ในภาวะความเป็นพิษจากการกระตุ้นมากเกินไปเซลล์ประสาทจะได้รับความเสียหายหรือตายเมื่อระดับของสารสื่อประสาท ที่จำเป็นและปลอดภัย เช่นกลูตาเมตสูงขึ้นอย่างผิดปกติ ส่งผลให้มีการกระตุ้นตัวรับ มากเกินไป [ ^{2 ]}ตัวอย่างเช่น เมื่อตัวรับกลูตาเมตเช่นตัวรับ NMDAหรือตัวรับ AMPA พบกับระดับของสารสื่อ ^{ประสาท}กระตุ้นอย่างกลูตาเมตที่มากเกินไป อาจทำให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ประสาทอย่างมาก กลไกต่างๆ อาจนำไปสู่ความเข้มข้นของกลูตาเมตภายนอกเซลล์ที่เพิ่มขึ้น เช่น การดูดซึมที่ลดลงโดยตัวขนส่งกลูตาเมต (EAATs) การทำงานของไซแนปส์ที่มากเกินไป หรือการปล่อยที่ผิดปกติจากเซลล์ประสาทประเภทต่างๆ^{[ 3 ] [ 4 ]}กลูตาเมตส่วนเกินทำให้ ไอออน แคลเซียม (Ca ²⁺ ) จำนวนมากเข้า สู่ เซลล์ การไหลเข้าของ Ca ²⁺เข้าสู่เซลล์จะกระตุ้นเอนไซม์หลายชนิด รวมถึงฟอสโฟลิเปส เอนโดนิวคลีเอสและโปรตีเอสเช่นแคลเปน เอนไซม์เหล่านี้จะทำลายโครงสร้างของเซลล์ เช่น ส่วนประกอบของโครงกระดูกเซลล์ เยื่อหุ้มเซลล์และ DNA ^{[ 1 ] [ 5 ]}ในระบบปรับตัวที่ซับซ้อนและมี วิวัฒนาการ เช่น สิ่งมีชีวิตทางชีวภาพ จำเป็นต้องเข้าใจว่ากลไกต่างๆ นั้นแทบจะไม่ตรงไปตรงมาอย่างง่ายๆ เลย ตัวอย่างเช่น NMDA ในปริมาณที่ไม่เป็นพิษ สามารถยับยั้งความเป็นพิษของกลูตาเมตและกระตุ้นให้เซลล์ประสาทอยู่รอดได้^{[ 6 ] [ 7 ]}นอกจากความเข้มข้นของสารสื่อประสาทที่สูงผิดปกติแล้ว การเพิ่มขึ้นของ ความเข้มข้น ของโพแทสเซียม ภายนอกเซลล์ ความเป็นกรด และกลไกอื่นๆ อาจมีส่วนทำให้เกิดความเป็นพิษจากการกระตุ้นมาก เกินไป

ความเป็นพิษจากการกระตุ้นมากเกินไปอาจเกี่ยวข้องกับโรคมะเร็งการบาดเจ็บไขสันหลังโรคหลอดเลือดสมองการบาดเจ็บที่สมองการสูญเสียการได้ยิน (จาก การ สัมผัสเสียงดังมากเกินไปหรือความเป็นพิษต่อหู ) และโรคความเสื่อมของระบบประสาทส่วนกลางเช่น โรคปลอก ประสาทเสื่อมแข็งโรคอัลไซเมอร์โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง (ALS) โรคพาร์กินสัน โรคพิษสุราเรื้อรังการถอนแอลกอฮอล์หรือภาวะแอมโมเนียใน เลือดสูง และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง การถอนเบนโซไดอะซีพีนอย่างรวดเร็วเกินไปรวมถึงโรคฮันติงตันด้วย^{[ 8 ] [ 9 ]}สภาวะทั่วไปอื่นๆ ที่ทำให้มีความเข้มข้นของกลูตาเมตมากเกินไปรอบๆ เซลล์ประสาท ได้แก่ ภาวะน้ำตาลในเลือด ต่ำน้ำตาลในเลือดเป็นแหล่งพลังงานหลักสำหรับการกำจัดกลูตาเมตออกจากช่องว่างระหว่างไซแนปส์ที่ตำแหน่งตัวรับ NMDA และ AMPA ผู้ป่วยควรได้รับกลูโคส (เดกซ์โทรส) 5% ทางหลอดเลือดดำระหว่างภาวะช็อกจากการกระตุ้นมากเกินไปเพื่อหลีกเลี่ยงการสะสมของกลูตาเมตที่เป็นอันตราย เมื่อไม่มีกลูโคส (เดกซ์โทรส) 5% ทางหลอดเลือดดำ จะให้ฟรุกโตสในปริมาณสูงทางปาก การรักษาจะดำเนินการในช่วงระยะเฉียบพลันของภาวะช็อกจากสารพิษกระตุ้นร่วมกับสารต้าน ตัวรับกลูตาเมต ควรหลีกเลี่ยงภาวะขาดน้ำ เนื่องจากภาวะนี้ยังส่งผลให้ความเข้มข้นของกลูตาเมตในช่องว่างระหว่างไซแนปส์เพิ่มขึ้น^{[ 10 ]}และ "ภาวะชักต่อเนื่องยังสามารถถูกกระตุ้นได้จากการสะสมของกลูตาเมตรอบๆ เซลล์ประสาทระหว่างไซแนปส์" ^{[ 11 ]}

ผลเสียของกลูตาเมตต่อระบบประสาทส่วนกลางถูกสังเกตครั้งแรกในปี พ.ศ. 2497 โดย T. Hayashi นักวิทยาศาสตร์ชาวญี่ปุ่น ซึ่งระบุว่าการใช้กลูตาเมตโดยตรงทำให้เกิดอาการชัก^{[ 12 ]}แม้ว่ารายงานนี้จะไม่ได้รับความสนใจเป็นเวลาหลายปีก็ตามDR LucasและJP Newhouseหลังจากสังเกตว่า "การให้โซเดียมกลูตาเมต ในปริมาณ 20-30 กรัม ในมนุษย์เพียงครั้งเดียว... ได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำโดยไม่มีผลเสียถาวร" พบว่าในปี พ.ศ. 2490 การให้ยา ใต้ผิวหนังในปริมาณที่ "เกือบถึงขั้นทำให้เสียชีวิต" ทำลายเซลล์ประสาทในชั้นในของเรตินาในลูกหนู แรก เกิด^{[ 13 ]}ในปี พ.ศ. 2512 John Olneyค้นพบว่าปรากฏการณ์นี้ไม่ได้จำกัดอยู่เฉพาะเรตินา แต่เกิดขึ้นทั่วทั้งสมองและบัญญัติศัพท์ว่า excitotoxicity นอกจากนี้เขายังประเมินว่าการตายของเซลล์จำกัดอยู่ที่ เซลล์ ประสาทหลังไซแนปส์ว่าสารกระตุ้น กลูตาเมต เป็นพิษต่อระบบประสาทเท่ากับประสิทธิภาพในการกระตุ้นตัวรับกลูตาเมต และว่าสารต้าน กลูตาเมต สามารถหยุดความเป็นพิษต่อระบบประสาทได้^{[ 14 ]}

ในปี พ.ศ. 2545 Hilmar Badingและเพื่อนร่วมงานพบว่าภาวะความเป็นพิษจากการกระตุ้นเกิดจากการกระตุ้นตัวรับ NMDAที่อยู่นอกจุดสัมผัสของไซแนปส์^{[ 15 ]}พื้นฐานทางโมเลกุลของ การส่งสัญญาณ ตัวรับ NMDA นอกไซแนปส์ที่เป็น พิษ ถูกค้นพบในปี พ.ศ. 2563 เมื่อ Hilmar Bading และเพื่อนร่วมงานได้อธิบายถึงคอมเพล็กซ์การส่งสัญญาณการตายซึ่งประกอบด้วยตัวรับ NMDA นอกไซแนปส์และTRPM4 ^{[ 16 ]}การทำลายคอมเพล็กซ์นี้โดยใช้สารยับยั้งส่วนต่อประสาน NMDAR/TRPM4 (หรือที่รู้จักกันในชื่อ 'สารยับยั้งส่วนต่อประสาน') ทำให้ตัวรับ NMDA นอกไซแนปส์ไม่เป็นพิษ

ความเป็นพิษจากการกระตุ้นสามารถเกิดขึ้นได้จากสารที่ผลิตขึ้นภายในร่างกาย ( สารพิษกระตุ้น ภายในร่างกาย ) กลูตาเมตเป็นตัวอย่างสำคัญของสารพิษกระตุ้นในสมอง และยังเป็นสารสื่อประสาทกระตุ้นหลักในระบบประสาทส่วนกลางของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอีกด้วย^{[ 17 ]}ในสภาวะปกติความเข้มข้นของ กลูตาเมต สามารถเพิ่มขึ้นได้ถึง 1 mMในช่องว่างไซแนปส์ซึ่งจะลดลงอย่างรวดเร็วภายในเวลาไม่กี่มิลลิวินาที^{[ 18 ]}เมื่อความเข้มข้นของกลูตาเมตบริเวณช่องว่างไซแนปส์ไม่สามารถลดลงได้หรือสูงขึ้น เซลล์ประสาทจะฆ่าตัวเองด้วยกระบวนการที่เรียกว่าอะพอพโทซิส^{[ 19 ] [ 20 ]}

ปรากฏการณ์ทางพยาธิวิทยานี้ยังสามารถเกิดขึ้นได้หลังจากได้รับบาดเจ็บที่สมองและไขสันหลังภายในไม่กี่นาทีหลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไขสันหลัง เซลล์ประสาทที่เสียหายภายในบริเวณที่ได้รับบาดเจ็บจะปล่อยกลูตาเมตออกมาสู่ช่องว่างนอกเซลล์ ซึ่งกลูตาเมตสามารถกระตุ้นตัวรับกลูตาเมตก่อนซินแนปส์เพื่อเพิ่มการปล่อยกลูตาเมตเพิ่มเติม^{[ 21 ]}การบาดเจ็บที่สมองหรือโรคหลอดเลือดสมองสามารถทำให้เกิด ภาวะขาด เลือด ซึ่ง การไหลเวียน ของเลือดลดลงจนไม่เพียงพอ ภาวะขาดเลือดจะตามมาด้วยการสะสมของกลูตาเมตและแอสปาร์เทตในของเหลวนอกเซลล์ทำให้เซลล์ตาย ซึ่งรุนแรงขึ้นจากการขาดออกซิเจนและกลูโคสลำดับทางชีวเคมีที่เกิดจากภาวะขาดเลือดและเกี่ยวข้องกับความเป็นพิษต่อเซลล์เรียกว่าลำดับภาวะขาดเลือดเนื่องจากเหตุการณ์ที่เกิดจากภาวะขาดเลือดและการกระตุ้นตัวรับกลูตาเมต ภาวะโคม่าทางเคมี อย่างลึกอาจเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับบาดเจ็บที่สมองเพื่อลดอัตราการเผาผลาญของสมอง (ความต้องการออกซิเจนและกลูโคส) และประหยัดพลังงานเพื่อใช้ในการ กำจัดกลูตาเมตอย่างแข็งขัน (เป้าหมายหลักของการทำให้ผู้ป่วยอยู่ในภาวะโคม่าคือการลดความดันในกะโหลกศีรษะไม่ใช่การลดการเผาผลาญ ในสมอง )

ระดับกลูตาเมตนอกเซลล์ที่เพิ่มขึ้นนำไปสู่การกระตุ้นตัวรับ NMDA ที่ยอมให้ Ca ^{2+ ผ่านได้บนปลอกไมอีลินและ} โอลิโกเดนโดรไซต์ทำให้โอลิโกเดนโดรไซต์ไวต่อการไหลเข้าของ Ca ²⁺และความเป็นพิษต่อเซลล์ประสาทที่ตามมา^{[ 22 ] [ 23 ]}ผลเสียอย่างหนึ่งของแคลเซียมส่วนเกินในไซโตซอลคือการเริ่มต้นอะพอพโทซิสผ่านกระบวนการแคสเปส ที่ถูกตัด ^{[ 23 ]}ผลเสียอีกประการหนึ่งของแคลเซียมส่วนเกินในไซโตซอลคือการเปิด รูพรุน การเปลี่ยนแปลงการซึมผ่านของไมโทคอนเดรีย ซึ่งเป็น รูพรุนในเยื่อหุ้มของไมโทคอนเดรียที่เปิดออกเมื่อออร์แกเนลล์ดูดซับแคลเซียมมากเกินไป การเปิดรูพรุนอาจทำให้ไมโทคอนเดรียบวมและปล่อยอนุมูลอิสระและโปรตีนอื่นๆ ที่สามารถนำไปสู่อะพอพโทซิสได้รูพรุนยังสามารถทำให้ไมโทคอนเดรียปล่อยแคลเซียมออกมามากขึ้น นอกจากนี้ การผลิตอะดีโนซีนไตรฟอสเฟต (ATP) อาจหยุดลง และATP ซินเทสอาจเริ่มไฮโดรไลซิส ATP แทนที่จะผลิต^{[ 24 ]}ซึ่งคาดว่าเกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้า^{[ 25 ]}

การผลิต ATPที่ไม่เพียงพออันเนื่องมาจากการบาดเจ็บที่สมองอาจทำให้ความลาดชันทางไฟฟ้าเคมีของไอออนบางชนิด หายไป ตัวขนส่งกลูตาเมตต้องการการรักษาความลาดชันของไอออนเหล่านี้เพื่อกำจัดกลูตาเมตออกจากพื้นที่นอกเซลล์ การสูญเสียความลาดชันของไอออนไม่เพียงแต่ทำให้การดูดซึมกลูตาเมตหยุดชะงัก แต่ยังทำให้ตัวขนส่งกลับทิศทางด้วย ตัวขนส่ง Na ⁺ -กลูตาเมตบนเซลล์ประสาทและแอสโทรไซต์สามารถกลับทิศทางการขนส่งกลูตาเมตและเริ่มหลั่งกลูตาเมตในความเข้มข้นที่สามารถกระตุ้นให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์ประสาทได้^{[ 26 ]}ซึ่งส่งผลให้เกิดการสะสมของกลูตาเมตและการกระตุ้นตัวรับกลูตาเมตที่ก่อให้เกิดความเสียหายเพิ่มเติม^{[ 27 ]}

ใน ระดับ โมเลกุลการไหลเข้าของแคลเซียมไม่ใช่ปัจจัยเดียวที่ทำให้เกิดอะพอพโทซิสที่เกิดจากความเป็นพิษต่อเซลล์ประสาท เมื่อเร็ว ๆ นี้^{[ 28 ]}พบว่าการกระตุ้นตัวรับ NMDA นอกไซแนปส์ ซึ่งถูกกระตุ้นโดยทั้งการสัมผัสกับกลูตาเมตหรือสภาวะขาดออกซิเจน/ขาดเลือด จะกระตุ้นการปิดการทำงานของโปรตีนCREB ( cAMP response element binding) ซึ่งส่งผลให้สูญเสียศักยภาพของ เยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียและเกิดอะพอพโทซิส ในทางกลับกัน การกระตุ้นตัวรับ NMDA ในไซแนปส์จะกระตุ้นเฉพาะเส้นทาง CREB เท่านั้น ซึ่งจะกระตุ้นBDNF (brain-derived neurotrophic factor) แต่ไม่กระตุ้นอะพอพโทซิส^{[ 28 ] [ 29 ]}

เอ็กซิโทท็อกซินจากภายนอกหมายถึงนิวโรท็อกซินที่ออกฤทธิ์ที่เซลล์หลังไซแนปส์ แต่โดยปกติจะไม่พบในร่างกาย สารพิษเหล่านี้อาจเข้าสู่ร่างกายของสิ่งมีชีวิตจากสิ่งแวดล้อมผ่านทางบาดแผล การรับประทานอาหาร การแพร่กระจายทางอากาศ ฯลฯ^{[ 30 ]}เอ็กซิโทท็อกซินทั่วไป ได้แก่ อะนาล็อกของกลูตาเมตที่เลียนแบบการทำงานของกลูตาเมตที่ตัวรับกลูตาเมต รวมถึงตัวรับ AMPA และ NMDA ^{[ 31 ]}

อนุพันธ์ของแอล-อะลานีน β-เมทิลอะมิโน-แอล-อะลานีน ( BMAA ) ได้รับการระบุว่าเป็นสารพิษต่อ ระบบประสาทมานานแล้ว ซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง / พาร์ กินสัน - ภาวะ สมอง เสื่อม ( โรคไลติโค-โบดิก ) ในชาวชามอร์โรแห่งเกาะกวม เป็นครั้งแรก ^{[ 32 ]}การพบ BMAA อย่างแพร่หลายสามารถเกิดจากไซยาโนแบคทีเรียซึ่งผลิต BMAA อันเป็นผลมาจากปฏิกิริยาที่ซับซ้อนภายใต้ภาวะขาดไนโตรเจน^{[ 33 ]}จากการวิจัย พบว่าความเป็นพิษต่อเซลล์ประสาทดูเหมือนจะเป็นกลไกการออกฤทธิ์ที่เป็นไปได้ของ BMAA ซึ่งทำหน้าที่เป็น ตัวกระตุ้น กลูตาเมต กระตุ้น ตัวรับ AMPAและNMDAและทำให้เซลล์เสียหายแม้ในความเข้มข้นที่ค่อนข้างต่ำที่ 10 μM ^{[ 34 ]}การไหลเข้าของ Ca ²⁺ ที่ไม่สามารถควบคุมได้ในภายหลัง จึงนำไปสู่พยาธิสภาพที่อธิบายไว้ข้างต้น หลักฐานเพิ่มเติมเกี่ยวกับบทบาทของ BMAA ในฐานะสารพิษกระตุ้นประสาทมีรากฐานมาจากความสามารถของสารต้าน NMDA เช่น MK801 ในการปิดกั้นการทำงานของ BMAA ^{[ 32 ]}เมื่อไม่นานมานี้ มีการค้นพบหลักฐานว่า BMAA ถูกรวมเข้าไปแทนที่ L-serine ในโปรตีนของมนุษย์^{[ 35 ] [ 36 ]}งานวิจัยจำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพิษของ BMAA ได้ดำเนินการในสัตว์ฟัน แทะ การศึกษาที่ตีพิมพ์ในปี 2016 กับลิงเขียว (Chlorocebus sabaeus) ในเซนต์คิตส์ ซึ่งเป็นโฮโมไซกัสสำหรับอัลลีล apoE4 (APOE-ε4) (ซึ่งเป็นภาวะที่ในมนุษย์เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อโรคอัลไซเมอร์) พบว่า BMAA ที่ให้ทางปากทำให้เกิดลักษณะทางพยาธิวิทยาที่สำคัญของโรคอัลไซเมอร์ รวมถึงคราบอะไมลอยด์เบต้าและการสะสมของเส้นใยประสาท พบว่าผู้เข้าร่วมการทดลองที่ได้รับ BMAA ในปริมาณน้อยกว่า มีลักษณะทางพยาธิวิทยาที่ลดลงอย่างสัมพันธ์กัน การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า BMAA ซึ่งเป็นสารพิษในสิ่งแวดล้อม สามารถกระตุ้นให้เกิดโรคทางระบบประสาทเสื่อมอันเป็นผลมาจากปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนและสิ่งแวดล้อม^{[ 37 ]}แม้ว่าจะตรวจพบ BMAA ในเนื้อเยื่อสมองของผู้ป่วย ALS/PDC ที่เสียชีวิตแล้ว แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อติดตามพยาธิวิทยาทางระบบประสาทเสื่อมในมนุษย์ไปยัง BMAA

• กลูตาเมต (สารสื่อประสาท)
• กรดกลูตามิก (แต่งกลิ่นรส)
• สารต้านตัวรับ NMDA
• ไดไฮโดรไพริดีน