ฟาซูดิล

ข้อมูลทางคลินิก
AHFS / Drugs.com	ชื่อยาสากล
รหัส ATC	C04AX32 ( องค์การอนามัยโลก )
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
สารเมตาบอไลต์	ไฮดรอกซีฟาซูดิล
ครึ่งชีวิตการกำจัด	0.76 ชั่วโมง สารออกฤทธิ์ (ไฮดรอกซีฟาซูดิล) 4.66 ชั่วโมง
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC 5-(1,4-ไดอะซีเพน-1-ซัลโฟนิล)ไอโซควิโนลีน
หมายเลข CAS	103745-39-7 วาย
PubChem CID	3547
ไออูฟาร์/บีพีเอส	5181
ดรักแบงค์	DB08162 เอ็น
เคมสไปเดอร์	3426 เอ็น
มหาวิทยาลัย	Q0CH43PGXS
เคกก์	D07941 วาย
ชอีบี	เชบี:43871
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล38380 วาย
ลิแกนด์ PDB	M77 ( PDBe , RCSB PDB )
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID4048569
บัตรข้อมูล ECHA	100.250.347
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 14 H 17 N 3 O 2 S
มวลโมลาร์	291.37  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม C1CNCCN(C1)S(=O)(=O)C2=CC=CC3=C2C=CN=C3
อินชิ InChI=1S/C14H17N3O2S/c18-20(19,17-9-2-6-15-8-10-17)14-4-1-3-12-11-16-7-5-13(12)14/h1,3-5,7,11,15H,2,6,8-10H2 เอ็น คีย์: NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N เอ็น
เอ็นวาย (นี่คืออะไร?) (ตรวจสอบ)

ฟาซูดิล ( INN ) เป็น สารยับยั้ง Rho-kinase ที่มีประสิทธิภาพ และเป็นสารขยายหลอดเลือด^{[ 1 ]}นับตั้งแต่มีการค้นพบ ฟาซูดิลถูกนำมาใช้ในการรักษาภาวะหลอดเลือดสมอง หดเกร็ง ซึ่งมักเกิดจากเลือดออกในช่องใต้เยื่อหุ้มสมอง [ ^{2 ]}รวมถึงการปรับปรุงภาวะความเสื่อมถอยทางสติปัญญาที่พบใน ผู้ป่วยโรค หลอดเลือดสมองนอกจากนี้ยังพบว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะความ^ดันโลหิตสูงในปอด^{[ 3 ]}มีการแสดงให้เห็นว่าฟาซูดิลสามารถปรับปรุงความจำในหนูทดลองปกติได้ ทำให้ยานี้เป็นตัวเลือกในการรักษาภาวะความ จำเสื่อม ที่เกี่ยวข้องกับอายุหรือความเสื่อมของระบบประสาท^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในญี่ปุ่นและจีนตั้งแต่ปี 1995 ^{[ 7 ]}แต่ยังไม่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกาหรือจากสำนักงานยาแห่งยุโรป Woolsey Pharmaceuticals กำลังพัฒนา BRAVYL (fasudil แบบรับประทาน) สำหรับโรคความเสื่อมของระบบประสาทต่างๆ^{[ 8 ]}

ฟาซูดิล (HA-1077) เป็นสารยับยั้ง RhoA/ Rho kinase (ROCK) ที่เลือกเฉพาะเจาะจง ^{[ 9 ]} ROCK เป็นเอนไซม์ที่มีบทบาทสำคัญในการทำให้เกิดการหดตัวของหลอดเลือดและการปรับโครงสร้างหลอดเลือดในพยาธิกำเนิดของความดันโลหิตสูงในปอด ROCK กระตุ้นการหดตัวของหลอดเลือดโดยการฟอสโฟรีเลตหน่วยย่อยที่จับกับไมโอซินของไมโอซินไลท์เชน (MLC) ฟอสฟาเทส ทำให้กิจกรรมของ MLC ฟอสฟาเทสลดลงและเพิ่มการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบในหลอดเลือด^{[ 9 ]}

เอนไซม์แองจิโอเทนซินคอนเวอร์ติง (ACE) เป็นเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาการเปลี่ยนแองจิโอเทนซิน-I (Ang-I) เป็นแองจิโอเทนซิน-II (Ang-II) Ang-II เป็นฮอร์โมนเปปไทด์ที่เพิ่มความดันโลหิตโดยการกระตุ้นการหดตัวของหลอดเลือดและ การหลั่ง อัลโดสเตอโรน ROCK เพิ่มการแสดงออกและกิจกรรมของ ACE ในภาวะความดันโลหิตสูงในปอด การยับยั้ง ROCK ด้วยฟาซูดิลจะช่วยลด ACE และ Ang-II ในกระแสเลือด ส่งผลให้ความดันหลอดเลือดในปอดลดลง^{[ 10 ]}

เอนโดทีเลียลไนตริกออกไซด์ซินเทส (eNOS) ทำหน้าที่สร้างไนตริกออกไซด์ (NO) ซึ่งเป็นสารขยายหลอดเลือด การเพาะเลี้ยงเซลล์หลอดเลือดแดงปอดที่ได้รับการรักษาด้วยฟาซูดิลแสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของระดับ mRNA ของ eNOS ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับปริมาณยา และครึ่งชีวิตของ mRNA ของ eNOS เพิ่มขึ้น 2 เท่า ผลการค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการยับยั้ง ROCK ด้วยฟาซูดิลจะเพิ่มการแสดงออกของ eNOS โดยการทำให้ mRNA ของ eNOS มีเสถียรภาพ ซึ่งส่งผลให้ระดับ NO เพิ่มขึ้นเพื่อเพิ่มการขยายหลอดเลือด^{[ 11 ]}

ผลกระทบในการเพิ่มจำนวนเซลล์ของ ROCK ต่อเซลล์เยื่อบุหลอดเลือดเกิดจากการกระตุ้นเอนไซม์extracellular signal-regulated kinase (ERK) ^{[ 12 ]} ERK ทำหน้าที่ควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์ผ่านการฟอสโฟรีเลชันของ p27Kip1 จึงเร่งอัตราการสลายตัวของp27Kip1 [ ^{13 ] p27Kip1}เป็นตัวยับยั้ง cyclin-dependent kinase (CDK) ซึ่งควบคุมวงจรเซลล์โดยการจับกับคอมเพล็กซ์ cyclin-CDK ^{[ 14 ]}เซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดแดงปอดของมนุษย์ที่ได้รับการรักษาด้วย fasudil แสดงให้เห็นการลดลงของการเพิ่มจำนวนเซลล์ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับปริมาณยา Fasudil ยังลดกิจกรรมของ ERK และเพิ่มระดับของ p27Kip1 ด้วย ซึ่งแสดงให้เห็นว่าผลต้านการเพิ่มจำนวนของ fasudil เกิดจากการลดลงของกิจกรรม ERK ผ่านการยับยั้ง ROCK ^{[ 12 ]}

นอกจากการยับยั้ง ROCK แล้ว ฟาซูดิลยังแสดงให้เห็นว่าสามารถปรับเปลี่ยนการรวมตัวของα-synuclein ได้โดยตรง ทั้งในหลอดทดลองและในแบบจำลองเซลล์ของโรคทางระบบประสาทเสื่อม^{[ 15 ]}การรวมตัวของ α-synuclein เป็นลักษณะสำคัญของโรคพาร์กินสันและยังพบในโรคทางระบบประสาทเสื่อมอื่นๆ ด้วย ปฏิสัมพันธ์ทางกายภาพระหว่าง α-synuclein และฟาซูดิลแสดงให้เห็นว่าเกิดขึ้นกับ α-synuclein ใน สถานะ ที่ไม่เป็นระเบียบโดยธรรมชาติซึ่งทำให้ฟาซูดิลอยู่ในกลุ่มโมเลกุลคล้ายยาจำนวนน้อยที่โต้ตอบโดยตรงกับโปรตีนที่ไม่เป็นระเบียบโดยธรรมชาติ^{[ 16 ]}

• ริปาสุดิล (Ripasudil)เป็นอนุพันธ์ของฟาซูดิล (Fasudil) ที่ใช้รักษาโรคต้อหินและความดันลูกตาสูง