แฮร์ริสันได้รับอนุญาตให้ประกอบวิชาชีพทนายความในรัฐนิวยอร์กในปี 1892 และทำงานให้กับสำนักงานกฎหมาย Bangs, Stetson, Tracy & MacVeagh ตั้งแต่ปี 1892 ถึง 1896 ^{[ 2 ]}เขาเข้าร่วมบริษัท Southern Railwayในเดือนพฤษภาคม 1896 ในฐานะทนายความ และได้เป็นผู้ช่วยประธานบริษัทในปี 1903 ^{[ 3 ]}เขาดำรงตำแหน่งรองประธานฝ่ายการเงินและการบัญชีตั้งแต่ปี 1906 ^{[ 4 ]}ในช่วงวิกฤตเศรษฐกิจปี 1907แฮร์ริสันได้โน้มน้าวให้JP Morganซื้อพันธบัตรใน Southern เพื่อรักษาสถานะทางการเงินของบริษัทไว้ ได้สำเร็จ ^{[ 3 ]}หลังจากวิกฤตเศรษฐกิจสงบลง แฮร์ริสันได้รับการแต่งตั้งเป็นประธานของ Chicago, Indianapolis and Louisville Railway ซึ่งต่อมาคือMonon Railroad (สืบทอดตำแหน่งต่อจากIra G. Rawn ^{[ 6 ]}หลังจาก Rawn เสียชีวิต) ซึ่งเป็นบริษัทร่วมทุนระหว่าง Southern และLouisville & Nashville Railroad ^{[ 7 ]}วิลเลียม ฟินลีย์ประธานบริษัท Southern Railway เสียชีวิตเมื่อวันที่ 23 พฤศจิกายน พ.ศ. 2456 และแฮร์ริสันได้รับเลือกให้ดำรงตำแหน่งต่อจากเขาในอีกแปดวันต่อมา^{[ 8 ]}นอกจากตำแหน่งประธานบริษัท Southern Railway แล้ว เขายังได้รับเลือกให้ดำรงตำแหน่งต่อจากฟินลีย์ในบริษัทรถไฟในเครืออีกสามแห่ง^{[ 9 ] [ก]}การเลือกตั้งของเขาถือเป็นสัญญาณของการเปลี่ยนแปลงในภาคใต้ของสหรัฐอเมริกาโดยเฉพาะอย่างยิ่งในด้านรถไฟ ทั้งเพราะเขามีความเชื่อมโยงกับชาวใต้และเพราะการเคลื่อนไหวเพื่อประโยชน์ของภาคใต้^{[ 10 ]}

หนึ่งในภารกิจแรกๆ ของแฮร์ริสันในฐานะประธานบริษัทคือการริเริ่มโครงการฝึกอบรมใหม่สำหรับบัณฑิตวิทยาลัยที่ได้รับการว่าจ้างจากบริษัท แทนที่จะให้พวกเขารับบทบาทเป็นหัวหน้างาน พวกเขาจะได้รับงานระดับเริ่มต้นทั่วไปในโรงงานเครื่องยนต์และการสร้างและซ่อมแซมรางรถไฟ เพื่อให้พวกเขาเข้าใจพื้นฐานของธุรกิจรถไฟ เขายังได้ริเริ่มโครงการการศึกษาเสริมสำหรับพนักงานทั่วไป โดยพวกเขาได้รับการฝึกอบรมด้านคณิตศาสตร์และวิชาอื่นๆ ใน ระดับ มัธยมปลายรวมถึงพื้นฐานเครื่องยนต์และโรงงานเครื่องจักร โครงการนี้ได้รับการออกแบบมาเพื่อช่วยฝึกอบรมหัวหน้างานใหม่ในทักษะที่จำเป็นในการดูแลคนงานคนอื่นๆ^{[ 11 ]}

เป้าหมายอีกประการหนึ่งของแฮร์ริสันคือการยกระดับขวัญกำลังใจของพนักงานและ วิศวกร หัวรถจักรโดยมีการมอบหมายให้ลูกเรือประจำหัวรถจักรคันเดียวกัน และวิศวกรอาวุโสได้รับอนุญาตให้เขียนชื่อของตนลงบนหัวรถจักร เมื่อธุรกิจตกต่ำในปี 1914 แฮร์ริสันจึงลดเงินเดือนของตนเองลง 20  เปอร์เซ็นต์ แต่ได้นำการลดเงินเดือนในอัตราส่วนที่น้อยกว่าและค่อยเป็นค่อยไปมาใช้กับพนักงานคนอื่นๆ โดยอัตราส่วนที่น้อยที่สุดจะอยู่ที่ระดับเงินเดือนต่ำสุด ความพยายามอื่นๆ ในการปรับปรุงขวัญกำลังใจ ได้แก่ การให้รางวัลสำหรับประสิทธิภาพการใช้เชื้อเพลิงและการปรับปรุงความปลอดภัย รวมถึงการสอบสวนอุบัติเหตุที่เข้มงวดมากขึ้น^{[ 11 ]}

แฮร์ริสันดูแลการเปลี่ยนแปลงในคณะกรรมการบริหารของทางรถไฟ จนถึงปี 1915 สมาชิกส่วนใหญ่ของคณะกรรมการมาจากทางเหนือของสหรัฐอเมริกา แต่หลังจากปี 1915 สมาชิกส่วนใหญ่ของคณะกรรมการเป็นชาวใต้ ในปี 1914 มีการแต่งตั้งบุคคลสองคนเข้าสู่คณะกรรมการซึ่งถือว่าผิดปกติ ได้แก่เอ็ดวิน อัลเดอร์แมนและจอห์น คิลโกอัลเดอร์แมนเป็นอธิการบดีของมหาวิทยาลัยเวอร์จิเนียและคิลโกเป็นบิชอปในคริสตจักรเมธอดิสต์เอพิสโคปัล^{[ 12 ]}

แฮร์ริสันได้จัดตั้งแผนกการค้าต่างประเทศสำหรับทางรถไฟ โดยหวังที่จะใช้ประโยชน์จากความสามารถของทางรถไฟในการเชื่อมต่อกับหุบเขามิสซิสซิปปีและท่าเรือแอตแลนติกและอ่าวเม็กซิโก^{[ 13 ]}ในปี พ.ศ. 2458 เมื่อทางรถไฟสูญเสีย รายได้ไป 12 เปอร์เซ็นต์เนื่องจากการหยุดชะงักทางการค้าที่เกิดจากการเริ่มต้นของสงครามโลกครั้งที่ 1 แฮร์ริสันกังวลเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงในระยะยาวที่กำลังเกิดขึ้น ในรายงานประจำปีในปีนั้น เขาได้เตือนผู้ถือหุ้นว่าการเป็นเจ้าของรถยนต์อาจส่งผลกระทบอย่างรุนแรงต่อรายได้จากผู้โดยสารรถไฟ คำพูดของเขาพิสูจน์แล้วว่าเป็นจริง เนื่องจากในที่สุดรถยนต์ก็ทำให้การจราจรของผู้โดยสารรถไฟส่วนใหญ่หายไป^{[ 14 ]}

ตั้งแต่ปี 1913 ถึง 1919 แฮร์ริสันดูแลการขยายรางคู่บนเส้นทางหลักของทางรถไฟระหว่างวอชิงตัน ดี.ซี.และแอตแลนตา รัฐจอร์เจียโครงการนี้ประสบปัญหาเนื่องจากสงคราม แต่ในที่สุดก็ครอบคลุมระยะทางทั้งหมด638 ไมล์ (1,027 กิโลเมตร)ระหว่างสองเมือง ในปี 1916 แฮร์ริสันได้ซื้อเส้นทางรถไฟที่วิ่งจากเมริเดียน รัฐมิสซิสซิปปีไปยังนิวออร์ลีนส์ รัฐลุยเซียนาทำให้เส้นทางรถไฟของเซาเทิร์นเรลเวย์มีมากกว่า8,000 ไมล์ (13,000 กิโลเมตร)ครอบคลุม 13 รัฐ หลังจากที่สหรัฐอเมริกาเข้าร่วมสงครามโลกครั้งที่ 1ในเดือนเมษายน 1917 ค่ายฝึกทหารบางแห่งตั้งอยู่ในภาคใต้ และวัสดุก่อสร้างจำนวนมากที่ใช้ในการสร้างค่ายเหล่านั้นถูกขนส่งผ่านทางรถไฟเซาเทิร์นเรลเวย์ แฮร์ริสันได้รับเลือกเป็นประธานคณะกรรมการสงครามทางรถไฟซึ่งเป็นคณะกรรมการประสานงานของประธานบริษัทรถไฟ สมาชิกทั้งห้าคนมีหน้าที่ขจัดปัญหาคอขวดและส่งเสริมความร่วมมือระหว่างทางรถไฟต่างๆ^{[ 13 ]}  

ความพยายามของคณะกรรมการไม่เป็นไปตามความคาดหวังของรัฐบาล ในเดือนธันวาคม ค.ศ. 1917 วูดโรว์ วิลสันประธานาธิบดีแห่งสหรัฐอเมริกาได้สั่งให้รัฐบาลกลางเข้าควบคุมกิจการรถไฟโดยจัดตั้งสำนักงานบริหารรถไฟแห่งสหรัฐอเมริกา (USRA) แฮร์ริสันทำงานให้กับ USRA ในช่วงสงครามโลกครั้งที่หนึ่งและภายใต้ข้อบังคับของ USRA เขาต้องลาออกจากตำแหน่งประธานของบริษัทรถไฟเซาเทิร์น เมื่อ USRA กลับมาควบคุมเซาเทิร์นอีกครั้งในเดือนมีนาคม ค.ศ. 1920 เงินทุนของบริษัทก็หมดลง หลังจากดำเนินงานไปได้ไม่กี่ปี บริษัทก็มีเงินเหลือ ทำให้ผู้ถือหุ้นร้องขอในปี ค.ศ. 1923 ให้บริษัทรถไฟจ่ายเงินปันผลให้แก่ผู้ถือหุ้นสามัญ ซึ่งเป็นสิ่งที่เซาเทิร์นไม่เคยทำมาก่อน แฮร์ริสันสามารถขัดขวางคำขอได้ แต่ในเดือนมีนาคม ค.ศ. 1924 คำขอครั้งต่อมาก็ประสบความสำเร็จ และ มีการประกาศจ่ายเงินปันผล 5 ดอลลาร์ ( เทียบเท่ากับ 94 ดอลลาร์ในปี ค.ศ. 2025 ) ต่อหุ้น ราคาดังกล่าวเพิ่มขึ้นเป็น 7 ดอลลาร์ ( เทียบเท่า 127 ดอลลาร์ในปี 2025 ) ต่อหุ้นในปี 1926 และ 8 ดอลลาร์ในปี 1928 ( เทียบเท่า 150 ดอลลาร์ในปี 2025 ) ^{[ 13 ] [ 15 ]}

ความเจริญรุ่งเรืองทางเศรษฐกิจในภาคใต้หลังสิ้นสุดสงครามโลกครั้งที่ 1 ทำให้รายได้ของ Southern เพิ่มขึ้นอย่างมาก แฮร์ริสันใช้เวลาส่วนใหญ่เดินทางไปทั่วภาคใต้ของสหรัฐอเมริกาเพื่อพยายามเพิ่มอุตสาหกรรมในภาคใต้ เมื่อเขาเดินทาง เขาใช้รถไฟส่วนตัวสองขบวน ชื่อ Carolina และ Virginia ประธานบริษัทรถไฟรายอื่นใช้เพียงขบวนเดียว ทำให้การปฏิบัติของแฮร์ริสันเป็นเอกลักษณ์ Carolina เป็นรถนอนและ Virginia ถูกจัดเตรียมไว้เพื่อให้บริการแก่สมาชิกคณะกรรมการบริหาร โดยมีห้องครัว ห้องรับประทานอาหาร และพื้นที่ชมวิว^{[ 16 ]}

แฮร์ริสันพยายามเพิ่มกำลังของหัวรถจักรของเซาเทิร์น ในปี 1923 วิศวกรภายใต้การดูแลของเขาได้สร้างแบบแผนสำหรับ หัวรถจักรประเภทแปซิฟิกคลาส Ps-4ซึ่งกลายเป็นที่รู้จักและเป็นสัญลักษณ์ของทางรถไฟเซาเทิร์น ในระหว่างการเยือนอังกฤษ แฮร์ริสันได้เห็นรูปแบบการทาสีที่ใช้โดยทางรถไฟลอนดอนและนอร์ทอีสเทิร์นซึ่งใช้หัวรถจักรที่ทาสีเขียวแอปเปิ้ล เมื่อกลับมาบ้านในปี 1925 เขาจึงสั่งให้ทาสีเขียวป่าให้กับหัวรถจักรแปซิฟิกที่เพิ่งส่งมอบมาใหม่ ซึ่งเขาเรียกว่าเวอร์จิเนีย โดยมีตัวอักษรสีทองและขอบสีเงิน หัวรถจักรเหล่านี้ลากขบวนรถโดยสารที่ได้รับการปรับปรุงใหม่ซึ่งแฮร์ริสันเริ่มทำงานก่อนสงคราม เขายังได้ริเริ่มเส้นทางรถโดยสารใหม่ ในปี 1921 รถไฟSuwannee River Specialเริ่มวิ่งระหว่างชิคาโกดีทรอยต์และคลีฟแลนด์ลงไปยังแทมปาและเซนต์ปีเตอร์สเบิร์กในฟลอริดารถไฟ Crescent Limitedเริ่มให้บริการในปี 1925 ระหว่างนิวออร์ลีนส์และนิวยอร์ก โดยมีเวลาเดินทางเที่ยวเดียวตามกำหนด 37  ชั่วโมง 50  นาที^{[ 17 ]}

แฮร์ริสันสานต่อความพยายามด้านการประชาสัมพันธ์และการโฆษณาจากผู้สืบทอดตำแหน่งก่อนหน้า ในปี พ.ศ. 2467 ได้มีการเปิดตัวแคมเปญโฆษณาโดยใช้สโลแกนว่า "ภาคใต้ให้บริการภาคใต้" ซึ่งในไม่ช้าก็เป็นที่รู้จักกันดี^{[ 18 ]}แฮร์ริสันยังใช้เวลาหลายชั่วโมงในการเจรจาเพื่อวางรากฐานทางกฎหมายของทางรถไฟ รวบรวมหนี้สินของทางรถไฟ และเข้าควบคุมส่วนใหญ่ของสายรถไฟขนาดเล็กบางสายที่ประกอบกันเป็นทางรถไฟ^{[ 19 ]}

ในปี พ.ศ. 2469 รัฐบาลสหรัฐอเมริกาบังคับให้บริษัทรถไฟย้ายออกจากสำนักงานใหญ่บนถนนเพนซิลเวเนียในวอชิงตัน ดี.ซี. แม้ว่าแฮร์ริสันจะขู่ว่าจะย้ายสำนักงานใหญ่ของบริษัทไปที่แอตแลนตา แต่ในที่สุดก็มีการสร้างอาคารสำนักงานใหญ่แห่งใหม่ขึ้นที่จัตุรัสแมคเฟอร์สันแฮร์ริสันได้ติดตั้งทางเข้าล็อบบี้ส่วนตัวซึ่งนำไปสู่ลิฟต์ส่วนตัวไปยังชั้น 10 และ 11 ^{[ 19 ]}บริษัทรถไฟเข้าครอบครองอาคารในช่วงกลางปี ​​พ.ศ. 2462 ^{[ 20 ]}

ในช่วงหลายปีที่ผ่านมา แฮร์ริสันแสดงพฤติกรรมแปลกๆ หลายอย่างที่กลายเป็นตำนาน อย่างหนึ่งคือ นิสัยของเขาในการเชิญผู้ใต้บังคับบัญชาไปรับประทานอาหารเย็นด้วยกันในห้องรับประทานอาหารของผู้บริหาร โดยส่งชิปสีฟ้าที่มีหัวข้อสนทนาของมื้ออาหารไปให้ โดยปกติแล้ว หัวข้อสนทนาจะเป็นเรื่องทางปัญญามากกว่าเรื่องที่เกี่ยวข้องกับการดำเนินงานของทางรถไฟ อีกสิ่งหนึ่งที่แปลกประหลาดคือการที่เขาปฏิเสธที่จะใช้บัตรโดยสารรถไฟ ซึ่งทำให้เขามีสิทธิ์เดินทางฟรี แต่เขาจ่ายค่าเดินทางระหว่างบ้านของเขากับสำนักงานของทางรถไฟด้วยตนเอง^{[ 19 ]}

ก่อนวิกฤตการณ์ตลาดหุ้นวอลล์สตรีทในปี 1929หุ้นของ Southern มีราคาประมาณ 146 ดอลลาร์ ( เทียบเท่า 2,740 ดอลลาร์ในปี 2025 ) โดยมีราคาสูงสุดตลอดกาลอยู่ที่มากกว่า 151 ดอลลาร์เล็กน้อย ( เทียบเท่า 2,830 ดอลลาร์ในปี 2025 ) ^{[ 15 ] [ 20 ]}ในปี 1932 หุ้นมีราคาต่ำสุดที่ 2.50 ดอลลาร์ ( เทียบเท่า 59 ดอลลาร์ในปี 2025 ) ^{[ 15 ] [ 20 ]}ในปี 1929 ปริมาณการขนส่งสินค้าของ Southern อยู่ที่ 8.4 พันล้านตัน-ไมล์ลดลงเหลือ 4.4 พันล้านตัน-ไมล์ในปี 1932 หนี้สินของ Southern เพิ่มขึ้น และบริษัทเกือบจะล้มละลายในปี 1932 แฮร์ริสันสั่งให้ระงับการจ่ายเงินปันผลในปี 1932 และพนักงานหลายคนถูกลดเงินเดือน ความพยายามเพิ่มเติมรวมถึงการตรวจสอบค่าใช้จ่ายอย่างละเอียด โดยทุกรายการจะถูกตรวจสอบเพื่อดูว่าสามารถตัดออกอะไรได้บ้าง^{[ 20 ]}ในปี พ.ศ. 2479 ทางรถไฟกลับมาทำกำไรได้อีกครั้ง ซึ่งถือเป็นจุดเปลี่ยนสำคัญของบริษัทในการรับมือกับภาวะเศรษฐกิจตกต่ำครั้งใหญ่^{[ 21 ]}  

แฮร์ริสันเลือกที่จะไม่รับการแต่งตั้งเป็นประธานาธิบดีอีกครั้งในปี พ.ศ. 2480 เขาเสนอชื่อเออร์เนสต์ นอร์ริสเป็นผู้สืบทอดตำแหน่ง^{[ 22 ]}แฮร์ริสันซึ่งมีอายุ 68 ปีในขณะนั้น วางแผนที่จะมุ่งเน้นไปที่งานอดิเรกของเขาคือการเขียนงานประวัติศาสตร์ แต่เขาเสียชีวิตสามเดือนหลังจากเกษียณอายุ^{[ 21 ]}