เฟนฟลูรามีน/ฟีนเทอร์มีน

การรวมกันของ
เฟนฟลูรามีน	เซโรโทเนอร์จิก
ฟีนเทอร์มีน	ระบบอะดรีเนอร์จิก , ระบบโดปามิเนอร์จิก , ระบบเซโรโทเนอร์จิก
ข้อมูลทางคลินิก
ช่องทางการบริหาร ยา	ช่องปาก
รหัส ATC	ไม่มี
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	ถอนออก
ตัวระบุ
หมายเลข CAS	159089-37-9
(ตรวจสอบ)

ยาผสมเฟนฟลูรามีน/ฟีนเทอร์มีนซึ่งมักเรียกว่าเฟน-เฟนเป็นยาต้านโรคอ้วน ที่ปัจจุบันหาซื้อได้ไม่แพร่หลายแล้ว ยานี้วางจำหน่ายในช่วงต้นทศวรรษ 1990 และใช้สารลดความอยากอาหาร สองชนิด เฟนฟลูรามีนวางจำหน่ายโดย American Home Products (ต่อมาเป็นที่รู้จัก ในชื่อ Wyeth ) ในชื่อPondiminแต่พบว่าทำให้เกิดภาวะความดันโลหิตสูงในปอดและ ปัญหา ลิ้นหัวใจ ซึ่งอาจถึงแก่ชีวิตได้ ซึ่งในที่สุดนำไปสู่การถอนยาในปี 1997 และค่าเสียหายทางกฎหมายกว่า 13 พันล้านดอลลาร์^{[ 1 ]}ในทางกลับกัน ฟีนเทอร์มีนมีผลข้างเคียงเช่นหัวใจเต้นเร็วความดันโลหิตสูงนอนไม่หลับ^{เวียน}ศีรษะและกระสับกระส่าย [ ^{2 ]}

เฟนฟลูรามีนทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นการปลดปล่อยเซโรโทนิน [ ^{3 ] ฟี} นเทอร์มีนทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นการปลดปล่อยนอร์ เอ พิเนฟริน เป็นหลักฟีนเทอร์มีนยังกระตุ้นการปลดปล่อยเซโรโทนินและโดปามีนด้วย แม้ว่าจะในระดับที่น้อยกว่าการกระตุ้นการปลดปล่อยนอร์เอพิเนฟรินมากก็ตาม^{[ 4 ]}

เฟนฟลูรามีนเป็นยาเดี่ยวที่เปิดตัวครั้งแรกในช่วงทศวรรษ 1970 แต่ไม่เป็นที่นิยมเนื่องจากช่วยลดน้ำหนักได้เพียงชั่วคราวเท่านั้น^{[ 1 ]}การศึกษาในปี 1984 พบว่ามีการลดน้ำหนักเฉลี่ย 7.5 กิโลกรัมใน 24 สัปดาห์ เมื่อเทียบกับ 4.4 กิโลกรัมในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก^{[ 5 ]}ยอดขายอยู่ในระดับปานกลางจนกระทั่งถึงทศวรรษ 1990 เมื่อมีการนำมาผสมกับฟีนเทอร์มีนและทำการตลาดอย่างหนัก^{[ 1 ]}

สถาบันจิตเวชศาสตร์นิวยอร์กซึ่งเกี่ยวข้องกับมหาวิทยาลัยโคลัมเบียมูลนิธิวิจัยแห่งมหาวิทยาลัยซิตี้แห่งนิวยอร์กและศูนย์การแพทย์เมานต์ไซนายได้ทดสอบเฟนฟลูรามีนโดยการฉีดเข้าเส้นเลือดดำในเด็กชายผิวดำและเชื้อสายฮิสแปนิกมากกว่า 100 คน อายุระหว่าง 6 ถึง 10 ปี ที่มีพี่ชายที่มีพฤติกรรมเกเร เพื่อทดสอบทฤษฎีที่ว่าพฤติกรรมเกเรสามารถทำนายได้จาก ระดับ เซโรโทนินการศึกษาเหล่านี้ดำเนินการก่อนที่ยาจะถูกถอนออกจากตลาดในเดือนกันยายน พ.ศ. 2540 ในปี พ.ศ. 2541 CNNรายงานว่าองค์กรเหล่านี้อยู่ภายใต้ "การประเมิน" โดยสำนักงานคุ้มครองความเสี่ยงจากการวิจัย ซึ่งเป็นหน่วยงานหนึ่งของสถาบันสุขภาพแห่งชาติ [ ^{6 ] บทความ}ใน Nature รายงานว่าการทดสอบเหล่านี้ได้รับการตีพิมพ์เป็นการศึกษาในArchives of General Psychiatryในปี พ.ศ. 2540 และ "การทดลองในนิวยอร์ก ซึ่งได้รับทุนสนับสนุนส่วนใหญ่จากมูลนิธิโลเวนสไตน์ โดยได้รับการสนับสนุนบางส่วนจากสถาบันสุขภาพจิตแห่งชาติถูกระงับในปี พ.ศ. 2538 สองปีก่อนที่ยาจะถูกถอนออก" ^{[ 7 ]}ในปี พ.ศ. 2542 หนังสือพิมพ์นิวยอร์กไทมส์รายงานว่าโรงเรียนแพทย์เมานต์ไซนายและมูลนิธิวิจัยของมหาวิทยาลัยซิตี้แห่งนิวยอร์กถูกเจ้าหน้าที่จริยธรรมการวิจัยของรัฐบาลกลางตำหนิอย่างเป็นทางการสำหรับการทำการทดสอบเหล่านี้ บทความรายงานว่าการสอบสวนที่กินเวลานานหนึ่งปีไม่พบการกระทำผิดใด ๆ โดยสถาบันจิตเวชศาสตร์แห่งรัฐนิวยอร์กสำหรับการทดสอบเหล่านี้ บทความนี้รายงานจำนวนเด็กที่เกี่ยวข้องในการศึกษาจำนวน 150 คน และระบุว่าไม่มีเด็กคนใดได้รับอันตราย^{[ 8 ]}

ยาที่คล้ายกันอย่างอะมิโนเร็กซ์ได้ก่อให้เกิดความเสียหายร้ายแรงต่อปอดและ "เป็นเหตุให้ต้องกังวลว่ายาที่คล้ายกัน...อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคปอดที่หายากแต่ร้ายแรงถึงแก่ชีวิตอย่างความดันโลหิตสูงในปอด" ^{[ 1 ]}ในปี 1994 เฟรด วิลสัน เจ้าหน้าที่ของไวเอธ ได้แสดงความกังวลเกี่ยวกับฉลากของเฟนฟลูรามีนที่มีรายงานเพียง 4 กรณีของความดันโลหิตสูงในปอด ทั้งๆ ที่พบทั้งหมด 41 กรณี แต่ไม่มีการดำเนินการใดๆ จนกระทั่งปี 1996 ^{[ 1 ]}ในปี 1995 ไวเอธได้แนะนำเดกซ์เฟนฟลูรามีน ( ไอโซเมอร์เดกซ์โทรซึ่งวางจำหน่ายในชื่อRedux ) ซึ่งหวังว่าจะทำให้เกิดผลข้างเคียงน้อยลง อย่างไรก็ตาม ลีโอ ลุต วัก เจ้าหน้าที่ทางการแพทย์ของสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ยืนยันให้มีคำเตือนแบบกล่องดำเกี่ยวกับความเสี่ยงของความดันโลหิตสูงในปอด หลังจากที่ Lutwak ปฏิเสธที่จะอนุมัติยา ฝ่ายบริหารของ FDA จึงให้ James Milton Bilstad ผู้ประเมินยาอาวุโสของ FDA ลงนามและอนุมัติยาโดยไม่มีคำเตือนกล่องดำสำหรับการวางจำหน่ายในปี 1996 ^{[ 1 ]}หน่วยงานกำกับดูแลของยุโรปต้องการคำเตือนสำคัญเกี่ยวกับความเสี่ยงของความดันโลหิตสูงในปอด^{[ 1 ]}

ในปี 1996 หญิงอายุ 30 ปีคนหนึ่งมีปัญหาเกี่ยวกับหัวใจหลังจากใช้เฟนฟลูรามีน/ฟีนเทอร์มีนเป็นเวลาหนึ่งเดือน เมื่อเธอเสียชีวิตในเดือนกุมภาพันธ์ 1997 หนังสือพิมพ์Boston Heraldได้ตีพิมพ์บทความหน้าแรกเกี่ยวกับเธอ^{[ 9 ]}ในเดือนสิงหาคม 1997 บทความในวารสารNew England Journal of Medicine (NEJM) จากMayo Clinicได้กล่าวถึงผลการศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วย 24 รายที่รับประทานเฟน-ฟีน ผู้เขียนตั้งข้อสังเกตว่าผลการศึกษาชี้ให้เห็นถึงความสัมพันธ์ที่เป็นไปได้ระหว่าง ความผิดปกติ ของลิ้นหัวใจไมท รัล กับการใช้ยาที่ช่วยลดความอยากอาหารเหล่านี้^{[ 10 ]}องค์การอาหารและยา (FDA) ได้แจ้งเตือนแพทย์ว่าได้รับรายงานเพิ่มเติมอีก 9 ฉบับในลักษณะเดียวกัน และขอให้ผู้เชี่ยวชาญด้านการดูแลสุขภาพทุกคนรายงานกรณีดังกล่าวไปยัง โปรแกรม MedWatch ของหน่วยงาน หรือไปยังผู้ผลิตยาที่เกี่ยวข้อง องค์การอาหารและยา (FDA) ได้รับรายงานเพิ่มเติมอีกกว่าร้อยฉบับเกี่ยวกับโรคลิ้นหัวใจในผู้ที่รับประทานเฟน-ฟีน เฟนฟลูรามีนเพียงอย่างเดียว หรือเดกซ์เฟนฟลูรามีนเพียงอย่างเดียว^{[ 11 ]}องค์การอาหารและยา (FDA) ร้องขอให้ผู้ผลิตเฟนฟลูรามีนและเดกซ์เฟนฟลูรามีนเน้นย้ำถึงความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นกับหัวใจในฉลากยาและในเอกสารกำกับยา^{[ 12 ]}ในปี 1997 องค์การอาหารและยา (FDA) ยังคงได้รับรายงานเกี่ยวกับโรคลิ้นหัวใจในผู้ที่รับประทานยาเหล่านี้ โรคนี้มักเกี่ยวข้องกับ ลิ้น หัวใจเอออร์ติกและลิ้นหัวใจไมทรัล

หลังจากมีรายงานเกี่ยวกับโรคลิ้นหัวใจและความดันโลหิตสูงในปอด โดยเฉพาะในผู้หญิงที่ได้รับการรักษาด้วยเฟน-เฟน หรือ (เด็กซ์)เฟนฟลูรามีน องค์การอาหารและยา (FDA) จึงขอให้ถอนยาออกจากตลาดในเดือนกันยายน พ.ศ. 2540 ^{[ 11 ] [ 13 ]}การดำเนินการดังกล่าวมีพื้นฐานมาจากการค้นพบของแพทย์ที่ประเมินผู้ที่รับประทานยาทั้งสองชนิดนี้ด้วยคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจ ซึ่งเป็นขั้นตอนที่สามารถทดสอบการทำงานของลิ้นหัวใจได้ การค้นพบดังกล่าวระบุว่าประมาณ 30 เปอร์เซ็นต์ของผู้ที่รับประทานยาผสมนี้นานถึง 24 เดือนมีผลการตรวจคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจผิดปกติ แม้ว่าจะไม่มีอาการใดๆ ก็ตาม เปอร์เซ็นต์ของผลการทดสอบที่ผิดปกตินี้สูงกว่าที่คาดการณ์ไว้จากกลุ่มตัวอย่างประชากรที่ไม่ได้รับยาเฟนฟลูรามีนหรือเด็กซ์เฟนฟลูรามีน^{[ 10 ] [ 14 ]}การศึกษาติดตามผลแสดงให้เห็นว่าสำหรับผู้ที่รับประทานยาผสมนี้เป็นเวลา 3 เดือนหรือน้อยกว่านั้น อัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อนของลิ้นหัวใจน้อยกว่า 3% ^{[ 14 ]}

หลังจากมีการเผยแพร่ข้อมูลเกี่ยวกับความเสี่ยงต่อหัวใจของเฟนเฟนสมาคมทนายความแห่งอเมริกาได้จัดตั้งกลุ่มทนายความขนาดใหญ่เพื่อเรียกร้องค่าเสียหายจาก American Home Products ซึ่งเป็นผู้จัดจำหน่ายเฟนฟลูรามีนและเดกซ์เฟนฟลูรามีน^{[ 15 ]}

ปัจจุบัน Fen-phen ไม่ได้วางจำหน่ายอย่างแพร่หลายอีกต่อไป ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2548 นิตยสาร American Lawyerได้ลงเรื่องราวหน้าปกเกี่ยวกับการฟ้องร้อง Fen-phen จำนวนมาก โดยรายงานว่า มีการฟ้องร้องคดี ความรับผิดต่อผลิตภัณฑ์ มากกว่า 50,000 คดีโดยผู้ที่อ้างว่าเป็นเหยื่อของ Fen-phen มูลค่าความเสียหายโดยรวมคาดว่าจะสูงถึง 14 พันล้านดอลลาร์สหรัฐ Wyeth ยังคงเจรจากับผู้เสียหายในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2548 โดยเสนอเงินชดเชยตั้งแต่ 5,000 ถึง 200,000 ดอลลาร์สหรัฐให้กับผู้ที่ฟ้องร้องบางราย และระบุว่าอาจเสนอเงินชดเชยมากกว่านี้ให้กับผู้ที่ได้รับบาดเจ็บสาหัสที่สุด^{[ 16 ]}ทนายความของโจทก์รายหนึ่งกล่าวว่า "เงินชดเชยจะไม่มากพอที่จะครอบคลุมค่าใช้จ่ายทางการแพทย์" ^{[ 17 ]}ผู้เสียหายหลายพันคนปฏิเสธข้อเสนอเหล่านี้^{[ 16 ]}ในขณะนั้น Wyeth ประกาศว่าได้กันเงินไว้ 21.1 พันล้านดอลลาร์สหรัฐเพื่อครอบคลุมค่าใช้จ่ายในการฟ้องร้อง^{[ 16 ]}

ในปี 1984 นักวิจัยที่ศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยโรเชสเตอร์รายงานว่าพวกเขาได้ทำการทดลองทางคลินิกแบบควบคุมแบบปกปิดสองทาง โดยเปรียบเทียบฟีนเทอร์มีนเพียงอย่างเดียว เฟนฟลูรามีนเพียงอย่างเดียว การใช้ฟีนเทอร์มีนและเฟนฟลูรามีนร่วมกัน และยาหลอก สำหรับการลดน้ำหนักในมนุษย์ การลดน้ำหนักในผู้ที่ได้รับยาผสมเฟน-ฟีนนั้นมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (8.4±1.1 กก.) เมื่อเทียบกับผู้ที่ได้รับยาหลอก (4.4±0.9 กก.) และเทียบเท่ากับผู้ที่ได้รับเฟนฟลูรามีน (7.5±1.2 กก.) หรือฟีนเทอร์มีนเพียงอย่างเดียว (10.0±1.2 กก.) ซึ่งคิดเป็นการลดน้ำหนักเพิ่มเติม 4±2 กก. ในช่วง 24 สัปดาห์ ผลข้างเคียงเกิดขึ้นน้อยกว่าในสูตรยาผสมเมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยาอื่น (ที่ไม่ใช่ยาหลอก) ผู้เขียนรู้สึกว่าการรวมเฟนฟลูรามีนและฟีนเทอร์มีนใช้ประโยชน์จาก ความแตกต่าง ทางเภสัช พลศาสตร์ ส่งผลให้การลดน้ำหนักเทียบเท่ากัน ผลข้างเคียงน้อยลง และการควบคุมความอยากอาหารดีขึ้น^{[ 5 ]}

คำว่า fen-phen ถูกสร้างขึ้นในปี 1994 เมื่อ Pietr Hitzig และ Richard B. Rothman รายงานว่าการผสมผสานนี้อาจช่วยบรรเทาอาการอยากแอลกอฮอล์และโคเคนได้ ผู้เขียนแนะนำว่าสารกระตุ้นหรือสารตั้งต้น ของโดปามีนและ เซโรโทนิน อื่นๆ ที่ผสมผสานกัน อาจมีศักยภาพในการรักษาเช่นเดียวกัน^{[ 18 ] [ 19 ]}การทดลองในหนูในภายหลังสนับสนุนรายงานเบื้องต้นเหล่านี้^{[ 20 ] [ 21 ]}ในปี 2006 ได้รับการยืนยันว่าการผสมผสานระหว่างฟีนเทอร์มีนและสารตั้งต้นของเซโรโทนิน5-ไฮดรอกซีทริปโตแฟน (5-HTP) แทนที่ฟีนฟลูรามีน ช่วยลดอาการชักจากการถอนแอลกอฮอล์ในหนูได้อย่างมีนัยสำคัญ^{[ 22 ]}

โปรโตคอลแบบปกปิดสองด้านของ สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH) ภายในองค์กรเพื่อแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของเฟน-เฟนในการติดแอลกอฮอล์และโคเคนได้รับการออกแบบ^{[ 23 ]}แต่ไม่เคยดำเนินการ

ผลการวิจัยเกี่ยวกับเฟน-เฟน โดยเฉพาะเฟนฟลูรามีน ที่ทำให้เกิดโรคลิ้นหัวใจและความดันโลหิตสูงในปอด ทำให้เกิดความสนใจอีกครั้งในผลเสียของเซโรโทนินในระบบ เป็นที่ทราบกันมานานหลายทศวรรษแล้วว่าผลข้างเคียงที่สำคัญสองประการของกลุ่มอาการคาร์ซิโนอิด ซึ่งมีการผลิตเซโรโทนินมากเกินไปภายในร่างกาย คือ โรคลิ้นหัวใจและความดันโลหิตสูง ^ในปอด หลายศูนย์สามารถสังเกตเห็นความสัมพันธ์กับการกระตุ้นตัวรับเซโรโทนินชนิดย่อย5-HT _{2B มากเกินไป} ^{[ 24} ] ^{[ 25 ]}

• เซมากลูไทด์ยาลดน้ำหนักอีกชนิดหนึ่งที่ได้รับความนิยมอย่างแพร่หลาย
• ฟีนฟลูเทอร์มีน

• Frontline :ยาอันตราย – บทสัมภาษณ์กับ Leo Lutwak ซึ่งเขาพูดคุยเกี่ยวกับผลข้างเคียงของยาเฟนฟลูรามีน (Pondimin) ยาที่พัฒนาต่อยอดจากเฟนฟลูรามีนอย่างเดกซ์เฟนฟลูรามีน (Redux) และยาผสมเฟน-เฟน
• ข้อมูลเกี่ยวกับยาเฟน-เฟน จากองค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (US FDA)
• Tellier P (พฤศจิกายน 2544). "เฟนฟลูรามีน ความดันโลหิตสูงในปอดชนิดไม่ทราบสาเหตุ และความผิดปกติของลิ้นหัวใจ: ข้อเท็จจริงและสิ่งประดิษฐ์" Annales de Médecine Interne . 152 (7): 429– 36. PMID  11965083 .