เอเปลซิบัน
Epelsiban ( INN Tooltip ชื่อสามัญสากล [ 1 ] USAN Tooltip ชื่อที่ใช้ในสหรัฐอเมริกา [ 2 ] รหัส GSK-557,296-B ) เป็นยาที่ดูดซึมได้ทางปากและออกฤทธิ์เฉพาะที่บริเวณรอบนอกซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวต้านตัวรับออกซิโทซิน ที่มี ฤทธิ์จำเพาะและมีประสิทธิภาพสูง ( K = 0.13 nM) [ 3 ] [ 4 ]เดิมทีได้รับการพัฒนาโดยGlaxoSmithKline (GSK) เพื่อรักษาภาวะหลั่งเร็วในผู้ชาย[ 5 ] [ 6 ]และต่อมาใช้เป็นสารที่ช่วยเพิ่ม การฝัง ตัวของตัวอ่อนหรือบลาสโตซิสต์ในผู้หญิงที่เข้ารับการถ่ายโอนตัวอ่อนหรือบลาสโตซิสต์ที่เกี่ยวข้องกับ การปฏิสนธิ ในหลอดทดลอง ( IVF ) [ 7 ]และยังได้รับการศึกษาเพื่อใช้ในการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่[ 8 ]
การค้นพบและการออกแบบ
จากการคัดกรองสารประกอบในคอลเลกชันของ GSK และห้องสมุดสารประกอบต่างๆ พบว่า2,5-ไดคีโท ไพเพอราซีน (2,5-DKP) ซึ่งมีตัวอย่างเช่น สารประกอบ 1เป็นสารต้านฤทธิ์ที่จำเพาะและมีความจำเพาะต่อตัวรับออกซิโทซิน (OTR) ของมนุษย์ สารประกอบนำร่อง1แสดงฤทธิ์ Ki = 300 nM ในรูปของส่วนผสมของไอโซเมอร์ในโซ่ข้างอะไมด์ การศึกษา ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ (SAR) ในเบื้องต้นนำไปสู่ 2,5-DKP 2 ที่มีโครงสร้าง กึ่งแข็งและบริสุทธิ์เชิง ไครัล (Ki = 4 nM) โดยมี หมู่แทนที่ แบบซิสที่ C-3 และ C-6 และ โครงสร้างโซ่ข้างแบบ Rที่ C-7 พบว่าฤทธิ์ที่ดีที่สุดอยู่ในอนุกรม (3 R , 6 R , 7 R ) (เช่น2 , 3 ) และหมู่ indanyl ที่ C-3 เป็นที่ต้องการ ในขณะที่ที่ C-6 พบว่าหมู่แอลคิลแบบกิ่ง 4 คาร์บอนเป็นหมู่ที่เหมาะสมที่สุด[ 4 ]
สารประกอบในกลุ่ม (3 R , 6 R , 7 R ) 2 , 3แสดงให้เห็นถึงระดับความจำเพาะที่ดีมากเมื่อเทียบกับตัวรับวาโซเพรสซินอย่างไรก็ตาม แม้ว่าไอโซเมอร์ (3 R , 6 R , 7 R ) ทั้งหมดของโมโนซับสติทิวเตดอะริล 2,5-DKP ที่มีฟังก์ชันการทำงานที่แตกต่างกันหลากหลายจะมีฤทธิ์สูงในระดับใกล้เคียงกัน แต่ทั้งหมดกลับมีชีวปริมาณออกฤทธิ์ต่ำในหนู การปรับปรุง โปรไฟล์ เภสัชจลนศาสตร์ (PK) ของแม่แบบนี้ทำได้โดยการออกแบบตามคุณสมบัติโดยใช้การประมาณการดูดซึมทางปากของมนุษย์ (EHOA) ซึ่งมุ่งเน้นที่ SAR บน 2,5-DKP ที่มีวงแหวนอะโรมาติกนอกไซคลิกขนาดเล็กที่รวมกับอะไมด์ขนาดเล็ก[ 4 ]ส่งผลให้ได้ 2',4'-difluoro dimethylamide 3ซึ่งมีการดูดซึมทางปากที่ดีในหนู (53%) และสุนัข (51%) ในขณะที่ยังคงรักษาศักยภาพในการต่อต้านออกซิโทซินที่ดี (Ki= 0.63nM) และมีความเลือกจำเพาะมากกว่า 1000 เท่าเมื่อเทียบกับตัวรับวาโซเพรสซิน V1A, V2, V1B ของมนุษย์ การนำเฮเทอโรไซเคิลที่มีขั้วมาใช้เพื่อปรับปรุงความสามารถในการละลายและโปรไฟล์เอนไซม์ไซโตโครม P450 (Cyp450) ของมนุษย์ของ 3โดยใช้การกำจัดภายในในไมโครโซมเพื่อขับเคลื่อนการปรับปรุงในโปรไฟล์เภสัชจลนศาสตร์ของสารดังกล่าว นำไปสู่ 2',6'-dimethyl-3'-pyridyl morpholine amide Epelsiban
กลไกการออกฤทธิ์
ข้อมูลการยับยั้งการจับตัวในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่า Epelsiban เป็นสารต้านออกซิโทซินที่ไม่ใช่เปปไทด์ที่มีฤทธิ์แรงและมีความจำเพาะสูง โดยมีฤทธิ์ในระดับต่ำกว่านาโนโมลาร์ที่ตัวรับออกซิโทซินของมนุษย์ (hOTR) Ki = 0.13 nM และมีความจำเพาะมากกว่า 50,000 เท่า มากกว่า 63,000 เท่า และมากกว่า 31,000 เท่า เมื่อเทียบกับตัวรับวาโซเพรสซินของมนุษย์ V1a, V1b และ V2 นอกจากนี้ยังมีฤทธิ์ที่ hOTR มากกว่าatosiban (สารต้านออกซิโทซินเปปไทด์ชนิดฉีดเข้าเส้นเลือดดำที่วางจำหน่าย) ถึง 100 เท่า และมีฤทธิ์ต่อ hOTR มากกว่า และมีความจำเพาะต่อตัวรับวาโซเพรสซินของมนุษย์ โดยเฉพาะ V2 มากกว่าretosiban ถึง 5 เท่า มีการแสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการต้านฤทธิ์ออกซิโทซินในร่างกายสูงในแบบจำลองหนูทดลองที่ได้รับยาสลบ โดยกระตุ้นให้เกิดการหดตัวของมดลูกด้วยการให้ยาออกซิโทซินทางหลอดเลือดดำ และวัดการลดลงของความสามารถในการหดตัวของมดลูกหลังจากการให้ยา Epelsiban ทางหลอดเลือดดำในปริมาณที่เพิ่มขึ้น ซึ่งให้ค่า IC50 เท่ากับ 192 นาโนโมลาร์
เภสัชจลนศาสตร์
Epelsiban มีคุณสมบัติในการยับยั้งเอนไซม์ Cyp450 ได้ดี โดยไม่มีการยับยั้งอย่างมีนัยสำคัญที่ค่า IC50 > 100 μM และไม่พบการยับยั้งที่ขึ้นอยู่กับเวลาต่อไอโซเอนไซม์ Cyp450 ทั้งห้าชนิด (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 DEF, 3A4 7BQ) นอกจากนี้ Epelsiban ยังมีการกำจัดออกจากร่างกายต่ำในสัตว์ทดลองทั้งสี่ชนิด (หนู, สุนัข, ลิงไซโนโมลัส และมนุษย์) มีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ดีในหนู โดยมีชีวปริมาณออกฤทธิ์ 55% การได้รับยาทางปากและชีวปริมาณออกฤทธิ์ในลิงไซโนโมลัสเทียบได้กับ retosiban และมีความสามารถในการละลายในน้ำได้ดี (33 มก./มล. ในรูปเกลือเบซิเลต)
เภสัชวิทยา
มีการศึกษาบทบาทของ Epelsiban ในการ รักษา ต่อมลูกหมากโตชนิดไม่ร้ายแรง [ 9 ] การรักษาด้วยออกซิโทซินทำให้ต่อมลูกหมากโตในหนูทดลองและทำให้เกิดการหดตัวของต่อมลูกหมากผ่านตัวรับเฉพาะ[ 10 ]พบว่าความเข้มข้นของออกซิโทซินในเนื้อเยื่อต่อมลูกหมากของผู้ป่วยที่มีต่อมลูกหมากโตชนิดไม่ร้ายแรงนั้นสูงขึ้น พบว่า Epelsiban ยับยั้งผลการหดตัวของออกซิโทซินในเนื้อเยื่อต่อมลูกหมากของมนุษย์ผ่านตัวรับออกซิโทซินเฉพาะในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับความเข้มข้น[ 9 ]ซึ่งชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่เป็นไปได้ในการรักษาต่อมลูกหมากโตชนิดไม่ร้ายแรง
Epelsiban ซึ่งเป็นสารต้านตัวรับออกซิโทซินแบบเลือกจำเพาะ ถูกออกแบบมาให้ทำงานที่ตัวรับออกซิโทซินส่วนปลายของมนุษย์ และไม่สามารถผ่านเข้าสู่สมองได้ง่าย[ 4 ]อย่างไรก็ตามพบว่า Epelsiban สามารถยับยั้งตัวรับออกซิโทซินในสมองที่ทำหน้าที่ควบคุมการหลั่งอสุจิได้ เมื่อให้ทางโพรงสมองในสัตว์ฟันแทะ[ 5 ]อย่างที่คาดไว้ แม้จะประสบความสำเร็จในหนูทดลอง แต่การให้ epelsiban ทางปากในมนุษย์ที่ขนาด 50 หรือ 150 มิลลิกรัม ก็ไม่ได้ให้ผลลัพธ์ที่น่าพอใจในการทดลองแบบปกปิดสองทางและควบคุมด้วยยาหลอก[ 6 ]สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า สารต้านตัวรับออกซิโทซินที่สามารถซึม ผ่านระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ได้ จะแสดงผลต่อการหลั่งอสุจิเมื่อให้ทางระบบ ซึ่งได้ประสบความสำเร็จแล้วกับcligosibanที่สามารถซึมผ่าน CNS ได้ดี[ 11 ] Epelsiban ยังได้รับการศึกษาในฐานะสารที่ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการฝังตัวของตัวอ่อนหรือบลาสโตซิสต์ในสตรีที่เข้ารับการถ่ายโอนตัวอ่อนหรือบลาสโตซิสต์ที่เกี่ยวข้องกับการปฏิสนธิในหลอดทดลอง (IVF) [ 7 ]และเพื่อใช้ในการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญ ผิดที่ [ 8 ]อย่างไรก็ตาม การพัฒนา Epelsiban สำหรับภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ถูกยุติลงในเดือนธันวาคม 2016 ด้วยเหตุผลเชิงกลยุทธ์ ไม่ใช่เพราะความกังวลด้านความปลอดภัยใดๆ
เคมี
สังเคราะห์
ไดเปปไทด์แบบวงแหวน Epelsiban เกิดจากการสร้างวงแหวนของไดเปปไทด์เชิงเส้นที่สอดคล้องกัน ในการสังเคราะห์ Epelsiban 11 ที่มีความเลือกเชิงสเตอริโอสูง เปปไทด์เชิงเส้น8 เกิดขึ้นจาก ปฏิกิริยา Ugiสี่องค์ประกอบของR -indanylglycine 4 ที่ได้รับการป้องกันด้วยคาร์ บอกซีเบนซิล (Cbz) , D-alloisoleucine methyl ester hydrochloride 5 , 2,6-dimethylpyridine-3-carboxaldehyde 6และ 2-benzyloxyphenylisonitrile 7การเติมไฮโดรเจนเพื่อกำจัดหมู่ป้องกัน Cbz และเบนซิล ทำให้เกิดการสร้างวงแหวนของเปปไทด์เชิงเส้น8เพื่อให้ได้ไดเปปไทด์แบบวงแหวนฟีนอล9การไฮโดรไลซิสของฟีนอลอะไมด์โดยปฏิกิริยากับคาร์บอนิลไดอิมิดาโซล (CDI) ตามด้วยการเติมกรดไฮโดรคลอริก ในน้ำ ทำให้ได้กรด10ซึ่งถูกแปลงเป็นอะไมด์ Epelsiban 11โดยการกระตุ้นกรดด้วยรีเอเจนต์การเชื่อมต่อเปปไทด์ CDI ตามด้วยการเติมมอร์โฟลีน [ 3 ] ในการสังเคราะห์ขนาดห้องปฏิบัติการสั้นๆ นี้ แม้ว่าเปปไทด์เชิงเส้น8และไดเปปไทด์แบบวงแหวน9จะเป็นส่วนผสมของไดแอสเตอริโอไอโซเมอร์ (7 RS ) ที่อะไมด์นอกวงแหวน การไฮโดรไลซิสของฟีนอลอะไมด์ที่ถูกกระตุ้นด้วยกรดไฮโดรคลอริกทำให้เกิดอีพิเมอไรเซชันที่ตำแหน่งนอกวงแหวนและให้กรด10ที่มีสเตอริโอเคมี (7 R ) ที่ต้องการเป็นผลิตภัณฑ์หลัก
ประวัติศาสตร์
ในการคัดกรองสารประกอบจากคอลเลกชันของ GSK และห้องสมุดสารประกอบต่างๆ สิ่งสำคัญคือการเลือกแม่แบบที่มีระดับความจำเพาะที่ดีต่อตัวรับวาโซเพรสซินทั้งสามชนิด ซึ่งมีโครงสร้างคล้ายกับตัวรับออกซิโทซิน นอกจากนี้ แม่แบบทั้งหมดได้รับการประเมินโดย การวิเคราะห์ ทางคอมพิวเตอร์และแม่แบบที่เหมาะสมได้รับการประเมินในหลอดทดลองเพื่อคาดการณ์การซึมผ่านเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลาง ทั้งนี้เพื่อลดความเสี่ยงที่แม่แบบที่เลือกจะสามารถผ่านเข้าสู่สมองได้ และไปปิดกั้นผลกระทบของออกซิโทซินต่อระบบประสาทส่วนกลางทั้งในทารกในครรภ์และมารดา จากการตรวจสอบพบว่าโครงสร้าง 2,5-DKP ที่มีขนาดเล็ก มีข้อจำกัดทางโครงสร้าง และมีสมบัติโฮโมไครัลเป็นแม่แบบที่เหมาะสมที่สุด และนำไปสู่ความสำเร็จในการออกแบบและพัฒนา Epelsiban ซึ่งเป็นสารต้านออกซิโทซินที่มีฤทธิ์แรงและมีความจำเพาะสูง ออกฤทธิ์ทางปาก และออกฤทธิ์ที่บริเวณรอบนอก เพื่อเป็นยาสำหรับใช้ในทางคลินิก