ไฟบริลลิน-1
| เอฟบีเอ็น1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | FBN1 , ACMICD, ECTOL1, FBN, GPHYSD2, MASS, MFS1, OCTD, SGS, SSKS, WMS, WMS2, MFLS, ไฟบริลลิน 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 134797 ; เอ็มจีไอ : 95489 ; โฮโมโลยีน : 30958 ; การ์ดยีน : FBN1 ; OMA : FBN1 - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ไฟบริลลิน-1เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนFBN1 ซึ่งตั้งอยู่บนโครโมโซม 15 [ 5 ] [ 6 ] เป็นไกลโคโปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์ ขนาดใหญ่ ที่ทำหน้าที่เป็นส่วนประกอบโครงสร้างของไมโครไฟบริล ที่ จับกับแคลเซียมขนาด 10–12 นาโนเมตรไมโครไฟบริลเหล่านี้ให้การสนับสนุนโครงสร้างที่รับแรงในเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่ยืดหยุ่นและไม่ยืดหยุ่นทั่วร่างกาย การกลายพันธุ์ที่เปลี่ยนแปลงโปรตีนอาจส่งผลให้เกิดผลกระทบทางฟีโนไทป์ที่หลากหลายซึ่งมีความรุนแรงแตกต่างกันอย่างมาก รวมถึงการเสียชีวิตของทารกในครรภ์ ปัญหาด้านพัฒนาการกลุ่มอาการมาร์แฟนหรือในบางกรณีกลุ่มอาการเวลล์-มาร์เชซานี
ยีน
FBN1เป็นยีนขนาด 230 กิโลเบสที่มีเอ็ก ซอนที่เข้ารหัส 65 เอ็กซอน ซึ่งเข้ารหัส โปรตีน โปรไฟบริลลินที่ มีความยาว 2,871 กรดอะมิโน โดยโปรไฟบริลลินจะถูกตัดด้วยเอนไซม์ ฟูรินคอนเวอร์เทสใกล้กับปลาย C-terminus เพื่อให้ได้ไฟบริลลิน-1 ซึ่งเป็นสมาชิกของ ตระกูล ไฟบริลลิน และฮอร์โมนโปรตีนแอสโปร ซินที่มีความยาว 140 กรดอะมิโน[ 7 ] [ 8 ]
โครงสร้าง
ลำดับของไฟบริลลิน-1 ประกอบด้วยโดเมนคล้าย EGF หก ซิสเทอีน 47 โดเมน โดเมนแปดซิสเทอีน 7 โดเมนที่มีความคล้ายคลึงกับโปรตีนจับ TGF-เบตาแฝงและบริเวณที่อุดมไปด้วยโพรลีน[ 9 ]
การทำงาน
การพัฒนาระบบหัวใจและหลอดเลือดของทารกในครรภ์
ยีน FBN-1 มีส่วนเกี่ยวข้องกับโปรแกรมการพัฒนาตัวอ่อนหลายอย่าง ไมโครไฟบริลที่สร้างจากไฟบริลลิน-1 มีส่วนช่วยทั้งโครงสร้างที่ยืดหยุ่นและไม่ยืดหยุ่น การสร้างเส้นใยยืดหยุ่นในลิ้นหัวใจและหลอดเลือดแดงใหญ่ต้องอาศัยการมีส่วนร่วมของทั้ง FBN-1 และ FBN-2 [ 10 ]มีการแสดงให้เห็นว่าทั้ง FBN-1 และ FBN-2 พร้อมกับส่วนประกอบอื่นๆ ของเส้นใยยืดหยุ่น มีการแสดงออกในลิ้นหัวใจรูปครึ่งวงกลมของตัวอ่อนตั้งแต่อายุครรภ์ 4 สัปดาห์[ 11 ]โมเลกุลเหล่านี้มีปฏิสัมพันธ์กันเพื่อสร้างเส้นใยยืดหยุ่นในชั้นเวนทริคูลาริสของลิ้นหัวใจรูปครึ่งวงกลม ไฟบริลลิน-1 และไฟบริลลิน-2 ยังมีความสำคัญต่อการพัฒนาเส้นใยยืดหยุ่นในหลอดเลือดแดงใหญ่ ในขณะที่การแสดงออกของไฟบริลลิน-2 ลดลงอย่างมีนัยสำคัญหลังจากการพัฒนาของทารกในครรภ์ การแสดงออกของไฟบริลลิน-1 ยังคงดำเนินต่อไปจนถึงวัยผู้ใหญ่ สิ่งนี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่าไฟบริลิน-2 กำหนดการพัฒนาของเส้นใยยืดหยุ่นในระยะเริ่มต้น ในขณะที่ไฟบริลิน-1 ให้การสนับสนุนโครงสร้างของเส้นใยยืดหยุ่นที่เจริญเต็มที่[ 11 ]
เมื่อเกิดการกลายพันธุ์ในยีน FBN-1 หรือ FBN-2 อาจส่งผลให้เกิดการผิดรูปอย่างมีนัยสำคัญเนื่องจากความเสียหายต่อเมทริกซ์นอกเซลล์ กลุ่มอาการมาร์แฟนเป็นโรคแต่กำเนิดที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน FBN-1 ซึ่งนำไปสู่การผิดรูปและการอ่อนแอลงของไมโครไฟบริลในร่างกายของผู้ป่วย รวมถึงโครงสร้างของระบบหัวใจและหลอดเลือด เส้นใยยืดหยุ่นที่อ่อนแอจะส่งผลให้ความทนทานและความยืดหยุ่นของลิ้นหัวใจและหลอดเลือดแดงใหญ่ลดลง ซึ่งเป็นคำอธิบายสำหรับภาวะหลอดเลือดแดงใหญ่โป่งพองและลิ้นหัวใจยื่นที่มักพบร่วมกับกลุ่มอาการมาร์แฟน[ 12 ]
ความสำคัญทางคลินิก
การกลายพันธุ์ใน ยีน FBN1เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการมาร์แฟนและกลุ่มอาการมาร์แฟนอยด์-โปรเจอรอยด์-ลิโปดิสโทรฟี ซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของกลุ่ม อาการนี้ กลุ่มอาการเวลล์-มาร์เชซานีแบบถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่น กลุ่ม อาการเลนส์ตาเคลื่อนแยกเดี่ยวฟีโนไทป์ MASSและ กลุ่มอาการช ปรินต์เซน-โกลด์เบิร์ก[ 13 ] [ 14 ]
การกลายพันธุ์ใน FBN1 และFBN2เกี่ยวข้องกับ โรคกระดูกสันหลังค ดในวัยรุ่นที่ไม่ทราบสาเหตุ[ 15 ]
อาการทางคลินิกของ MFS เช่น การขยายตัวของรากหลอดเลือดแดงใหญ่ โรคถุงลมโป่งพอง การเปลี่ยนแปลงของลิ้นหัวใจเอทริโอเวนทริคูลาร์ และโรคกล้ามเนื้อโครงร่าง เกิดจากการเปลี่ยนแปลงการกระตุ้นและการส่งสัญญาณของ TGF-β [ 16 ]อาการเฉพาะของหลอดเลือดแดงใหญ่มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการส่งสัญญาณ TGF-β ที่มากเกินไปในผนังรากหลอดเลือดแดงใหญ่[ 16 ]การต่อต้าน TGF-β โดยการให้แอนติบอดีต่อต้าน TGF-β (NAb) ทางระบบ ช่วยป้องกันการเกิดพยาธิสภาพของหลอดเลือดแดงใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับ MDS โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเปลี่ยนแปลงในผนังหลอดเลือดแดงใหญ่และการขยายตัวของหลอดเลือดแดงใหญ่ที่ก้าวหน้า[ 16 ] การต่อต้าน TGF-β ยังช่วยลดอาการของ MFS ได้อีกด้วย ซึ่งช่วยในการสร้างกล้ามเนื้อใหม่ โครงสร้างและความแข็งแรง การแบ่งกั้นถุงลมปอด และรูปร่างของลิ้นหัวใจไมทรัล[ 16 ]
การกลายพันธุ์
FBN1เป็นยีนที่มีขนาดประมาณ 200kb และประกอบด้วยลำดับการเข้ารหัสขนาดใหญ่ที่แบ่งออกเป็น 65 เอ็กซอน ซึ่งตั้งอยู่บนโครโมโซม 15 ยีนนี้เข้ารหัสโปรตีนไฟบริลลิน-1 [ 17 ]ไฟบริลลิน-1 เป็นไกลโคโปรตีนขนาดใหญ่ที่อุดมไปด้วยซิสเทอีน มีขนาดประมาณ 350 kDa ซึ่งส่วนใหญ่ประกอบด้วยโดเมนที่ซ้ำกันแบบเรียงต่อกันของโมดูลคล้ายปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGF) โดเมนเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกับโมดูลปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังที่จับแคลเซียม (cbEGF-like motifs) และโมดูลซิสเทอีน 8 ตัวที่แตกต่างกันเพื่อสร้างเนื้อเยื่อที่ยืดหยุ่นและไม่ยืดหยุ่น[ 18 ] [ 19 ]เนื้อเยื่อที่ยืดหยุ่นและไม่ยืดหยุ่นเหล่านี้เป็นมัดไมโครไฟบริล ซึ่งเป็นเฮเทอโรพอลิเมอร์ของทั้งไฟบริลลิน-1 และไฟบริลลิน-2 [ 20 ]การสร้างอีลาสโตเจนซิสเป็นกระบวนการทางชีวภาพที่ไมโครไฟบริลและเส้นใยยืดหยุ่นประกอบตัวเองผ่านการสะสมอย่างเป็นระบบโดยโมเลกุลขนาดใหญ่หลายชนิด[ 21 ]ไฟบริลลินที่ผ่านการพอลิเมอไรซ์สามารถระบุลักษณะได้ด้วยโครงสร้างไมโครไฟบริลแบบ 'ลูกปัดบนเส้นเชือก' ซึ่งก่อให้เกิดโครงตาข่ายไมโครไฟบริลผ่านการสื่อสารด้านข้างของพอลิเมอร์แต่ละตัวและส่วนประกอบโครงสร้าง[ 21 ]
การกลายพันธุ์ของไฟบริลลิน-1 เป็นโปรตีนกลายพันธุ์หลักที่ทำให้เกิด MFS การกลายพันธุ์นี้มักจะขัดขวางการประกอบไมโครไฟบริล ส่งผลให้เกิดกลไกแบบโดมิแนนท์เนกาทีฟ[ 18 ] [ 22 ]
การกลายพันธุ์อาจรวมถึง:
- การกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ที่เกิดจากการแทนที่เบสเดี่ยว เช่น ซิสเทอีน หรือที่เกี่ยวข้องกับการจับแคลเซียมในไฟบริลลิน-1 [ 17 ]
- การยุติก่อนกำหนดที่เกิดจากการกลายพันธุ์แบบไร้ความหมายหรือการเลื่อนเฟรม[ 17 ]
- การกลายพันธุ์ภายในไซต์การเชื่อมต่อเอ็กซอนทำให้เกิดการแทรกหรือการลบเนื่องจากการสร้างไซต์การเชื่อมต่อแบบซ่อนเร้น[ 17 ]
- การเปลี่ยนแปลงเบสไซต์การเชื่อมต่ออินทรอนิกส์ที่นำไปสู่การเชื่อมต่อทางเลือกและการข้ามหรือการลบเอ็กซอนในเฟรม[ 17 ]
การรวมกันของการกลายพันธุ์ทั้งสี่ประเภทส่งผลให้มีการแสดงออกของไฟบริลลิน-1 อย่างไม่ถูกต้อง ไม่มีความสัมพันธ์ระหว่างฟีโนไทป์และจีโนไทป์ในระดับโมเลกุล[ 17 ]
การกลายพันธุ์ของยีน FBN-1 ที่ตำแหน่งโครโมโซม 6 ตำแหน่ง ได้แก่ TAAD1 ที่ 5q13-14, FAA1 ที่ 11q23-24, TAAD2 ที่ 3p24-25, TAAD3 ที่ 15q24-26, TAAD4 ที่ 10q23-24 และ MYH11 ที่ 16p12-13 เป็นที่ทราบกันว่าเป็นตัวกระตุ้นให้เกิด MFS [ 23 ]ตำแหน่งเหล่านี้มักจะมียีนที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของหลอดเลือด[ 23 ]ยีน MYH11 มีหน้าที่สร้างไมโอซินเฮฟวีเชนของกล้ามเนื้อเรียบ และ ACTA2 ที่ตำแหน่ง TAAD4 เข้ารหัสอัลฟา-แอคตินของกล้ามเนื้อเรียบ[ 23 ]
การเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนที่ไม่เหมือนกันซึ่งส่งผลต่อซิสเทอีนที่อนุรักษ์ไว้ในโดเมนคล้าย CaB-EGF ที่เข้ารหัสโดยเอ็กซอน 13 ของยีน FBN1 สามารถทำให้เกิด MFS ได้[ 21 ]ความถี่และความรุนแรงของ MFS ที่สูงขึ้นเกิดขึ้นเมื่อมีการแทนที่ที่ไม่ถูกต้องที่พันธะไดซัลไฟด์ C1–C2 หรือ C3–C4 ดังนั้น การกำหนดตำแหน่งซิสเทอีนและพันธะไดซัลไฟด์ที่ถูกต้องในตำแหน่งเหล่านี้จึงมีความสำคัญต่อความสมบูรณ์ของโครงสร้าง[ 21 ]การกลายพันธุ์ในยีน FBN1 ที่ส่งผลให้เกิดพันธะที่ไม่ถูกต้องที่พันธะไดซัลไฟด์ C5–C6 โดยทั่วไปจะส่งผลให้เกิด MFS ที่มีความรุนแรงน้อยกว่า[ 21 ]การกลายพันธุ์ที่เข้มข้นของโดเมน CaB-EGF ตามโพลีเปปไทด์ FBN1 ส่งผลต่อฟีโนไทป์ความรุนแรงของ MFS [ 21 ]การกลายพันธุ์แบบแทนที่เฉพาะที่ของซีสเตอีนที่ C538P บนเอ็กซอน 13, C570R บนเอ็กซอน 14 หรือ C587Y บนเอ็กซอน 15 ส่งผลให้เกิดอาการ MFS ที่เกี่ยวข้องกับดวงตา โดยเฉพาะอย่างยิ่งภาวะเลนส์ตาเคลื่อน[ 21 ]ไมโครไฟบริลเองสามารถรองรับภาระทางโลหิตพลศาสตร์ในระบบไหลเวียนโลหิตของสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังและสัตว์มีกระดูกสันหลังชั้นต่ำได้[ 21 ]อีลาสตินและการพัฒนาระบบ ECM ที่รวมเข้ากับ VSMC ที่อยู่รอบข้างมีความจำเป็นสำหรับสัตว์มีกระดูกสันหลังชั้นสูงในการทำงานอย่างถูกต้อง[ 21 ]ไฟบริลลิน-1 ไม่จำเป็นในการทำให้หน่วยยืดหยุ่นมีเสถียรภาพ แต่จำเป็นในการประกอบไมโครไฟบริล การควบคุมแอคติวิน A ที่เพิ่มขึ้นทำงานร่วมกับไฟบริลลิน-1 และโมเลกุลส่งสัญญาณ TGF-β เพื่อสร้างการตอบสนองของไฟโบรโพรลิเฟอเรทีฟ[ 21 ]การเหนี่ยวนำ CYR61 ยังทำหน้าที่สนับสนุนการยึดเกาะของเซลล์และควบคุมการปรับโครงสร้างของเมทริกซ์ และมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการสร้างหลอดเลือดขนาดใหญ่และความสมบูรณ์ของหลอดเลือด[ 21 ]
ตัวแปรทั่วไปใน FBN1 อาจมีผลต่อยีนและลักษณะทางฟีโนไทป์ของมนุษย์ได้เช่นกัน ตัวอย่างเช่น ตัวแปรทั่วไปในประชากรชาวเปรู (E1297G) อาจทำให้ความสูงลดลง 2.2 ซม. [ 24 ]
กลุ่มอาการมาร์แฟน
กลุ่มอาการมาร์แฟน (MFS) เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางโครโมโซมร่างกายแบบเด่น ซึ่งส่งผลกระทบต่อเนื้อเยื่อเกี่ยวพันของระบบต่างๆ ในร่างกาย เช่น ดวงตา ระบบหัวใจและหลอดเลือด ระบบโครงกระดูก ผิวหนัง ระบบทางเดินหายใจ และเยื่อหุ้มสมองชั้นนอก MFS ส่งผลกระทบต่อบุคคลประมาณ 1 ใน 5,000 คน[ 25 ] MFS ไม่ใช่โรคที่วินิจฉัยได้ง่าย โดยใช้ระบบการให้คะแนนที่เรียกว่าตารางการจำแนกโรคของเกนต์ แทนที่จะใช้การทดสอบโมเลกุลเดี่ยว[ 18 ]ในการวินิจฉัย MFS ในบุคคลที่ไม่มีประวัติครอบครัวมาก่อน จะต้องเป็นไปตามเกณฑ์สองข้อ ข้อแรก ต้องมีระบบอวัยวะหลักสองระบบที่แตกต่างกันได้รับผลกระทบ และข้อที่สอง ต้องมีระบบอวัยวะที่สามเกี่ยวข้องด้วย[ 26 ]
MFS มีองค์ประกอบทางพันธุกรรมสูง โดย 80% ของกรณีได้รับการถ่ายทอดทางพันธุกรรม[ 9 ]อีก 20% ของกรณี MFS เกิดจาก การกลายพันธุ์ แบบ de novo ( การกลายพันธุ์ของเซลล์สืบพันธุ์ใหม่ที่ไม่ได้รับการถ่ายทอดมาจากพ่อหรือแม่) และส่งผลให้บุคคลนั้นมีลักษณะทางฟีโนไทป์คือ แขนขาและปลายแขนขายาวและผอม กระดูกสันหลังคดงอซึ่งมักส่งผลให้เกิดภาวะกระดูกสันหลัง ค ดบริเวณทรวงอกข้อต่อยืดหยุ่นมากเกินไป อกบุ๋ม และจอประสาทตา หลุด ลอก[ 25 ] การกลายพันธุ์ แบบ de novoที่ส่งผลให้เกิด MFS รุนแรงมีอัตราการเสียชีวิตที่คาดการณ์ไว้สูงสำหรับทารกแรกเกิด[ 18 ]อาการ MFS แบบคลาสสิกมักจะสังเกตเห็นได้ในช่วงวัยรุ่นหรือในภายหลังของชีวิต แทบจะไม่เกิดขึ้นในระยะแรกของชีวิต[ 18 ]อาการทางผิวหนังที่พบบ่อยที่สุดของ MFS คือ รอยแตกลาย ซึ่งเป็นแถบผิวหนังที่มีสีแดง ม่วง แล้วก็ขาว[ 19 ]ชั้นหนังกำพร้าบางและแบนราบ และชั้นผิวหนังป้องกันด้านบนมีความหนาลดลง[ 19 ]ลักษณะนี้มีลักษณะทางเนื้อเยื่อวิทยาคือมีเส้นใยคอลลาเจนที่ตรงและบางเรียงตัวขนานกับผิวหนังและเส้นใยยืดหยุ่น[ 19 ]เส้นใยยืดหยุ่นมีความหนาแน่นมากกว่าในชั้นหนังแท้ส่วนบน และใต้บริเวณนี้จะมีเส้นใยยืดหยุ่นหายไปเป็นหย่อมๆ ระหว่างขอบของรอยแตกลายและผิวหนัง บางครั้งอาจพบเส้นใยยืดหยุ่นที่ม้วนงอ แตกหัก และเป็นร่างแห[ 21 ]อาการเหล่านี้เป็นสาเหตุของลักษณะผิวหนังคล้ายใยแมงมุมในผู้ป่วย MFS [ 21 ]
การจัดการ MFS ครอบคลุมหลายแง่มุม และรวมถึงคำแนะนำเกี่ยวกับวิถีชีวิต กายภาพบำบัด ยา และการผ่าตัด[ 18 ]การจัดการ MFS รวมถึงการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับวิถีชีวิตเพื่อลดและจำกัดกิจกรรมทางกาย การป้องกันด้วยการสอดสายสวน การถ่ายภาพหลอดเลือดแดงใหญ่เป็นระยะ การใช้ยา β-blocker เพื่อป้องกันหลอดเลือดแดงใหญ่ และการเปลี่ยนรากหลอดเลือดแดงใหญ่เพื่อป้องกัน[ 18 ] ในผู้ใหญ่ที่ได้รับผลกระทบจาก MFS แนะนำให้ลดความเครียดทางอารมณ์และร่างกาย และเปลี่ยนจากกีฬาที่มีแรงกระแทกสูง เช่น ศิลปะการต่อสู้ ฟุตบอล บาสเกตบอล ฯลฯ ไปเป็นการออกกำลังกายแบบไอโซโทนิกที่มีแรงกระแทกต่ำ เช่น การว่ายน้ำ การปั่นจักรยาน หรือการวิ่งเหยาะๆ ซึ่งอัตราการเต้นของหัวใจอยู่ที่ประมาณ <110 ครั้งต่อนาที[ 18 ] เด็กก็ควรปฏิบัติตามแนวทางที่คล้ายกันเพื่อให้แน่ใจว่ามีการจัดการ MFS อย่างถูกต้อง[ 18 ]
MFS เกิดจากการกลายพันธุ์ใน ยีน FBN1ที่ตำแหน่งโครโมโซม 15q21.1 ส่งผลให้เกิดรูปแบบที่ไม่สมบูรณ์ของไฟบริลลิน-1 [ 5 ]ไฟบริลลิน-1 เป็นไกลโคโปรตีนที่มีซิสทีนเป็นองค์ประกอบหลัก ขนาด 350 กิโลดาลตัน ประกอบด้วยกรดอะมิโน 2871 ตัว ทำหน้าที่รวมอีลาสตินเข้ากับเส้นใยยืดหยุ่นของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันในเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) [ 27 ] [ 28 ] ความเปราะบางของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันมักส่งผลให้เกิดหลอดเลือดโป่งพองเนื่องจากผนังหลอดเลือดไม่สามารถทนต่อแรงดันภายในหลอดเลือดได้[ 29 ]ความบกพร่องในไฟบริลลิน-1 ส่งผลให้ระดับ TGF-β สูงขึ้น ซึ่งมีความสัมพันธ์โดยตรงกับ MFS [ 29 ]
บทบาทของ TGF-β
ทรานส์ฟอร์มมิงโกรทแฟคเตอร์เบตา (TGF-β) เป็นโปรตีนควบคุมแบบพาราครินที่รับผิดชอบกระบวนการของตัวอ่อน การเจริญเติบโตของเซลล์ การเหนี่ยวนำอะพอพโทซิส และเพิ่มการผลิตคอลลาเจนและการปรับโครงสร้าง ECM [ 29 ]ในบุคคลที่ไม่ได้รับผลกระทบจาก MFS โปรตีน TGF-β จะถูกหลั่งออกจากเซลล์เพื่อกระตุ้นการผลิต PAI-1 และการฟอสโฟรีเลชันของ Smad2 [ 21 ]โปรตีน TGF-β จับกับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับภาวะแฝง (LAP) ที่ปลาย N และโปรตีนที่จับกับ TGF-β ในภาวะแฝง 3 ชนิด (LTBP1, 3 หรือ 4) เพื่อสร้างคอมเพล็กซ์แฝงขนาดเล็ก (SLC) [ 30 ]จากนั้น SLC จะจับกับโปรตีนที่จับกับ TGF-β ในภาวะแฝง (LTBP) ภายนอกเซลล์เพื่อสร้างคอมเพล็กซ์แฝงขนาดใหญ่ (LLC) ซึ่งรวมถึงไซโตไคน์ที่ทำงานอยู่[ 16 ] LLC ยึดติดกับไมโครไฟบริลของไฟบริลลิน-1 ผ่านทาง LTBP ทำให้สามารถรักษา TGF-β ที่ไม่ทำงานไว้ได้ [6] TGF-β สามารถถูกกระตุ้นได้ผ่านกลไกการควบคุมหลายขั้นตอนเท่านั้น เพื่อรักษาการทำงานที่ถูกต้องในการพัฒนาตัวอ่อน[ 29 ] การกลายพันธุ์ในไฟบริลลิน-1 ทำให้ระดับ TGF-β สูงขึ้นในช่องว่าง EC เนื่องจาก LLC ไม่สามารถยึดติดกับไมโครไฟบริลและไม่ได้สร้างรูปแบบแฝง[ 30 ] TGF-β สร้างคอมเพล็กซ์กับตัวรับไดเมอร์เพื่อเริ่มต้นกระบวนการฟอสโฟรีเลชัน[ 31 ]ฟอสโฟรีเลชันนี้อาจทำให้เกิดความผิดปกติ เช่น หลอดเลือดแดงโป่งพองและลิ้นหัวใจยื่น[ 25 ]
อาการทางคลินิกของ MFS เช่น การขยายตัวของรากหลอดเลือดแดงใหญ่ โรคถุงลมโป่งพอง การเปลี่ยนแปลงของลิ้นหัวใจเอทริโอเวนทริคูลาร์ และโรคกล้ามเนื้อโครงร่าง เกิดจากการเปลี่ยนแปลงการกระตุ้นและการส่งสัญญาณของ TGF-β [ 16 ] อาการเฉพาะของหลอดเลือดแดงใหญ่มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการส่งสัญญาณ TGF-β ที่มากเกินไปในผนังรากหลอดเลือดแดงใหญ่[ 16 ]การต่อต้าน TGF-β โดยการให้แอนติบอดีต่อต้าน TGF-β (NAb) ทางระบบ ช่วยป้องกันการเกิดพยาธิสภาพของหลอดเลือดแดงใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับ MDS โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเปลี่ยนแปลงในผนังหลอดเลือดแดงใหญ่และการขยายตัวของหลอดเลือดแดงใหญ่ที่ก้าวหน้า[ 16 ]การต่อต้าน TGF-β ยังช่วยลดอาการของ MFS ได้อีกด้วย ซึ่งช่วยในการสร้างกล้ามเนื้อใหม่ โครงสร้างและความแข็งแรง การแบ่งกั้นถุงลมปอด และรูปร่างของลิ้นหัวใจไมทรัล[ 16 ]
LLC ที่ไม่สามารถถูกกำจัดออกจาก ECM มีความเสี่ยงที่จะถูกกระตุ้นในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับโปรตีเอสหรือไม่ขึ้นอยู่กับโปรตีเอสมากขึ้น[ 16 ] MMP2 และ MMP9 เป็นตัวกระตุ้นและลิแกนด์ของ TGF-β ที่เลือกไว้ และพบในระดับที่สูงขึ้นในเนื้อเยื่อของผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบจาก MFS TGF-β ในรูปแบบเชิงซ้อนและรูปแบบอิสระสามารถซึมเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตได้เนื่องจากการกักเก็บ ECM ที่กลายพันธุ์และการกระตุ้น LLC ที่เพิ่มขึ้น[ 16 ]
โลซาร์แทน
โลซาร์แทนเป็นตัวบล็อกตัวรับแองจิโอเทนซิน II ชนิด 1 (AT1) ที่ทราบกันว่าสามารถต่อต้านการส่งสัญญาณ TGF-β ผ่านการยับยั้งการแสดงออกและการกระตุ้นของ TGF-β [ 16 ]โลซาร์แทนสามารถทำงานได้โดยอิสระหรือร่วมกับการบำบัดด้วย β-blocker เพื่อลดอัตราการเปลี่ยนแปลงของเส้นผ่านศูนย์กลางรากหลอดเลือดแดงใหญ่ในพยาธิสภาพ MFS [ 16 ]
ดูเพิ่มเติม
หมายเหตุ
อ่านเพิ่มเติม
- Hayward C, Brock DJ (1998). "การกลายพันธุ์ของไฟบริลลิน-1 ในกลุ่มอาการมาร์แฟนและโรคไฟบริลลินชนิดที่ 1 อื่นๆ" . Human Mutation . 10 (6): 415– 23. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:6 < 415::AID-HUMU1 > 3.0.CO ; 2-C . PMID 9401003 . S2CID 41867728 .
- Robinson PN, Godfrey M (มกราคม 2000). "พันธุศาสตร์ระดับโมเลกุลของกลุ่มอาการมาร์แฟนและไมโครไฟบริลโลพาธีที่เกี่ยวข้อง"วารสาร พันธุ ศาสตร์การแพทย์37 (1): 9– 25. doi : 10.1136/jmg.37.1.9 . PMC 1734449 . PMID 10633129 .
- Handford PA (ธันวาคม 2000). "Fibrillin-1 โปรตีนจับแคลเซียมของเมทริกซ์นอกเซลล์" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1498 ( 2– 3): 84– 90. doi : 10.1016/s0167-4889(00)00085-9 . PMID 11108952 .
- Robinson PN, Booms P, Katzke S, Ladewig M, Neumann L, Palz M และ คณะ (กันยายน 2545) "การกลายพันธุ์ของ FBN1 และความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ในกลุ่มอาการมาร์แฟนและโรคไฟบริลลิโนพาธีที่เกี่ยวข้อง"การกลายพันธุ์ของมนุษย์20 (3): 153– 61. doi : 10.1002/humu.10113 . PMID 12203987 . S2CID 19479210 .
- Adès LC, Holman KJ, Brett MS, Edwards MJ, Bennetts B (เมษายน 2547). "ลักษณะฟีโนไทป์ของ Ectopia lentis และยีน FBN1". American Journal of Medical Genetics. Part A . 126A (3): 284– 9. doi : 10.1002/ajmg.a.20605 . PMID 15054843 . S2CID 19069429 .
- Milewicz DM, Dietz HC, Miller DC (มีนาคม 2548). "การรักษาโรคหลอดเลือดแดงใหญ่ในผู้ป่วยที่เป็นโรค Marfan" . Circulation . 111 (11): e150-7. doi : 10.1161/01.CIR.0000155243.70456.F4 . PMID 15781745 .
- Boileau C, Jondeau G, Mizuguchi T, Matsumoto N (พฤษภาคม 2548). "พันธุศาสตร์ระดับโมเลกุลของกลุ่มอาการมาร์แฟน". Current Opinion in Cardiology . 20 (3): 194– 200. doi : 10.1097/01.hco.0000162398.21972.cd . PMID 15861007 . S2CID 26269805 .
- Whiteman P, Hutchinson S, Handford PA (2006). "การพับตัวผิดปกติของไฟบริลลิน-1 และโรค". สารต้านอนุมูลอิสระและการส่งสัญญาณรีดอกซ์8 ( 3– 4): 338– 46. doi : 10.1089/ars.2006.8.338 . PMID 16677079 .