เอนโคราเฟนิบ

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	บราฟโตวี
ชื่ออื่นๆ	LGX818
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a618040
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา :เอนโคราเฟนิบ
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
ประเภทของยา	สารต้านมะเร็ง
รหัส ATC	L01EC03 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	CA : ℞-เท่านั้น[ 1 ] สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 2 ] สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 3 ]
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC เมทิล [(2S)-1-{[4-(3-{5-คลอโร-2-ฟลูออโร-3-[(เมทิลซัลโฟนิล)อะมิโน]ฟีนิล}-1-ไอโซโพรพิล-1H-ไพราโซล-4-yl)-2-ไพริมิดินิล]อะมิโน}-2-โพรพานิล]คาร์บาเมต
หมายเลข CAS	1269440-17-6
PubChem CID	50922675
ดรักแบงค์	DB11718
เคมสไปเดอร์	28536139
มหาวิทยาลัย	8L7891MRB6
เคกก์	ดี11053
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล3301612
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID00155347
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C H Cl F N O S
มวลโมลาร์	540.01 กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม C[C@@H](CNc1nccc(n1)c2cn(nc2c3cc(cc(c3F)NS(=O)(=O)C)Cl)C(C)C)NC(=O)OC
อินชิ InChI=1S/C22H27ClFN7O4S/c1-12(2)31-11-16(17-6-7-25-21(28-17)26-10-13(3)27-22(32)35-4)20(29-31)15-8-14(23)9-18(19(15)24)30-36(5,33)34/h6-9,11-13,30H,10H2,1-5H3,(H,27,32)(H,25,26,28)/t13-/m0/s1 รหัส:CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N

เอนโคราเฟนิบซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าว่าบราฟโทวีเป็นยาต้านมะเร็งที่ใช้ในการรักษา มะเร็ง ผิวหนัง บางชนิด เป็นสารยับยั้งBRAF โมเลกุลขนาดเล็ก ^{[ 4 ]}ที่กำหนดเป้าหมายเอนไซม์สำคัญในเส้นทางการส่งสัญญาณ MAPKเส้นทางนี้เกิดขึ้นในมะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งผิวหนังและมะเร็งลำไส้ใหญ่^{[ 5 ]}

อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุด (≥25%) ได้แก่ ความเหนื่อยล้า คลื่นไส้ ท้องเสีย อาเจียน ปวดท้อง และปวดข้อ^{[ 6 ]}

Encorafenib ได้รับการพัฒนาโดยNovartisและArray BioPharmaในเดือนมิถุนายน 2018 ได้รับการอนุมัติจาก FDA ให้ใช้ร่วมกับbinimetinibสำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือแพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ BRAF V600Eหรือ V600K ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Encorafenib มีข้อบ่งชี้ในการใช้ร่วมกับ binimetinib สำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือแพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ BRAF V600E หรือ V600K ซึ่งตรวจพบโดยการทดสอบที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ^{[ 2 ]}ใช้ร่วมกับ cetuximab สำหรับการรักษาผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่แพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ BRAF V600E ซึ่งตรวจพบโดยการทดสอบที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA หลังจากการรักษาก่อนหน้านี้^{[ 2 ]}ใช้ร่วมกับ binimetinib สำหรับการรักษาผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็กที่แพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ BRAF V600E ซึ่งตรวจพบโดยการทดสอบที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ^{[ 2 ] [ 8 ]}

Encorafenib ไม่ได้ระบุให้ใช้ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิด BRAF wild-type, มะเร็งลำไส้ใหญ่ชนิด BRAF wild-type หรือมะเร็งปอดชนิด NSCLC ชนิด BRAF wild-type ^{[ 2 ]}

ในเดือนธันวาคม 2024 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติแบบเร่งด่วนให้ใช้ยา encorafenib ร่วมกับcetuximabและmFOLFOX6 ( fluorouracil , leucovorinและoxaliplatin ) สำหรับผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่ ระยะแพร่กระจาย ที่มีการกลายพันธุ์ BRAF V600E ซึ่งตรวจพบโดยการทดสอบที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ^{[ 9 ]}

เอนโคราเฟนิบทำหน้าที่เป็นสารยับยั้ง RAF kinase ที่แข่งขัน กับATP ลด การฟอสโฟรีเลชันของ ERKและลดการควบคุมของCyclinD1 ^{[ 10 ]}ซึ่งจะทำให้วงจรเซลล์หยุดอยู่ที่ระยะ G1ทำให้เกิดภาวะชราภาพโดยไม่มีอะพอพโทซิส [ ^{10 ] ดังนั้น}จึงมีประสิทธิภาพเฉพาะในมะเร็งผิวหนังที่มีการกลายพันธุ์ของ BRAF ซึ่งคิดเป็น 50% ของมะเร็งผิวหนังทั้งหมด^{[ 11 ]}ครึ่งชีวิตของการกำจัดเอนโคราเฟนิบในพลาสมาอยู่ที่ประมาณ 6 ชั่วโมง โดยส่วนใหญ่เกิดขึ้นผ่านกระบวนการเมตาบอลิซึมโดยเอนไซม์ไซโตโครม P450 ^{[ 4 ]}

การอนุมัติยาเอนโคราเฟนิบในสหรัฐอเมริกาเป็นไปตามการทดลองแบบสุ่ม ควบคุมด้วยยาที่ออกฤทธิ์ เปิดเผยข้อมูล และหลายศูนย์ (COLUMBUS; NCT01909453) ในผู้เข้าร่วม 577 รายที่มีการกลายพันธุ์ BRAF V600E หรือ V600K ที่เป็นมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือแพร่กระจาย^{[ 6 ]}ผู้เข้าร่วมได้รับการสุ่ม (1:1:1) ให้ได้รับยาบินิเมทินิบ 45  มก. วันละสองครั้งร่วมกับยาเอนโคราเฟนิบ 450 มก. วันละครั้ง ยาเอนโคราเฟนิบ 300 มก.  วันละครั้ง หรือยาเวมูราเฟนิบ 960  มก. วันละสองครั้ง^{[ 6 ]}การรักษาดำเนินต่อไปจนกว่าโรคจะลุกลามหรือเกิดความเป็นพิษที่ยอมรับไม่ได้^{[ 6 ]}

ตัวชี้วัดประสิทธิภาพหลักคือระยะเวลาการอยู่รอดโดยปราศจากความก้าวหน้าของโรค (PFS) โดยใช้เกณฑ์การตอบสนอง RECIST 1.1 และประเมินโดยการตรวจสอบจากส่วนกลางอิสระแบบปิดบัง^{[ 6 ]}ค่ามัธยฐานของ PFS คือ 14.9 เดือนสำหรับผู้เข้าร่วมที่ได้รับ binimetinib ร่วมกับ encorafenib และ 7.3 เดือนสำหรับ กลุ่มที่ได้รับ vemurafenib เพียงอย่าง เดียว (อัตราส่วนความเสี่ยง 0.54, 95% CI: 0.41, 0.71, p<0.0001) ^{[ 6 ]}การทดลองนี้ดำเนินการที่ 162 แห่งในยุโรป อเมริกาเหนือ และประเทศต่างๆ ทั่วโลก^{[ 7 ]}

ประสิทธิภาพของเอนโคราเฟนิบร่วมกับเซทูซิแมบและ mFOLFOX6 ได้รับการประเมินใน BREAKWATER (NCT04607421) ซึ่งเป็นการทดลองแบบเปิดฉลากหลายศูนย์ที่มีการควบคุมด้วยยาอื่น^{[ 9 ]}ผู้เข้าร่วมต้องเป็นผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักระยะแพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ BRAF V600E ที่ไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน ซึ่งตรวจพบโดยชุดตรวจปฏิกิริยาลูกโซ่พอลิเมอเรส BRAF V600E RGQ ของ Qiagen therascreen ^{[ 9 ]}ผู้เข้าร่วมจะถูกสุ่มแบ่งกลุ่มในอัตราส่วน 1:1:1 ในเบื้องต้นเพื่อรับการรักษาในกลุ่มใดกลุ่มหนึ่งต่อไปนี้: รับประทานเอนโคราเฟนิบวันละครั้งร่วมกับการให้เซทูซิแมบทางหลอดเลือดดำทุก 2 สัปดาห์ (กลุ่มเอนโคราเฟนิบ+เซทูซิแมบ); ^{[ 9 ]}รับประทานเอนโคราเฟนิบวันละครั้งร่วมกับการให้เซทูซิแมบทางหลอดเลือดดำทุก 2 สัปดาห์และ mFOLFOX6 ทุก 2 สัปดาห์ (กลุ่มเอนโคราเฟนิบ+เซทูซิแมบ+mFOLFOX6); ^{[ 9 ]}หรือmFOLFOX6 , FOLFOXIRI (ทั้งสองแบบทุก 2 สัปดาห์) หรือCAPOX (ทุก 3 สัปดาห์) โดยแต่ละแบบมีหรือไม่มี bevacizumab (กลุ่มควบคุม) ^{[ 9 ]}การทดลองได้รับการแก้ไขในภายหลังเพื่อจำกัดการสุ่ม (1:1) ให้กับกลุ่ม encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 และกลุ่มควบคุม^{[ 9 ]}การรักษาในทุกกลุ่มดำเนินต่อไปจนกว่าโรคจะลุกลาม ความเป็นพิษที่ยอมรับไม่ได้ การถอนความยินยอม การติดตามผลไม่ต่อเนื่อง หรือเสียชีวิต^{[ 9 ]}ผลลัพธ์ของกลุ่ม encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมเป็นพื้นฐานของการอนุมัติเร่งด่วนนี้และอธิบายไว้ด้านล่าง^{[ 9 ]}