เปปไทด์ทองแดง GHK-Cu

ไตรเปปไทด์
ชื่อ
ชื่อ IUPAC กรด 6-อะมิโน-2-[[2-[(2-อะมิโนอะเซทิล)อะมิโน]-3-(1 H -อิมิดาโซล-5-อิล)โพรพาโนอิล]อะมิโน]เฮกซาโนอิก
ชื่ออื่นๆ ไกลซิล-แอล -ฮิสติดิ ล- แอล-ไลซีน; เปปไทด์ที่ปรับเปลี่ยนการเจริญเติบโต; คอลลาเรน; ปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ตับ; ปัจจัยการเจริญเติบโตของตับ Cu-GHK; ไกลซิล-ฮิสติดิล-ไลซีน, เกลือโมโนคอปเปอร์, พรีซาไทด์คอปเปอร์[ 1 ]
ตัวระบุ
หมายเลข CAS	49557-75-7 วาย (สารประกอบ Cu): 89030-95-5 วาย
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ (สารประกอบ Cu): ภาพแบบโต้ตอบ
ชอีบี	เชบี:95185
เคมสไปเดอร์	66263 (สารประกอบเชิงซ้อน Cu): 335491
PubChem CID	342538 (สารประกอบเชิงซ้อน Cu): 378611
มหาวิทยาลัย	39TG2H631E วาย (สารประกอบเชิงซ้อน Cu): 6BJQ43T1I9 วาย
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID20237492 DTXSID30197831, DTXSID20237492
อินชิ InChI=1S/C14H24N6O4/c15-4-2-1-3-10(14(23)24)20-13(22)11(19-12(21)6-16)5-9-7-17-8-18-9/h7-8,10-11H,1-6,15-16H2,(H,17,18)(H,19,21)(H,20,22)(H,23,24) คีย์: MVORZMQFXBLMHM-UHFFFAOYSA-N (ซียูคอมเพล็กซ์): นิ้วChI=1S/C14H24N6O4.Cu/c15-4-2-1-3-10(14(23)24)20-13(22)11(19-12(21)6-16)5- 9-7-17-8-18-9;/h7-8,10-11H,1-6,15-16H2,(H,17,18)(H,19,21)(H,20,22)(H,23,24); คีย์: DIWZQABMLHSNJR-UHFFFAOYSA-N
รอยยิ้ม O=C(ยังไม่มีข้อความ[C@@H](CC1=CN=CN1)C(ยังไม่มีข้อความ[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=O)CN (คอมเพล็กซ์ Cu): C1=C(NC=N1)CC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)O)NC(=O)CN.[Cu]
คุณสมบัติ
สูตรเคมี	C H N O C H CuN O (คอมเพล็กซ์ Cu)
มวลโมลาร์	340.38 กรัม/โมล
ความสามารถในการละลายในน้ำ	130.98 กรัม/ลิตร[ 2 ]
เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น ข้อมูลที่ให้ไว้เป็นข้อมูลสำหรับวัสดุในสภาวะมาตรฐาน (ที่อุณหภูมิ 25 °C [77 °F] ความดัน 100 kPa) เอ็น ตรวจสอบ  (คืออะไร   ?) วายเอ็น ข้อมูลอ้างอิงในกล่องข้อมูล

เปปไทด์ทองแดง GHK-Cuเป็นสารประกอบเชิงซ้อนทองแดงที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติของ ไตรเป ป ไทด์ไกลซิล-แอล -ฮิสติดิ ล -แอล- ไลซีน ไตรเปปไทด์นี้มีความสัมพันธ์อย่างมากกับทองแดง (II) และถูกแยกได้เป็นครั้งแรกจากพลาสมา ของมนุษย์ นอกจากนี้ยังสามารถพบได้ในน้ำลายและปัสสาวะ ด้วย

สารประกอบเชิงซ้อนทองแดง(II)-เปปไทด์หลายชนิดเกิดขึ้นตามธรรมชาติ^{[ 3 ] [ 4 ]}ในพลาสมาของมนุษย์ ระดับของ GHK-Cu อยู่ที่ประมาณ 200 ng/ml เมื่ออายุ 20 ปี เมื่ออายุ 60 ปี ระดับจะลดลงเหลือ 80 ng/ml ในมนุษย์ มีการเสนอว่า GHK-Cu ช่วยส่งเสริมการสมานแผลดึงดูดเซลล์ภูมิคุ้มกันมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและต้านการอักเสบกระตุ้น การสังเคราะห์ คอลลาเจนและไกลโคซามิโนไกลแคน ในไฟ โบรบลาสต์ของผิวหนัง และส่งเสริมการเจริญเติบโต ของหลอดเลือด การศึกษาล่าสุดเปิดเผยความสามารถในการปรับเปลี่ยนการแสดงออกของยีนของมนุษย์จำนวนมาก GHK-Cu สังเคราะห์ใช้ในเครื่องสำอางเป็นส่วนผสม ในการซ่อมแซมและ ต่อต้านริ้วรอย^{[ 5 ]}

ลอเรน พิคการ์ต (1938–2023) แยกเปปไทด์ทองแดง GHK-Cu ออกจากอัลบูมิน ในพลาสมาของมนุษย์ ในปี 1973 ^{[ 6 ]}พบว่าเนื้อเยื่อตับที่ได้จากผู้ป่วยอายุ 60 ถึง 80 ปี มีระดับไฟบริโนเจน เพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตาม เมื่อนำเซลล์ตับจากผู้ป่วยสูงอายุไปบ่มในเลือดจากกลุ่มผู้ป่วยอายุน้อยกว่า เซลล์จากผู้ป่วยสูงอายุเริ่มทำงานในลักษณะเดียวกับเนื้อเยื่อตับของผู้ป่วยอายุน้อยกว่า^{[ 7 ] [ 8 ]}ปรากฏว่าผลกระทบนี้เกิดจากปัจจัยเปปไทด์ขนาดเล็กที่มีพฤติกรรมคล้ายกับเปปไทด์สังเคราะห์ไกลซิล-แอล-ฮิสติดิล-แอล-ไลซีน (GHK) พิคการ์ตเสนอว่ากิจกรรมนี้ในอัลบูมินในพลาสมาของมนุษย์คือไตรเปปไทด์ไกลซิล-แอล-ฮิสติดิล-แอล-ไลซีน และอาจทำงานโดยการคีเลตไอออนโลหะ^{[ 9 ]}

ในปี พ.ศ. 2520 พบว่าเปปไทด์ที่ควบคุมการเจริญเติบโตคือไกลซิล-แอล -ฮิสติดิล-แอล-ไลซีน^{[ 10 ]} มีการเสนอว่า GHK-Cu ควบคุมการดูดซึมทองแดงเข้าสู่เซลล์^{[ 11 ]}

ในช่วงปลายทศวรรษ 1980 เพปไทด์ทองแดง GHK-Cu เริ่มได้รับความสนใจในฐานะ สาร ช่วยสมานแผล ที่มีศักยภาพ ที่ความเข้มข้นระดับพิโคโมลาร์ถึงนาโนโมลาร์ GHK-Cu กระตุ้นการสังเคราะห์คอลลาเจนในไฟโบรบลาสต์ ของผิวหนัง เพิ่มการสะสมของโปรตีนทั้งหมดไกลโคซามิโนไกลแคน (ในเส้นโค้งแบบสองเฟส) และ DNA ในแผลที่ผิวหนังของหนู พวกเขายังพบว่าลำดับ GHK มีอยู่ในคอลลาเจนและแนะนำว่าเพปไทด์ GHK จะถูกปล่อยออกมาหลังจากเนื้อเยื่อได้รับบาดเจ็บ^{[ 12 ] [ 13 ]}พวกเขาเสนอโมเลกุลตอบสนองฉุกเฉินประเภทหนึ่งซึ่งถูกปล่อยออกมาจากเมทริกซ์นอกเซลล์ณ บริเวณที่ได้รับบาดเจ็บ^{[ 14 ]} GHK-Cu ยังเพิ่มการสังเคราะห์เดคอริน ซึ่งเป็น โปรตีโอไกลแคนขนาดเล็กที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการสังเคราะห์คอลลาเจน การควบคุมการสมานแผล และการป้องกันเนื้องอก^{[ 15 ]} GHK-Cu ได้รับการพิสูจน์แล้วว่า มีฤทธิ์ ต้านการอักเสบและกระตุ้นการปล่อยปัจจัยการเจริญเติบโต เช่นปัจจัยการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาทที่ได้จากสมอง (BDNF) ปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด (VEGF) และโปรตีนสร้างกระดูก 2 (BMP-2) ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

นอกจากนี้ยังพบว่า GHK-Cu กระตุ้นทั้งการสังเคราะห์เมทัลโลโปรตีเนสซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ย่อยสลายโปรตีนในผิวหนัง และสารยับยั้ง (แอนติโปรตีเอส) ข้อเท็จจริงที่ว่า GHK-Cu ไม่เพียงแต่กระตุ้นการผลิตส่วนประกอบของผิวหนัง แต่ยังควบคุมการสลายตัวของส่วนประกอบเหล่านั้นด้วย แสดงให้เห็นว่าควรใช้ด้วยความระมัดระวัง^{[ 19 ]}

การทดลองกับสัตว์หลายชุดได้พิสูจน์ให้เห็นถึงกิจกรรมการรักษาบาดแผลที่เด่นชัดของ GHK-Cu ^{[ 20 ] [ 21 ]} ในบาดแผลที่ผิวหนังของกระต่าย GHK-Cu ช่วยส่งเสริมการรักษาบาดแผล ทำให้บาดแผลหดตัวได้ดีขึ้น เนื้อเยื่อเม็ดเล็กๆ พัฒนาได้เร็วขึ้น และการสร้างหลอดเลือด ใหม่ดีขึ้น นอกจากนี้ยังช่วยเพิ่มระดับของเอนไซม์ ต้านอนุมูล อิสระ อีกด้วย ^{[ 22 ] [ 23 ]}

พบว่า GHK-Cu กระตุ้นให้เกิดการเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาทั่วร่างกายในหนู หนูทดลอง และหมู กล่าวคือ การฉีดเปปไทด์ GHK-Cu ในบริเวณหนึ่งของร่างกาย (เช่น กล้ามเนื้อต้นขา) จะช่วยปรับปรุงการรักษาในบริเวณที่อยู่ห่างไกลออกไป (เช่น หู) การรักษาเหล่านี้ช่วยเพิ่มพารามิเตอร์การรักษาอย่างมาก เช่น การผลิตคอลลาเจน การสร้างหลอดเลือดใหม่ และการปิดแผล ทั้งในช่องแผลและแผลลึก^{[ 24 ]}ในการศึกษาหนึ่ง แผลลึกขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 6 มิลลิเมตรถูกสร้างขึ้นในแผ่นผิวหนังที่ขาดเลือดบนหลังของหนู และเป็นเวลา 13 วัน บริเวณแผลได้รับการรักษาทุกวันด้วย GHK-Cu เฉพาะที่หรือ สารพาหะไฮด รอกซีโพรพิลเมทิลเซลลูโลส เฉพาะที่ หรือไม่ได้รับการรักษาใดๆ เมื่อสิ้นสุดการศึกษา ขนาดของแผลลดลง 64.5% ในกลุ่ม GHK ลดลง 45.6% ในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยสารพาหะ และลดลง 28.2% ในกลุ่มควบคุม^{[ 25 ]}ความแตกต่างระหว่างบาดแผลของกลุ่ม GHK และกลุ่มควบคุมมีนัยสำคัญ และมาพร้อมกับระดับของปัจจัยเนื้องอกเนโครซิสอัลฟาและเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนสที่ย่อย สลายอีลาสตินที่ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ ^{[ 25 ]}

GHK-Cu ที่ถูกไบโอตินิเลตถูกรวมเข้ากับเยื่อคอลลาเจน ซึ่งใช้เป็นวัสดุปิดแผล วัสดุที่อุดมด้วย GHK-Cu นี้ช่วยกระตุ้นการหดตัวของแผลและการเพิ่มจำนวนเซลล์รวมถึงเพิ่มการแสดงออกของเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระ วัสดุเดียวกันนี้ได้รับการทดสอบเพื่อการรักษาแผลในหนูที่เป็นเบาหวาน การรักษาด้วย GHK-Cu ส่งผลให้แผลหดตัวและเกิดการสร้างเยื่อบุผิวเร็วขึ้น มีระดับกลูตาไธโอนและกรดแอสคอร์บิก สูงขึ้น มีการสังเคราะห์คอลลาเจนเพิ่มขึ้น และมีการกระตุ้นไฟโบรบลาสต์และเซลล์มาสต์ [ ^{26 ] แผล}เปิดจากภาวะขาดเลือดในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย GHK-ทองแดงหายเร็วขึ้นและมีความเข้มข้นของเมทัลโลโปรตีเนส 2 และ 9 ลดลง รวมถึงปัจจัยเนื้องอกเนโครซิส- เบตา (ไซโตไคน์อักเสบหลัก) เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมหรือกลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษา^{[ 25 ]}

เปปไทด์ทองแดง GHK-Cu ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายใน เครื่องสำอาง ต่อต้านริ้วรอยและป้องกันผมร่วง ( ชื่อ INCI : Copper tripeptide-1) ^{[ 27 ]}การศึกษาผิวหน้าแบบควบคุมหลายครั้งแสดงให้เห็นถึง ฤทธิ์ ต่อต้านริ้วรอยกระชับผิว และลดริ้วรอยของเปปไทด์ทองแดง GHK-Cu ^{[ 28 ]}แต่มีขนาดตัวอย่างค่อนข้างเล็กและระยะเวลาการใช้งานสั้น จึงจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อให้ได้ข้อสรุปที่ชัดเจน^{[ 29 ]}

การแทนที่ฮิสติดีนด้วยกรดอะมิโนอื่นๆ แสดงให้เห็นว่า หมู่ ไกลซีนมีบทบาทสำคัญในการจับกับทองแดง ในขณะที่ไลซีนสามารถโต้ตอบกับทองแดงได้เฉพาะที่ค่า pH เป็นด่างเท่านั้น ที่ค่า pH ทางสรีรวิทยา ไลซีนสามารถโต้ตอบกับตัวรับของเซลล์ได้ ความสามารถของ GHK ในการโต้ตอบทั้งกับทองแดงและกับตัวรับของเซลล์อาจทำให้สามารถถ่ายโอนทองแดงเข้าและออกจากเซลล์ได้ ขนาดที่เล็กของ GHK ช่วยให้สามารถเดินทางได้อย่างรวดเร็วในพื้นที่นอกเซลล์และเข้าถึงตัวรับของเซลล์ได้ง่าย^{[ 30 ]}

โครงสร้างโมเลกุลของสารประกอบเชิงซ้อนทองแดง GHK (GHK-Cu) ได้รับการกำหนดโดยวิธีการต่างๆ เช่น การวิเคราะห์ด้วยรังสีเอกซ์, สเปกโทรสโกปี EPR, สเปกโทรสโกปีการดูดกลืนรังสีเอกซ์, สเปกโทรสโกปี NMR รวมถึงวิธีการอื่นๆ เช่น การไทเทรต ในสารประกอบเชิงซ้อน GHK-Cu ไอออน Cu(II) จะถูกประสานโดยไนโตรเจนจากโซ่ข้างอิมิดาโซลของฮิสติดีน ไนโตรเจนอีกตัวจากหมู่แอลฟา-อะมิโนของไกลซีน และไนโตรเจนอะไมด์ที่ถูกกำจัดโปรตอนของพันธะเปปไทด์ไกลซีน-ฮิสติดีน เนื่องจากโครงสร้างดังกล่าวไม่สามารถอธิบายค่าคงที่ความเสถียรสูงของสารประกอบเชิงซ้อน GHK-Cu ได้ (log 10 = 16.44 เทียบกับ 8.68 ของสารประกอบเชิงซ้อนทองแดง GH ซึ่งคล้ายกับโครงสร้าง GHK-Cu) จึงมีการเสนอว่ามีหมู่เอมีโนอีกหมู่หนึ่งมีส่วนร่วมในการสร้างสารประกอบเชิงซ้อน Cu(II) ยังถูกประสานโดยออกซิเจนจากหมู่คาร์บอกซิลของไลซีนจากสารประกอบเชิงซ้อนข้างเคียงด้วย หมู่คาร์บอกซิลอีกหมู่หนึ่งของไลซีนจากคอมเพล็กซ์ข้างเคียงให้ออกซิเจนที่ปลายยอด ส่งผลให้เกิดโครงสร้างพีระมิดแบบระนาบสี่เหลี่ยม^{[ 31 ]} นักวิจัยหลายคนเสนอว่าที่ค่า pH ทางสรีรวิทยา คอมเพล็กซ์ GHK-Cu สามารถสร้างโครงสร้างแบบไบนารีและเทอร์นารี ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับกรดอะมิโนฮิสติดีนและ/หรือบริเวณการจับทองแดงของโมเลกุลอัลบูมิน Lau และ Sarkar ยังพบว่า GHK สามารถรับทองแดง 2+ ที่จับกับโมเลกุลอื่นได้ง่าย เช่น บริเวณขนส่งทองแดงที่มีความสัมพันธ์สูงบนพลาสมาอัลบูมิน (ค่าคงที่การจับอัลบูมิน log 10 = 16.2 เทียบกับค่าคงที่การจับ GHK 16 log 10 = 16.44) ได้มีการพิสูจน์แล้วว่ากิจกรรมรีดอกซ์ของทองแดง (II) จะถูกระงับเมื่อไอออนทองแดงเกิดคอมเพล็กซ์กับไตรเปปไทด์ GHK ซึ่งช่วยให้สามารถส่งทองแดงที่ไม่เป็นพิษเข้าสู่เซลล์ได้^{[ 32 ]}

ทองแดงมีความสำคัญต่อ สิ่งมีชีวิต ยูคาริ โอตทั้งหมด ตั้งแต่จุลินทรีย์ไปจนถึงมนุษย์ เอนไซม์จำนวนหนึ่ง ( คิวโปร เอนไซม์ ) ใช้การเปลี่ยนแปลงสถานะออกซิเดชันของทองแดงเพื่อเร่งปฏิกิริยาทางชีวเคมีที่สำคัญ รวมถึงการหายใจระดับเซลล์ ( ไซโตโครมซีออกซิเดส ) การป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ (เซรูโลพลาสมิน, ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเทส (SOD)) การล้างพิษ (เมทัลโลไทโอนีน) การแข็งตัวของเลือด (ปัจจัยการแข็งตัวของเลือด V และ VIII) การผลิตเมลานิน (ไทโรซิเนส) และการสร้างเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (ไลซิลเพอร์ออกซิเดส) ทองแดงจำเป็นสำหรับการเผาผลาญธาตุเหล็ก การออกซิเจน การส่ง สัญญาณประสาทการพัฒนาตัวอ่อน และกระบวนการทางชีวภาพที่จำเป็นอื่นๆ อีกมากมาย หน้าที่อีกอย่างหนึ่งของทองแดงคือการส่งสัญญาณ ตัวอย่างเช่น เซลล์ต้นกำเนิดต้องการทองแดงในระดับหนึ่งในตัวกลางเพื่อเริ่มต้นการแยกตัวเป็นเซลล์ที่จำเป็นสำหรับการซ่อมแซม ดังนั้น ความสามารถของ GHK-Cu ในการจับกับทองแดงและปรับระดับทองแดงในเนื้อเยื่อจึงเป็นปัจจัยสำคัญที่กำหนดกิจกรรมทางชีวภาพ^{[ 33 ]}

• อะเซทิลเฮกซาเปปไทด์-3
• บีพีซี-157
• ไซอาร์แอล-คิวเอ็น15
• กลูตาไธโอน
• ไกลซิล-โพรลิล-ไฮดรอกซีโพรลีน
• ไตรเปปไทด์ KPV
• มาทริไคน์
• พาลมิโทอิลเพนตาเปปไทด์-4
• เปปไทด์ไหม
• ตัวนำทองแดงขนาดเล็กที่ไม่ทราบชนิดแต่เป็นโมเลกุลที่หนักกว่า
• ทีบี-500