้นและระยะเวลาการไม่ตอบสนองที่มีประสิทธิภาพที่เพิ่มขึ้น ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสามารถยับยั้ง ศักยภาพ การสร้างจังหวะของโหนด SA และทำให้ผู้ป่วยกลับมามีจังหวะการเต้นของหัวใจปกติได้^{[ 10 ]}ในการทดลองในยุโรป เวลาเฉลี่ยในการเกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะซ้ำคือ 41 วันในกลุ่มยาหลอก เทียบกับ 96 วันในกลุ่มโดรเนดาโรน (ได้ผลลัพธ์ที่คล้ายกันในการทดลองนอกยุโรป คือ 59 และ 158 วัน ตามลำดับ) ^{[ 11 ]}

ในทางเคมี โดรเนดาโรนเป็น อนุพันธ์ของ เบนโซฟูแรนที่เกี่ยวข้องกับอะมิโอดาโรน ซึ่งเป็น ยาต้านภาวะ หัวใจเต้นผิดจังหวะ ที่นิยมใช้ การใช้อะมิโอดาโรนมีข้อจำกัดเนื่องจากความเป็นพิษ จากปริมาณ ไอโอดีน สูง ( พังผืดในปอดโรคต่อมไทรอยด์ ) รวมถึง โรค ตับในโดรเนดาโรนไม่มีส่วนประกอบของไอโอดีน จึงช่วยลดผลกระทบที่เป็นพิษต่อต่อมไทรอยด์และอวัยวะอื่นๆ มีการเพิ่มกลุ่มเมทิลซัลโฟนาไมด์เพื่อลดการละลายในไขมัน (ลิโปโฟบิซิตี้) และลดผลกระทบที่เป็นพิษต่อระบบประสาท^{[ 5 ]}

Dronedarone แสดง ฤทธิ์ ต้านภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะประเภท III คล้ายกับ amiodarone ในหลอดทดลอง^{[ 12 ]}และในการทดลองทางคลินิก^{[ 6 ]}นอกจากนี้ ยายังดูเหมือนจะมีฤทธิ์ในแต่ละคลาสต้านภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะของ Vaughan-Williams ทั้ง 4 คลาส^{[ 13 ]}

โดรเนดาโรนมีคุณสมบัติชอบไขมันน้อยกว่าอะมิโอดาโรน มีปริมาตรการกระจายตัวน้อยกว่ามาก และมีครึ่งชีวิตการกำจัด 13–19 ชั่วโมง ซึ่งแตกต่างจากครึ่งชีวิตของอะมิโอดาโรนที่มีหลายสัปดาห์^{[ 2 ] [ 14 ]}ด้วยลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์เหล่านี้ การให้ยาโดรเนดาโรนจึงอาจซับซ้อนน้อยกว่าอะมิโอดาโรน

• AF ถาวร (ผู้ป่วยที่ไม่สามารถฟื้นฟูจังหวะไซนัสปกติได้) ^{[ 2 ]}
• ภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลันที่ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลหรือภาวะหัวใจล้มเหลวระดับ IV ^{[ 2 ]}
• การบล็อก AV ระดับที่สองหรือสามหรือกลุ่มอาการไซนัสผิดปกติ (ยกเว้นเมื่อใช้ร่วมกับเครื่องกระตุ้นหัวใจที่ทำงานได้) ^{[ 2 ]}
• หัวใจเต้นช้า^{[ 2 ]}
• การใช้สารยับยั้ง CYP3A ที่รุนแรงร่วมกัน^{[ 2 ]}
• การใช้ยาหรือผลิตภัณฑ์สมุนไพรร่วมกันที่ทำให้ช่วง QT ยาวขึ้นและอาจทำให้เกิด Torsade de Pointes ^{[ 2 ]}
• ความเป็นพิษต่อตับหรือปอดที่เกี่ยวข้องกับการใช้อะมิโอดาโรนก่อนหน้านี้^{[ 2 ]}
• ภาวะตับบกพร่องอย่างรุนแรง^{[ 2 ]}
• ช่วง QTc Bazett ≥500 มิลลิวินาที^{[ 2 ]}หรือใช้ร่วมกับยาหรือผลิตภัณฑ์เสริมอาหารสมุนไพรที่ทำให้ช่วง QT ยาวขึ้นหรือเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะแบบทอร์ซาเดส เดอ พอยต์ (ยาต้านภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะประเภท I หรือ III, ฟีโนไทอะซีน, ยาต้านเศร้าไตรไซคลิก, มาโครไลด์ชนิดรับประทานบางชนิด, อีเฟดรา)
• การตั้งครรภ์และมารดาที่ให้นมบุตร^{[ 2 ]}
• ภาวะไวเกินต่อโดรเนดาโรน^{[ 2 ]}
• ความบกพร่อง ของตับในเดือนมกราคม 2554 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้แจ้งเตือนเกี่ยวกับกรณีการบาดเจ็บของตับที่หายากแต่รุนแรง รวมถึงสองกรณีของภาวะตับวายเฉียบพลันที่นำไปสู่การปลูกถ่ายตับในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยโดรเนดาโรน (Multaq) ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าการตรวจติดตามเอนไซม์ตับในซีรั่ม (ALT, AST และอัลคาไลน์ฟอสฟาเตส) และบิลิรูบินเป็นระยะๆ ในผู้ป่วยที่รับประทานโดรเนดาโรนจะช่วยป้องกันการเกิดการบาดเจ็บของตับอย่างรุนแรงได้หรือไม่^{[ 7 ]}
• ช่วง PR เกิน 280 มิลลิวินาที
• การใช้สารยับยั้งเอนไซม์ไซโตโครม P-450 (CYP) 3a (ได้แก่: คลาริโทรไมซิน, ไซโคลสปอริน, อิทราโคนาโซล, คีโตโคนาโซล, เนฟาโซโดน, ริโทนาเวียร์, เทลิโทรไมซิน, โวริโคนาโซล)

การทดลองทางคลินิกได้เปรียบเทียบโดรเนดาโรนกับยาหลอกและอะมิโอดาโรน ในด้านความสามารถในการลดภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้ว ลดอัตราการเสียชีวิตโดยรวมและจากสาเหตุที่เกี่ยวข้องกับหัวใจ และผลข้างเคียง รวมถึงอัตราการเสียชีวิตที่สูงเกินปกติ^{[ 5 ] [ 9 ]} โดรเนดาโรนเป็น ยาต้านภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะชนิดที่ 3 ที่ไม่มีไอโอดีน ซึ่งช่วยให้ผู้ป่วยกลับมามี จังหวะการเต้นของหัวใจปกติ การรักษาภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้วด้วย ^วิธี นี้ยังเป็นที่ทราบกันดีว่าช่วยลด อัตราการเสียชีวิตและการเข้ารักษาในโรงพยาบาลที่เกี่ยวข้องเมื่อเทียบกับยาต้านภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ชนิดอื่นที่คล้ายคลึงกัน [ ^{15 ]}

ในการทดลอง EURIDIS และ ADONIS ในผู้ป่วยภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้ว (2007) โดรเนดาโรนมีประสิทธิภาพมากกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญในการรักษาจังหวะการเต้นของหัวใจปกติ โดยไม่มีความแตกต่างในการทำงานของปอดและต่อมไทรอยด์ในระยะสั้น^{[ 16 ]}

อย่างไรก็ตาม ในการศึกษา ANDROMEDA (2007) โดรเนดาโรนทำให้มีอัตราการเสียชีวิตเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าเมื่อเทียบกับยาหลอก และการทดลองถูกยุติลงก่อนกำหนด^{[ 6 ]} ANDROMEDA รับผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวระดับปานกลางถึงรุนแรง ซึ่งเป็นกลุ่มผู้ป่วยที่มีอาการค่อนข้างหนัก

ใน การทดลอง ภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้ว ในภายหลัง ATHENA ซึ่งมีผู้เข้าร่วม 4628 คน พบว่าโดรเนดาโรนมีประสิทธิภาพมากกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญในการลดจุดสิ้นสุดแบบรวมของการเข้ารักษาในโรงพยาบาลครั้งแรกเนื่องจากเหตุการณ์เกี่ยวกับหัวใจและหลอดเลือดหรือการเสียชีวิต^{[ 17 ]}อัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดลดลงอย่างมีนัยสำคัญ แต่อัตราการเสียชีวิตจากสาเหตุใดๆ ก็ตามไม่ลดลง^{[ 5 ]}การวิเคราะห์เพิ่มเติมภายหลังจากการทดลอง ATHENA แสดงให้เห็นว่าอัตราการเกิดโรคหลอดเลือดสมองลดลงอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 15 ]}

ผู้ป่วยที่ได้รับการสุ่มให้รับยาโดรเนดาโรนมีแนวโน้มที่จะเกิดภาวะหัวใจเต้นช้าและช่วง QTยาวขึ้น (แต่มีเพียง 1 รายที่เป็นภาวะ หัวใจเต้นผิดจังหวะ แบบทอร์ซาเดส ) อาการคลื่นไส้ ท้องเสีย ผื่น และระดับครีเอตินินสูงขึ้นก็พบได้บ่อยกว่าในกลุ่มที่ได้รับยาโดรเนดาโรนเช่นกัน

การทดลอง PALLAS (2011) ถูกหยุดลงเนื่องจากความกังวลด้านความปลอดภัยจากการค้นพบว่า "โดรเนดาโรนเพิ่มอัตราการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลว โรคหลอดเลือดสมอง และการเสียชีวิตจากสาเหตุที่เกี่ยวข้องกับระบบหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้วถาวรซึ่งมีความเสี่ยงต่อเหตุการณ์หลอดเลือดที่สำคัญ" ^{[ 18 ]}ต่อมาองค์การอาหารและยา (FDA) ได้เพิ่มคำเตือน Black Box โดยระบุว่าความเสี่ยงต่อการเสียชีวิต โรคหลอดเลือดสมอง และการเข้ารักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลวเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้วถาวร

มีการทดสอบ Dronedarone ในการทดลองบางอย่างเพื่อเพิ่มอัตราความสำเร็จของการกระตุ้นหัวใจด้วยไฟฟ้า ในการทดลองหนึ่งโดยหน่วยงานบริหารกิจการทหารผ่านศึก มีการใช้ Dronedarone เพื่อเตรียมผู้ป่วยสำหรับการกระตุ้นหัวใจด้วยไฟฟ้าให้กลับสู่จังหวะไซนัส ในการศึกษา ATHENA ผู้ป่วย 25% เริ่มใช้ Dronedarone ก่อนการกระตุ้นหัวใจด้วยไฟฟ้า [ ^{17 ] ผล}การศึกษาแบบสุ่มที่เพิ่งเสร็จสิ้น (ELECTRA) อาจช่วยชี้แจงความปลอดภัยและรูปแบบที่เหมาะสมของการใช้ Dronedarone ในขณะที่ทำการกระตุ้นหัวใจด้วยไฟฟ้า^{[ 19 ]}

เดิมทีมีการยื่นขออนุมัติยาใหม่ในปี 2548 โดยโดรเนดาโรนได้รับการตรวจสอบและแนะนำให้อนุมัติในเดือนมีนาคม 2552 โดยคณะกรรมการที่ปรึกษาของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ^{[ 20 ]} FDA อนุมัติโดรเนดาโรนในเดือนกรกฎาคม 2552

Health Canadaเป็นหน่วยงานกำกับดูแลหลักแห่งที่สองที่อนุมัติยา โดยให้การอนุมัติในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2552 การอนุมัตินี้มีไว้สำหรับ "การรักษาผู้ป่วยที่มีประวัติหรือกำลังเป็นภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้ว เพื่อลดความเสี่ยงของการเข้ารักษาตัวในโรงพยาบาลเนื่องจากโรคหัวใจและหลอดเลือด" ^{[ 21 ]}

สำนักงานยาแห่งยุโรปได้ออกสรุปความเห็นเชิงบวกเกี่ยวกับโดรเนดาโรนในเดือนกันยายน พ.ศ. 2552 โดยแนะนำให้คณะกรรมาธิการยุโรปอนุมัติการอนุญาตให้วางจำหน่ายภายในสหภาพยุโรป^{[ 22 ]}

ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2562 ยาตัวใหม่ชื่อpoyendaroneได้รับการจดสิทธิบัตรโดยแผนกเภสัชศาสตร์ของมหาวิทยาลัยแห่งชาติสิงคโปร์ (NUS) ^{[ 23 ]}ยานี้ได้รับการพัฒนาโดยการดัดแปลงโมเลกุล dronedarone เพื่อขจัดแนวโน้มที่จะทำให้เกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะในห้องหัวใจ^{[ 24 ] [ 25 ]}