เรโตซิบัน
เรโทซิบันหรือที่รู้จักกันในชื่อGSK-221,149-A [ 1 ] [ 2 ]เป็นยารับประทานที่ออกฤทธิ์เป็นตัวต้านตัวรับออกซิโทซิน บริษัท GlaxoSmithKlineกำลังพัฒนายานี้เพื่อใช้ในการรักษาภาวะคลอดก่อนกำหนด [ 3 ] [ 4 ] เรโทซิบันมีความสัมพันธ์สูงกับตัวรับออกซิโทซิน (K = 0.65 nM) และมีความเลือกจำเพาะมากกว่า 1400 เท่า[ 5 ] เมื่อเทียบกับ ตัวรับวาโซเพรสซินที่เกี่ยวข้อง
กลไกการออกฤทธิ์
เรโทซิบันเป็นสารต้านตัวรับออกซิโทซินแบบแข่งขัน ซึ่งจะยับยั้งการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบในมดลูกของผู้หญิงที่เกิดจากออกซิโทซิน ซึ่งเกิดขึ้นในช่วงเริ่มต้นของการคลอดก่อนกำหนด ยานี้ถูกนำมาใช้เพื่อป้องกันการคลอดก่อนกำหนดและการคลอดก่อนกำหนด
เภสัชวิทยา
พบว่าเรโทซิบันเป็นยาต้านการหดตัว ของมดลูกที่มีประสิทธิภาพ โดยการให้ทางหลอดเลือดดำและทางปาก จะทำให้การหดตัวของมดลูกที่เกิดจากออกซิโทซินลดลงตามขนาดของยาในหนูตัวเมียที่ไม่ตั้งครรภ์ ในหนูที่ตั้งครรภ์ระยะท้าย การให้ทางหลอดเลือดดำจะช่วยลดการหดตัวของมดลูกที่เกิดขึ้นเองได้อย่างมีนัยสำคัญตามขนาดของยา[ 5 ] ในมนุษย์ เรโทซิบันช่วยยืดระยะเวลาการตั้งครรภ์และลดการคลอดก่อนกำหนด การให้เรโทซิบันทางหลอดเลือดดำในสตรีที่มีอาการเจ็บครรภ์ก่อนกำหนดโดยธรรมชาติมีความสัมพันธ์กับระยะเวลาการคลอดที่เพิ่มขึ้นมากกว่า 1 สัปดาห์เมื่อเทียบกับยาหลอก การคลอดก่อนกำหนดลดลงอย่างมีนัยสำคัญ การสงบของมดลูกเพิ่มขึ้นเล็กน้อยแต่ไม่มีนัยสำคัญ และมีโปรไฟล์ความปลอดภัยที่ดี ผลลัพธ์แสดงให้เห็นถึงการพิสูจน์แนวคิดในการรักษาภาวะเจ็บครรภ์ก่อนกำหนดโดยธรรมชาติ[ 6 ]
เภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางปากของเรโทซิบันอยู่ที่ประมาณ 100% ในหนู โดยมีครึ่งชีวิต 1.4 ชั่วโมง มีการกำจัดภายในในระดับต่ำถึงปานกลางในไมโครโซมจากสัตว์ทดลอง 3 ชนิด (หนู สุนัข ลิงไซโนโมลัส) และมีการกำจัดภายในในระดับต่ำในไมโครโซมของมนุษย์ มี โปรไฟล์ ไซโตโครม P450 (Cyp450) ที่ดี โดยไม่มีการยับยั้งอย่างมีนัยสำคัญ มี IC50 > 100 μM การจับกับโปรตีนต่ำ (<80%) และการซึมผ่าน CNS ที่คาดการณ์ไว้ต่ำ[ 4 ]
คุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมี
ที่ค่า pH ทางสรีรวิทยาเรโทซิบันจะอยู่ในสถานะที่ไม่มีประจุ มีความสามารถในการละลายที่ดี (> 0.22 มก./มล.) โดยมีค่า logdเท่ากับ 2.2 [ 4 ]
เร โทซิบันประกอบด้วยวงแหวนไดคีโทไพเพอราซีน 2,5 ตรงกลางที่มี หมู่ R- อินดานิลที่ตำแหน่ง 3 และหมู่R ( S -secButyl) ที่ตำแหน่ง 6 ซึ่งทั้งสอง หมู่เป็น แบบซิสต่อกัน และมี วงแหวน R -2-เมทิลออกซาโซลที่ตำแหน่ง 7 ในอะไมด์แบบอะไซคลิกที่เชื่อมต่อกับตำแหน่ง N1 เรโทซิบันเป็นไอโซเมอร์ (3R , 6R , 7R )และเป็นตัวต้านตัวรับออกซิโทซิน ในระดับซับนาโนโมลาร์ (Ki = 0.65 nM) ในขณะที่ไอโซเมอร์ (3R , 6R , 7S )ซึ่งมีสเตอริโอเคมีในโซ่ข้างอะไมด์ที่ C-7 กลับด้าน มีฤทธิ์น้อยกว่า 10 เท่า โดยทั่วไป ในกลุ่มสารต้านออกซิโทซิน 2,5 ไดคีโทไพเพอราซีน ไอโซเมอร์ (3 S , 6 S , 7 S ) จะมีฤทธิ์น้อยกว่าไอโซเมอร์ (3 R , 6 R , 7 R ) มากกว่า 500 เท่า นอกจากแกนหลัก 2,5 ไดคีโทไพเพอราซีนแล้ว เรโทซิบันยังมีลักษณะโครงสร้างหลายประการที่ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพและความปลอดภัย กลุ่ม อินดานิลที่ตำแหน่ง 3 เป็นตัวเลือกที่ดีที่สุดในแง่ของศักยภาพในการต้านตัวรับออกซิโทซิน การแทนที่ด้วยกลุ่มฟีนิลเอทิลและเบนซิลทำให้ฤทธิ์ลดลงเรื่อยๆ ที่ C-3 พบว่าอัลคิลแบบกิ่ง 4 คาร์บอนเป็นที่ต้องการ โดยR ( S -secButyl) เป็นตัวเลือกที่ดีที่สุด กลุ่มอัลคิลที่เล็กกว่าจะส่งผลให้ฤทธิ์ต้านลดลง[ 4 ] วงแหวน 2-เมทิลออกซาโซลที่ตำแหน่ง 7 ให้ความสามารถในการละลายในน้ำที่ดี การจับกับโปรตีนต่ำ และปฏิกิริยากับ Cyp450 น้อยที่สุดความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและกิจกรรม (SAR) นี้ได้รับการสนับสนุนจากโครงสร้างผลึกของตัวรับออกซิโทซินของมนุษย์ที่ซับซ้อนกับเรโทซิบัน[ 7 ]โดยที่หมู่แทนที่อินดานิลที่ชอบไขมันแทรกเข้าไปในร่องลึกซึ่งส่วนใหญ่เป็นไฮโดรโฟบิกที่ด้านล่างของช่องการจับ ในขณะที่หมู่เอไมด์ออกซาโซล-มอร์โฟลีนอยู่ใกล้กับพื้นผิวภายนอกเซลล์มากที่สุด วงแหวนออกซาโซลเป็นหมู่แทนที่ที่สัมผัสกับตัวทำละลายมากที่สุด และวงแหวนมอร์โฟลีนไม่มีปฏิสัมพันธ์โดยตรงกับตัวรับ แกน 2,5-ไดคีโทไพเพอราซีนมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับโดยเฉพาะผ่านทางอินเทอร์เฟซปฏิสัมพันธ์แบบขั้ว
สังเคราะห์
เรโทซิบันเป็นไดเปปไทด์แบบวงแหวนหรือ2,5-ไดคีโทไพเพอราซีนซึ่งเกิดจากการสร้างวงแหวนของไดเปปไทด์เชิงเส้นที่สอดคล้องกัน ในการสังเคราะห์เรโทซิบัน8 ในระดับห้องปฏิบัติการที่มีความแม่นยำสูงและมีสเตอริโอซีเลคทีฟสูงนั้น เปปไทด์เชิงเส้น5 ถูกสร้างขึ้นโดย ปฏิกิริยา Ugiสี่องค์ประกอบของ R-อินดานิลไกลซีน 1 ที่ได้รับการป้องกันด้วย คาร์บอกซีเบนซิล (Cbz) , D-อัลโลไอโซลิวซีนเมทิลเอสเทอร์ไฮโดร คลอไรด์ 2 , 2-เมทิลออกซาโซล-4-คาร์ บอกซัลดีไฮด์ 3และ 2-เบนซิลออกซีฟีนิลไอโซไนไตรล์4การเติมไฮโดรเจนเพื่อกำจัดหมู่ป้องกัน Cbz และเบนซิล ทำให้เกิดการสร้างวงแหวนของเปปไทด์เชิงเส้น5เพื่อให้ได้ไดเปปไทด์แบบวงแหวนฟีนอล6การไฮโดรไลซิสของฟีนอลอะไมด์โดยปฏิกิริยากับคาร์บอนิลไดอิมิดาโซล (CDI) ตามด้วยการเติม กรดไฮโดรคลอริกในน้ำทำให้ได้กรด7ซึ่งถูกแปลงเป็นอะไมด์ Retosiban 8โดยการกระตุ้นกรดด้วยรีเอเจนต์การเชื่อมต่อเปปไทด์PyBOP (benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate) ตามด้วยการเติมมอร์โฟลีน [ 4 ] แม้ว่า เปปไทด์เชิงเส้น5และไดเปปไทด์แบบวงแหวน6จะเป็นส่วนผสมของไดแอสเตอริโอไอโซเมอร์ (7 RS ) ที่อะไมด์นอกวงแหวน การไฮโดรไลซิสของฟีนอลอะไมด์ที่ถูกกระตุ้นด้วยกรดไฮโดรคลอริกทำให้เกิดอีพิเมอไรเซชันที่ตำแหน่งนอกวงแหวนและให้กรด7ที่มีสเตอริโอเคมี (7 R ) ที่ต้องการเป็นผลิตภัณฑ์หลัก
