ในสหรัฐอเมริกาคำเตือนแบบมีกรอบ (บางครั้งเรียกว่า " คำเตือนแบบกล่องดำ " ในภาษาพูด) คือคำเตือนว่าการใช้ยาบางชนิดอาจทำให้เสียชีวิตหรือได้รับบาดเจ็บสาหัสได้^{[ 1 ]} คำเตือน นี้มักปรากฏอยู่ใกล้ส่วนต้นของเอกสารกำกับยาสำหรับยาตามใบสั่งแพทย์และยาชีวภาพบางชนิด ซึ่งเรียกเช่นนั้นเพราะสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ของสหรัฐอเมริกา (FDA) กำหนดให้คำเตือนนี้กระชับ มีกรอบหรือขอบล้อมรอบข้อความ และมีหัวข้อเป็นตัวพิมพ์ใหญ่ทั้งหมดโดยมีคำว่า " คำเตือน " เพื่อเน้นย้ำถึงความสำคัญ^{[ 2 ] [ 3 ]} FDA สามารถกำหนดให้ บริษัท ยา ต้องแสดงคำเตือนแบบมีกรอบได้ คำเตือนนี้เป็นคำเตือนที่เข้มงวดที่สุดที่ FDA กำหนด และแสดงให้เห็นว่าการศึกษาทางการแพทย์บ่งชี้ว่ายานี้มีความเสี่ยงอย่างมากต่อ ผลข้างเคียง ที่ป้องกันได้ ร้ายแรง หรือถึงขั้นเป็นอันตราย ถึงชีวิต^{[ 3 ] [ 4 ]}

นักเศรษฐศาสตร์และแพทย์ได้ศึกษาผลกระทบของคำเตือนกล่องดำของ FDA ต่อรูปแบบการสั่งยาอย่างละเอียดถี่ถ้วนแล้ว ไม่จำเป็นเสมอไปที่แพทย์และผู้ป่วยจะสนทนากันเกี่ยวกับคำเตือนกล่องดำของยาหลังจากที่ออกคำเตือนแล้ว^{[ 5 ]}ตัวอย่างเช่น คำเตือนกล่องดำที่ FDA กำหนดทำให้ การใช้ โรซิกลิตาโซน (Avandia) ลดลง 70% แต่ก็ยังหมายความว่ามีผู้คน 3.8 ล้านคนได้รับยานี้ การวิจัยในภายหลังระบุว่าหลังจากได้รับคำแนะนำจาก FDA การใช้โรซิกลิตาโซนลดลงเนื่องจากผลกระทบร่วมกันของการเผยแพร่ทางสื่อ คำแนะนำ และสิ่งพิมพ์ทางวิทยาศาสตร์ ในขณะที่พิโอกลิตาโซน (ที่มีคำแนะนำและคำเตือนกล่องดำที่คล้ายกันแต่มีการเผยแพร่ทางสื่อน้อยกว่า) ไม่ได้ลดลงในลักษณะเดียวกัน แต่กลับเพิ่มขึ้น^{[ 5 ] [ 6 ]}

คำเตือนในกรอบบรรจุภัณฑ์ยาได้รับความสนใจจากสื่อในสหรัฐอเมริกามากขึ้นตั้งแต่ปี 2004 เรื่องราวที่ได้รับความสนใจอย่างกว้างขวางบางส่วน ได้แก่:

• ในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2547 องค์การอาหารและยา (FDA) เริ่มกำหนดให้ต้องมีคำเตือนในกล่องสำหรับยาต้านอาการซึมเศร้า ทุกชนิด โดยเตือนว่ายาเหล่านี้อาจส่งผลให้มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อ แนวโน้มการฆ่าตัว ตาย ในเด็กและวัยรุ่นในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2549 คำเตือนในกล่องได้ขยายไปถึงผู้ใหญ่ตอนต้นที่มีอายุ 18-24 ปี^{[ 7 ] [ 8 ]}
• เมื่อวันที่ 17 พฤศจิกายน พ.ศ. 2547 องค์การอาหารและยา (FDA) กำหนดให้มีคำเตือนบนกล่องสำหรับ ยาฉีดคุมกำเนิด Depo-Proveraเนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการสูญเสียความหนาแน่นของกระดูก อย่างมีนัยสำคัญ เมื่อใช้ในระยะยาว^{[ 9 ]}
• ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2548 ที่ปรึกษาของ FDA ได้ขอให้Pfizerติดคำเตือนบนกล่อง ยา Celebrex ( celecoxib ) ซึ่ง เป็นยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดและระบบทางเดินอาหาร ^{[ 10 ] [ 11 ]}
• ในปี พ.ศ. 2548 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้ออกคำเตือนกล่องดำเกี่ยวกับความเสี่ยงของ การสั่งจ่าย ยาต้านโรคจิตชนิดผิดปกติให้กับผู้ป่วยสูงอายุที่เป็นโรคสมองเสื่อม คำแนะนำนี้เกี่ยวข้องกับการลดลงของการใช้ยาต้านโรคจิต โดยเฉพาะในผู้ป่วยสูงอายุที่เป็นโรคสมองเสื่อม^{[ 12 ]}
• นับตั้งแต่ปี 2549 เป็นต้นมา นาตาลิซูแมบ (วางจำหน่ายในชื่อไทซาบรี) ได้รับคำเตือนกล่องดำบนบรรจุภัณฑ์เนื่องจากมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นในการเกิดโรคสมองอักเสบแบบหลายจุดลุกลาม (PML)ไทซาบรีถูกถอนออกจากตลาดในปี 2547 ไม่นานหลังจากวางจำหน่าย เนื่องจากพบผู้ป่วยโรคหายากนี้ 3 รายที่เชื่อมโยงกับการใช้ยาชนิดนี้ ในปี 2555 มีผู้รับนาตาลิซูแมบประมาณ 212 รายที่เป็นโรค PML (หรือ 2.1 รายในทุกๆ 1,000 ราย) ^{[ 13 ]}ปัจจุบันไทซาบรีจำหน่ายภายใต้โปรแกรมการสั่งจ่ายยาแบบควบคุมที่เรียกว่า TOUCH (Tysabri Outreach: Unified Commitment to Health) ^{[ 14 ]}
• เมื่อวันที่ 9 ตุลาคม พ.ศ. 2549 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้เพิ่มคำเตือนกล่องดำให้กับยาต้านการแข็งตัวของเลือดวาร์ฟารินเนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตจากการตกเลือด^{[ 15 ]}
• ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2549 คณะกรรมการที่ปรึกษาด้านความปลอดภัยของยาและการจัดการความเสี่ยงของ FDA ได้ลงมติให้รวมคำเตือนกล่องดำไว้ใน สูตรยา เมทิลเฟนิเดตที่ใช้รักษาโรคสมาธิสั้นเช่น ริทาลิน ( เมทิลเฟนิเดต ) เนื่องจากอาจมีผลข้างเคียงต่อระบบหัวใจและ หลอดเลือด ^{[ 16 ]}หนึ่งเดือนต่อมา คณะกรรมการที่ปรึกษาด้านกุมารเวชศาสตร์ของหน่วยงานได้ปฏิเสธคำแนะนำให้ใส่คำเตือนกล่องดำสำหรับผลข้างเคียงทั้งต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดและทางจิตเวช^{[ 17 ] [ 18 ]}
• เมื่อวันที่ 14 พฤศจิกายน พ.ศ. 2550 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้เพิ่มคำเตือนกล่องดำให้กับ ยา เบาหวาน Avandia ( rosiglitazone ) โดยอ้างถึงความเสี่ยงของภาวะหัวใจล้มเหลวหรือหัวใจวายในผู้ป่วยที่มีโรคหัวใจ อยู่แล้ว หรือมีความเสี่ยง สูงต่อ การเกิดหัวใจ วาย ^{[ 19 ]}
• เมื่อวันที่ 8 กรกฎาคม พ.ศ. 2551 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้ออกคำสั่งให้ติดคำเตือนกล่องดำบนยาปฏิชีวนะบางชนิดที่มีฟลูโอโรควินอลซึ่งเชื่อมโยงกับ การฉีกขาด ของเส้นเอ็นและเอ็นอักเสบยาที่รวมอยู่ด้วยได้แก่ Cipro ( ciprofloxacin ), Levaquin ( levofloxacin ), Avelox ( moxifloxacin ), Noroxin ( norfloxacin ) และ Floxin ( ofloxacin ) ^{[ 20 ]}
• เมื่อวันที่ 1 กรกฎาคม พ.ศ. 2552 องค์การอาหารและยา (FDA) กำหนดให้ Chantix ( varenicline ) ต้องมีคำเตือนในกล่องเนื่องจากมีรายงานผลข้างเคียงจากสาธารณชน ได้แก่ ภาวะซึมเศร้า ความคิดฆ่าตัวตาย และการกระทำฆ่าตัวตาย ณ ปี พ.ศ. 2559 คำเตือนดังกล่าวได้ถูกลบออกโดยอิงจากหลักฐานที่ได้รับการปรับปรุง^{[ 21 ]}
• เมื่อวันที่ 27 ตุลาคม 2553 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้ออกคำเตือนเกี่ยวกับการใช้ Metacam ( meloxicam ) ในรูปแบบยาน้ำแขวนตะกอนสำหรับแมวในสหรัฐอเมริกา Meloxicam เป็นยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ที่ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาสำหรับ การฉีด หลังผ่าตัด เพียงครั้งเดียว ในแมว^{[ 22 ]}
• ณ เดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2556 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้ออกคำเตือนเกี่ยวกับการใช้สารกระตุ้นฮอร์โมนไทรอยด์ในการรักษาโรคอ้วน^{[ 23 ]}ข้อมูลไม่ได้บ่งชี้ถึงประโยชน์ใดๆ ในการใช้สารเหล่านี้เพื่อลดน้ำหนัก ข้อมูลบ่งชี้ว่ามีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นของเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดที่เป็นอันตรายถึงชีวิตเมื่อใช้สารเหล่านี้ในระดับสูงในประชากรที่มีภาวะไทรอยด์ต่ำ ประชากรที่มีระดับฮอร์โมนไทรอยด์ปกติแสดงให้เห็นถึงความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้นในขนาดทางคลินิก ไม่ควรใช้ยาสำหรับภาวะไทรอยด์ต่ำร่วมกับสารกระตุ้นระบบประสาทซิมพาเทติก ได้แก่ ยากระตุ้นและยาลดน้ำหนัก เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดเพิ่มขึ้น
• ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2556 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้ออกคำเตือนเกี่ยวกับยาต้านมาลาเรียเมฟโลควินโดยระบุถึงผลข้างเคียงทางระบบประสาทและจิตใจของยา และเน้นย้ำว่าผลกระทบทางระบบประสาทจากยาอาจ "เกิดขึ้นได้ตลอดเวลาในระหว่างการใช้ยา และอาจคงอยู่เป็นเวลาหลายเดือนถึงหลายปีหลังจากหยุดยา หรืออาจเป็นถาวร" ^{[ 24 ]}

ในประเทศจีน อาจมีการเพิ่มข้อความเตือน (警示语) ลงในเอกสารกำกับยา โดยอาจเป็นไปโดยสมัครใจของผู้ผลิตหรือตามคำขอของNMPA (เดิมคือ CFDA ซึ่งเป็นหน่วยงานเทียบเท่า FDA ของจีน) แม้ว่าจะไม่มีข้อกำหนดด้านรูปแบบในกฎหมาย แต่รูปแบบทั่วไปจะคล้ายกับของอเมริกา โดยมีข้อความอยู่ในกรอบที่ด้านบนของเอกสารกำกับยา CFDA/NMPA ได้ใช้อำนาจในการกำหนดให้มีคำเตือนเกี่ยวกับฟลูออโรควิ โน โลนเซฟไตร แอ็กโซน อะซิโคลเวียร์และพิโอไกลตาโซน^{[ 25 ]}

Health Canada เรียกคำเตือนแบบกล่องเวอร์ชันของตนว่า " คำเตือนและข้อควรระวังที่สำคัญ " ^{[ 1 ]}รูปแบบการจัดวางคล้ายกับเวอร์ชันของสหรัฐอเมริกา ตัวอย่างของPaxlovidสามารถดูได้บนเว็บไซต์ของ Pfizer ^{[ 26 ]}

ในสหภาพยุโรปซึ่งไม่อนุญาตให้มีการโฆษณาแบบ DTC (Direct-To-Consumer) คำเตือนจะอยู่ในเอกสารสรุปคุณลักษณะของผลิตภัณฑ์ (SmPC) โดยเน้นไปที่การแจ้งเตือนเชิงป้องกัน/เชิงรุกเกี่ยวกับผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ที่คาดว่าจะเกิดขึ้น ซึ่งอาจนำไปสู่ความเหนื่อยล้าจากการแจ้งเตือน^{[ 1 ] [ 27 ]}

• คำเตือนแบบกล่องดำจาก FormWeb