ไกลโคเจนซินเทสไคเนส 3 เบตา
โครงสร้างผลึกของ GSK-3β ของมนุษย์ (สีรุ้งปลาย N = สีน้ำเงินปลาย C = สีแดง) จับกับเอสเทอร์ของกรดฟอสโฟอะมิโนฟอสโฟนิก-อะดีไนเลต (ทรงกลม)
ตัวระบุ
เครื่องหมาย	จีเอสเค3บี
ยีน NCBI	2932
เอชจีเอ็นซี	4617
โอเอ็มไอเอ็ม	605004
พีดีบี	1Q3W โครงสร้างเพิ่มเติม
ลำดับอ้างอิง	NM_002093
ยูนิโปรต	P49841
ข้อมูลอื่นๆ
หมายเลข EC	2.7.11.26
สถานที่	บทที่ 3 q13.33
ค้นหา โครงสร้าง แบบจำลองสวิส โดเมน อินเตอร์โปร

ไกลโคเจนซินเทสไคเนส 3 ( GSK-3 ) เป็นโปรตีนไคเนสเซอรีน/ทรีโอนีนที่ทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการเติม โมเลกุล ฟอสเฟตลงบน กรดอะมิโน เซอรีนและทรีโอนีนค้นพบครั้งแรกในปี พ.ศ. 2523 ในฐานะรีกูลาทอรีไคเนสสำหรับชื่อเดียวกันไกลโคเจนซินเทส (GS) ต่อมา GSK-3 ได้รับการระบุว่าเป็นโปรตีนไคเนสสำหรับโปรตีนมากกว่า 100 ชนิดในหลากหลายวิถีทางในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม รวมถึงมนุษย์ GSK-3 มีอยู่ในสองไอโซไซม์ที่เข้ารหัสโดยยีนโฮโมโลกัส สองยีน ได้แก่ GSK-3α ( GSK3A ) และGSK-3β ( GSK3B ) GSK-3 เป็นหัวข้อวิจัยมากมายเนื่องจากมีส่วนเกี่ยวข้องกับโรคหลายชนิด รวมถึงโรคเบาหวานชนิดที่ 2 โรคอัลไซเมอร์การอักเสบมะเร็งการติดยาเสพ ติด และโรคอารมณ์สองขั้ว

GSK-3 เป็น serine/threonine protein kinase ที่ ฟอ สโฟรีเลต threonine หรือserine และการฟอสโฟรีเลชันนี้ควบคุมกิจกรรมทางชีวภาพที่หลากหลาย เช่นการเผาผลาญไกลโคเจนการส่งสัญญาณของเซลล์การขนส่งภายในเซลล์และอื่นๆการยับยั้ง GS โดย GSK-3β นำไปสู่การลดลงของการสังเคราะห์ไกลโคเจนในตับและกล้ามเนื้อ รวมถึงระดับน้ำตาลในเลือดหรือภาวะน้ำตาลในเลือดสูงที่เพิ่มขึ้นนี่คือสาเหตุที่ GSK-3β เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคและความก้าวหน้าของโรคต่างๆ มากมาย เช่นโรคเบาหวานโรคอ้วนมะเร็ง[ และโรคอัลไซเมอร์โดยออกฤทธิ์ในเซลล์ที่พักตัวและถูกยับยั้งโดยฮอร์โมนหลายชนิด เช่นอินซูลิน endothelial growth factorและplatelet-derived growth factor อินซูลินทำให้ GSK3 ไม่ทำงานทางอ้อมผ่านการฟอสโฟรีเลชันปลายทางของตำแหน่งเซอรีนเฉพาะ Ser21 และ Ser9 ในไอโซฟอร์ม GSK-3 α และ β ตามลำดับผ่านทางเส้นทาง PI3K/Akt [

ณ ปี พ.ศ. 2562 GSK-3 เป็น ไกลโคเจนซินเทสไคเนสชนิดเดียวที่ได้รับการตั้งชื่อและรับรองสัญลักษณ์ยีนของ GSK1 และ GSK2 ถูกถอนออกโดยคณะกรรมการการตั้งชื่อยีน HUGO (HGNC) และยังไม่มีการระบุชื่อใหม่สำหรับ "ยีน" เหล่านี้หรือตำแหน่งของยีน

GSK-3 ทำงานโดยการฟอสโฟรีเลตสารตกค้างเซอรีนหรือทรีโอนีนบนซับสเตรตเป้าหมาย ช่องที่มีประจุบวกติดกับตำแหน่งแอคทีฟจะจับกับหมู่ฟอสเฟต "ไพรเมอร์" ที่ติดอยู่กับสารตกค้างสี่ตัวของเซอรีนหรือทรีโอนีนที่ปลาย C ของตำแหน่งฟอสโฟรีเลชันเป้าหมาย บริเวณแอคทีฟที่ตำแหน่งแอคทีฟที่ตำแหน่งแอคทีฟ 181, 200, 97 และ 85 จะจับกับฟอสเฟตปลายสุดของ ATP และถ่ายโอนไปยังตำแหน่งเป้าหมายบนซับสเตรต (ดูรูปที่ 1)

ไกลโคเจนซินเทสเป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่ สังเคราะห์ ไกลโคเจนมันถูกกระตุ้นโดยกลูโคส 6-ฟอสเฟต (G6P) และถูกยับยั้งโดยไกลโคเจนซินเทสไคเนส ( GSK3 ) กลไกทั้งสองนี้มีบทบาทสำคัญในการเผาผลาญไกลโคเจน

การฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนโดย GSK-3 มักจะยับยั้งกิจกรรมของเป้าหมายปลายน้ำ GSK-3 ทำงานในเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์ส่วนกลางจำนวนหนึ่ง รวมถึงการแพร่กระจายของเซลล์ การอพยพ การควบคุมกลูโคส และอะพอพโทซิส

GSK-3 ถูกค้นพบครั้งแรกในบริบทที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมไกลโคเจนซินเทส [ หลังจากถูกไพรเมอร์โดยเคซีนไคเนส 2 (CK2) ไกลโคเจนซินเทสจะถูกฟอสโฟรีเลตที่กลุ่มของกรดอะมิโนเซอรีนปลาย C สามตัว ทำให้กิจกรรมของมันลดลงนอกเหนือจากบทบาทในการควบคุมไกลโคเจนซินเทสแล้ว GSK-3 ยังเกี่ยวข้องกับปัจจัยอื่นๆ ของภาวะสมดุลของกลูโคส รวมถึงการฟอสโฟรีเลตของตัวรับอินซูลินIRS1 และเอนไซม์กลูโคเนเจนิก ฟอสโฟเอนอลไพรูเวตคาร์บอกซีไคเนสและกลูโคส 6 ฟอสฟาเตส [ อย่างไรก็ตาม ปฏิกิริยาเหล่านี้ยังไม่ได้รับการยืนยัน เนื่องจากวิถีเหล่านี้สามารถถูกยับยั้งได้โดยไม่ต้องเพิ่มระดับของ GSK-3

GSK-3 ยังแสดงให้เห็นว่าสามารถควบคุมกระบวนการทางภูมิคุ้มกันและการเคลื่อนย้าย GSK-3 มีส่วนร่วมในกระบวนการส่งสัญญาณหลายรูปแบบในการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด รวมถึงการผลิตไซโตไคน์และอินเตอร์ลิวคินที่กระตุ้นการอักเสบการยับยั้งการทำงานของGSK3Bโดยโปรตีนไคเนสหลายชนิดยังส่งผลต่อการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว โดยกระตุ้นการผลิตไซโตไคน์และการเพิ่มจำนวนในเซลล์ T CD4+ ทั้งแบบ naïve และแบบ memory ในการเคลื่อนที่ของเซลล์ ซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญของการตอบสนองการอักเสบ มีรายงานว่าการยับยั้ง GSK-3 มีบทบาทที่ขัดแย้งกัน เนื่องจากการยับยั้งเฉพาะที่บริเวณโคนเซลล์ที่เจริญเติบโตได้แสดงให้เห็นว่าส่งเสริมการเคลื่อนที่ ในขณะที่การยับยั้ง GSK-3 ทั่วเซลล์แสดงให้เห็นว่ายับยั้งการแพร่กระจายและการเคลื่อนย้ายของเซลล์

GSK-3 ยังเชื่อมโยงอย่างแนบแน่นกับวิถีการเพิ่มจำนวนและการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิส GSK-3 แสดงให้เห็นว่าสามารถฟอสโฟรีเลตเบต้าคาเทนินจึงกำหนดเป้าหมายการย่อยสลายดังนั้น GSK-3 จึงเป็นส่วนหนึ่งของ วิถี เบต้าคาเทนิน / Wnt แบบเดิม ซึ่งส่งสัญญาณให้เซลล์แบ่งตัวและเพิ่มจำนวน GSK-3 ฟอสโฟรีเลตไซคลิน D และ E ซึ่งมีความสำคัญต่อการเปลี่ยนผ่านจากระยะ G1 ไปสู่ระยะ S และทำให้เกิดการย่อยสลาย ปัจจัยการถอดรหัส c-myc และ c-fos (ซึ่งเป็นโปรโมเตอร์ระยะ S) ซึ่งส่วนใหญ่ถูกฟอสโฟรีเลตโดยไคเนสที่ควบคุมด้วยฟอสโฟรีเลตไทโรซีนแบบจำเพาะคู่ ก็ถูกฟอสโฟรีเลตโดย GSK3 เช่นกัน ทำให้ถูกย่อยสลาย GSK-3 ยังมีส่วนร่วมในวิถีการส่งสัญญาณอะพอพโทซิสอีกจำนวนหนึ่งโดยการฟอสโฟรีเลตปัจจัยการถอดรหัสที่ควบคุมอะพอพโทซิส GSK-3 สามารถส่งเสริมอะพอพโทซิสได้โดยการกระตุ้นปัจจัยที่ทำให้เกิดอะพอพโทซิส เช่นp53 และยับยั้งปัจจัยที่ส่งเสริมการอยู่รอดผ่านการฟอสโฟรีเลชันบทบาทของ GSK-3 ในการควบคุมอะพอพโทซิสยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ เนื่องจากมีงานวิจัยบางชิ้นแสดงให้เห็นว่าหนูที่ถูกน็อกเอาต์ GSK-3β มีความไวต่ออะพอพโทซิสมากเกินไปและตายในระยะตัวอ่อน ขณะที่งานวิจัยอื่นๆ แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ GSK-3 มากเกินไปสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสได้โดยรวมแล้ว GSK-3 ดูเหมือนจะส่งเสริมและยับยั้งอะพอพโทซิส และการควบคุมนี้จะแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับบริบทของโมเลกุลและเซลล์เฉพาะ

GSK-3 ยังเกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณของตัวกระตุ้นการถอดรหัสนิวเคลียร์แคปปาบี (NFκB), เส้นทางการส่งสัญญาณของเม่น, เส้นทางการส่งสัญญาณของ Notch และการเปลี่ยนผ่านจากเยื่อบุผิวเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน

เนื่องจากมีความสำคัญในหน้าที่ของเซลล์จำนวนมาก กิจกรรมของ GSK-3 จึงอยู่ภายใต้การควบคุมอย่างเข้มงวดและถือเป็น "เอซ" ในบรรดาไคเนส

ความเร็วและประสิทธิภาพของการฟอสโฟรีเลชันของ GSK-3 ถูกควบคุมโดยปัจจัยหลายประการ การฟอสโฟรีเลชันของสารตกค้าง GSK-3 บางชนิดสามารถเพิ่มหรือลดความสามารถในการจับกับสารตั้งต้น การฟอสโฟรีเลชันที่ไทโรซีน-216 ใน GSK-3β หรือไทโรซีน-279 ใน GSK-3α ช่วยเพิ่มกิจกรรมของเอนไซม์ของ GSK-3 ในขณะที่การฟอสโฟรีเลชันของเซอรีน-9 ที่ยับยั้งตัวเองใน GSK-3β หรือเซอรีน-21 ใน GSK-3α ลดความพร้อมใช้งานของตำแหน่งแอคทีฟไซต์ลงอย่างมาก (ดูรูป) นอกจากนี้ GSK-3 ยังพบได้ไม่บ่อยนักในกลุ่มไคเนส เนื่องจากโดยปกติแล้วต้องใช้ "ไพรมิงไคเนส" เพื่อฟอสโฟรีเลชันสารตั้งต้นก่อน กากเซอรีนหรือทรีโอนีนที่ถูกฟอสโฟรีเลชันซึ่งมีกรดอะมิโนสี่ตัวอยู่ที่ปลาย C ของตำแหน่งเป้าหมายของการฟอสโฟรีเลชัน ช่วยให้สารตั้งต้นสามารถจับกับช่องว่างของประจุบวกที่เกิดจากสารตกค้างอาร์จินีนและไลซีนได้

GSK-3 อาจถูกควบคุมเพิ่มเติมโดยการกำหนดตำแหน่งของเซลล์หรือการก่อตัวของโปรตีนเชิงซ้อน ขึ้นอยู่กับวิถีการนำไปใช้ กิจกรรมของ GSK-3 ในนิวเคลียสและไมโทคอนเดรียมีมากกว่าในไซโทซอลในเซลล์ประสาทคอร์เทกซ์ในขณะที่การฟอสโฟรีเลชันของเบต้า-คาเทนินโดย GSK-3 เกิดขึ้นโดยการจับของโปรตีนทั้งสองเข้ากับAxinซึ่งเป็นโปรตีนโครงสร้าง ซึ่งทำให้เบต้า-คาเทนินสามารถเข้าถึงบริเวณแอคทีฟของ GSK-3 ได้

อินซูลินทำให้ GSK3 ไม่ทำงานทางอ้อมผ่านการฟอสโฟรีเลชันปลายทางของตำแหน่งเซอรีนเฉพาะ Ser21 และ Ser9 ในไอโซฟอร์ม GSK-3 α และ β ตามลำดับ ผ่านทางเส้นทาง PI3K/Akt (โปรตีนไคเนส B)

เนื่องจาก GSK-3 มีส่วนเกี่ยวข้องกับกระบวนการส่งสัญญาณจำนวนมาก จึงมีความเกี่ยวข้องกับโรคสำคัญหลายชนิด ปัจจุบันสารยับยั้ง GSK-3 กำลังได้รับการทดสอบประสิทธิภาพในการรักษาโรคอัลไซเมอร์โรคเบาหวานชนิดที่ 2 (T2DM) โรคมะเร็งบางชนิดและโรคอารมณ์สองขั้ว [

มีหลักฐานว่าลิเธียมซึ่งใช้รักษาโรคอารมณ์สองขั้วทำหน้าที่เป็นยาปรับอารมณ์โดยการยับยั้ง GSK-3 อย่างเฉพาะเจาะจง กลไกที่การยับยั้ง GSK-3 อาจทำให้อารมณ์คงที่นั้นยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แม้ว่าจะมีข้อสันนิษฐานว่าการยับยั้งความสามารถของ GSK-3 ในการกระตุ้นการอักเสบมีส่วนช่วยในการรักษาการยับยั้ง GSK-3 ยังทำให้สารยับยั้งการถอดรหัส Rev-ErbA alpha ซึ่งมีบทบาทสำคัญในนาฬิกาชีวภาพไม่เสถียรองค์ประกอบของนาฬิกาชีวภาพอาจเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่อโรคอารมณ์สองขั้ว

กิจกรรมของ GSK-3 เกี่ยวข้องกับลักษณะทางพยาธิวิทยาทั้งสองอย่างของโรคอัลไซเมอร์ ได้แก่ การสะสมของอะไมลอยด์-β (Aβ) และการเกิดปมเส้นใยประสาทพันกันเชื่อกันว่า GSK-3 ส่งเสริมการผลิต Aβ โดยตรง และเชื่อมโยงกับกระบวนการไฮเปอร์ฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนเทาซึ่งนำไปสู่ปมดังกล่าวเนื่องจากบทบาทเหล่านี้ของ GSK-3 ในการส่งเสริมโรคอัลไซเมอร์ สารยับยั้ง GSK-3 อาจมีผลการรักษาเชิงบวกต่อผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ และปัจจุบันอยู่ในระยะเริ่มต้นของการทดสอบ

ในทำนองเดียวกัน การยับยั้ง GSK-3 แบบกำหนดเป้าหมายอาจมีผลการรักษามะเร็งบางชนิด แม้ว่า GSK-3 จะแสดงให้เห็นว่าส่งเสริมการเกิดอะพอพโทซิสในบางกรณี แต่ก็มีรายงานว่าเป็นปัจจัยสำคัญในการเกิดเนื้องอกในมะเร็งบางชนิด ด้วย เพื่อสนับสนุนข้อกล่าวอ้างนี้ สารยับยั้ง GSK-3 ได้รับการแสดงให้เห็นว่าสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์มะเร็งกลิโอมาและเซลล์มะเร็งตับอ่อน GSK-3 ยังดูเหมือนจะรับผิดชอบต่อกิจกรรมที่ผิดปกติของ NFκB ในมะเร็งเม็ดเลือดขาวลิมโฟบลาสติกเฉียบพลันในเด็กและเซลล์มะเร็งตับอ่อน ในเซลล์มะเร็งไต สารยับยั้ง GSK-3 ทำให้เกิดการหยุดวงจรเซลล์ การเปลี่ยนสภาพของเซลล์มะเร็ง และการเกิดออโตฟาจี ในทางตรงกันข้ามกับเนื้องอกที่กล่าวข้างต้น พบการแสดงออกของ pGSK3β-S9 ที่ไม่มีฤทธิ์ในระดับสูงในมะเร็งผิวหนัง ช่องปาก และปอด ซึ่งบ่งชี้ถึงฤทธิ์ยับยั้งเนื้องอกของเอนไซม์ในมะเร็งเหล่านี้ ในมะเร็งผิวหนัง ไมโครอาร์เอ็นเอ miR-769 ยับยั้งกิจกรรมของ GSK-3 ในระหว่างกระบวนการพัฒนาเนื้องอก ซึ่งบ่งชี้ถึงผลการยับยั้งเนื้องอกของ GSK3 ด้วย

สารยับยั้ง GSK-3 ยังแสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 (T2DM) อีกด้วยแม้ว่ากิจกรรมของ GSK-3 ในภาวะเบาหวานอาจแตกต่างกันอย่างมากในเนื้อเยื่อแต่ละประเภท แต่การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการนำสารยับยั้ง GSK-3 แบบแข่งขันมาใช้สามารถเพิ่มความทนทานต่อกลูโคสในหนูที่เป็นโรคเบาหวานได้ยับยั้ง GSK-3 อาจมีผลในการรักษาภาวะเลือดออกหลังจากโรคหลอดเลือดสมองตีบเฉียบพลัน [39] GSK-3 สามารถควบคุมวิถีการส่งสัญญาณอินซูลินในทางลบได้โดยการยับยั้ง IRS1 ผ่านการฟอสโฟรีเลชันของเซอรีน-332 ทำให้ตัวรับอินซูลินไม่สามารถกระตุ้น IRS1 และเริ่มต้นวิถี PI3K/Akt แบบเดิมได้ บทบาทของการยับยั้ง GSK-3 ที่มีต่อบทบาทการส่งสัญญาณอื่นๆ ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้

การยับยั้ง GSK-3 ยังทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการเพิ่มการถอดรหัสของปัจจัยการถอดรหัส Tbet (Tbx21) และการยับยั้งการถอดรหัสของตัวรับร่วมยับยั้งโปรแกรมเซลล์ตาย-1 (PD-1) บนเซลล์ T การยับยั้ง GSK-3 เพิ่มการทำงานของ CTL OT-I CD8(+) ในร่างกายและการกำจัดการติดเชื้อไวรัสโดยไวรัสแกมมาเฮอร์ปีส์ 68 ของหนูและโคลน 13 ของโรคเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากลิมโฟไซต์ รวมถึงแอนติ-PD-1 ในภูมิคุ้มกันบำบัด

สารยับยั้งไกลโคเจนซินเทสไคเนสมีเคมีไทป์ ที่แตกต่างกัน และมีกลไกการออกฤทธิ์ที่หลากหลาย อาจเป็นไอออนบวกจากแหล่งธรรมชาติ สารยับยั้งการแข่งขัน ATP สังเคราะห์และสารยับยั้งการแข่งขันที่ไม่ใช่ ATP และสารยับยั้งการแข่งขันกับสารตั้งต้น GSK3 มีโครงสร้างแบบสองกลีบ ประกอบด้วยปลาย Nและปลาย Cโดยปลาย N มีหน้าที่จับกับ ATP และปลาย C ซึ่งเรียกว่าวงลูปการกระตุ้น (activation loop)ทำหน้าที่เป็นตัวกลางในการทำงานของไคเนส ไทโรซีนซึ่งอยู่ที่ปลาย C เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการทำงานของ GSK3 อย่างสมบูรณ์

ในโรคเบาหวาน สารยับยั้ง GSK-3β จะเพิ่มความไวต่ออินซูลิน การสังเคราะห์ไกลโคเจน และการเผาผลาญกลูโคสในกล้ามเนื้อโครงร่าง และลดความอ้วนโดยส่งผลต่อกระบวนการสร้างไขมัน GSK-3β ยังมีการแสดงออกมากเกินไปในมะเร็งหลายชนิด เช่น มะเร็งลำไส้ใหญ่มะเร็งรังไข่และมะเร็งต่อมลูกหมาก [ สารยับยั้ง GSK-3β ยังช่วยในการรักษาโรคอัลไซเมอร์ [ โรคหลอดเลือดสมอง [ และความผิดปกติทางอารมณ์รวมถึงโรคอารมณ์สองขั้ว [ ในหลอดทดลองแสดงให้เห็นถึงผลประโยชน์ของสารยับยั้ง GSK-3 ในมะเร็งปอดมะเร็งรังไข่และเนื้องอกของเซลล์ประสาท

สารยับยั้ง GSK-3 ได้แก่:

ลิเธียมซึ่งใช้ในการรักษาโรคไบโพลาร์เป็นสารยับยั้ง GSK-3 จากธรรมชาติชนิดแรกที่ค้นพบ ลิเธียมยับยั้ง GSK-3 โดยตรงโดยการแข่งขันกับไอออนแมกนีเซียม และโดยอ้อมโดยการฟอสโฟรีเลชันและการควบคุมอัตโนมัติของซีรีน พบว่าลิเธียมมีฤทธิ์คล้ายอินซูลินต่อการเผาผลาญกลูโคส รวมถึงการกระตุ้นการสังเคราะห์ไกลโคเจนในเซลล์ไขมัน ผิวหนัง และกล้ามเนื้อ เพิ่มการดูดซึมกลูโคส และกระตุ้นการทำงานของ GS นอกจากการยับยั้ง GSK-3 แล้ว ลิเธียมยังยับยั้งเอนไซม์อื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการเผาผลาญกลูโคส เช่น ไมโออิโนซิทอล-1-โมโนฟอสฟาเทส และ 1,6 ไบฟอสฟาเทส นอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นถึงประโยชน์ในการรักษาโรคอัลไซเมอร์และโรคทางระบบประสาทเสื่อมอื่นๆ เช่น โรคลมชัก

นาโปรเซนเป็นยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ในขณะที่โครโมลินเป็นยาแก้แพ้ที่ทำหน้าที่เป็น สารคงตัว ของเซลล์มาสต์ ยาทั้งสองชนิดแสดงให้เห็นถึงฤทธิ์ต้านมะเร็ง นอกเหนือจากฤทธิ์ลดน้ำตาลในเลือดเนื่องจากการยับยั้งไกลโคเจนซินเทสไคเนส-3β (GSK-3β)

เพื่อตรวจสอบสมมติฐานต่อต้าน GSK-3β ของนาพรอกเซนและโครโมลิน ได้มีการเชื่อมต่อโครงสร้างทั้งสองเข้ากับช่องจับของ GSK-3β และเปรียบเทียบความพอดีของโครงสร้างทั้งสองกับสารยับยั้ง GSK-3β ที่ทราบแล้วอย่าง ARA014418 นอกจากนี้ยังได้วัดระดับกลูโคสในซีรั่ม อินซูลินในซีรั่ม ซีเปปไทด์ในซีรั่ม การเปลี่ยนแปลงของน้ำหนัก และระดับไกลโคเจนในตับสำหรับแบบจำลองสัตว์ปกติและสัตว์ที่เป็นโรคเบาหวานที่อดอาหารเพื่อประเมินผลการลดน้ำตาลในเลือดในหลอดทดลอง

นาโปรเซนและโครโมลินถูกเชื่อมต่อเข้ากับตำแหน่งจับของ GSK-3β ได้สำเร็จ (ทั้งสองตัวถูกติดตั้งลงในช่องจับ) ทั้งสองแสดงปฏิกิริยาไฟฟ้าสถิต ไฮโดรโฟบิก และพันธะไฮโดรเจนกับกรดอะมิโนหลักภายในช่องจับโดยมีลักษณะปฏิกิริยาการจับคล้ายกับ AR-A014418 (สารยับยั้งที่เป็นที่รู้จัก) ประจุลบของหมู่กรดคาร์บอกซิลิกในยาทั้งสองชนิดมีปฏิกิริยาไฟฟ้าสถิตกับหมู่กัวนิดีนที่มีประจุบวกของ Arg141 นอกจากนี้ ปฏิกิริยาพันธะไฮโดรเจนระหว่างหมู่กรดคาร์บอกซิลิกของโครโมลินและหมู่แอมโมเนียมของ Lys183 และ Lys60 รวมถึงการเรียงซ้อนแบบ π ของระบบวงแหวนแนฟทาลีนของนาโปรเซนกับวงแหวนฟีนอลิกของ Tyr134

ฤทธิ์ต้านเบาหวานของนาพรอกเซนและโครโมลิน: ในแบบจำลองสัตว์ปกติ ยาทั้งสองชนิดแสดงให้เห็นถึงการลดลงของระดับน้ำตาลในเลือดและการเพิ่มขึ้นของระดับไกลโคเจนตามขนาดยา ในแบบจำลองผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 เรื้อรัง ระดับกลูโคสก็ลดลงเช่นกัน และระดับไกลโคเจนและระดับอินซูลินก็เพิ่มขึ้นตามขนาดยาพร้อมกับการลดลงของระดับกลูโคสในพลาสมา

ฤทธิ์ต้านโรคอ้วนของนาพรอกเซนและโครโมลิน: ยาทั้งสองชนิดมีฤทธิ์ต้านโรคอ้วนอย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจากช่วยลดน้ำหนักตัว เรซิสติน และระดับกลูโคสตามขนาดยา นอกจากนี้ยังพบว่ายาทั้งสองชนิดช่วยเพิ่ม ระดับ อะดิโปเนกตินอินซูลิน และซี-เปปไทด์ตามขนาดยา อีกด้วย

ฟาโมติดีนเป็น ยาต้าน H2ออกฤทธิ์ยาวนานชนิดจำเพาะที่ช่วยลดการหลั่งกรดในกระเพาะอาหาร ฟาโมติดีนใช้รักษาโรคแผลในกระเพาะอาหาร โรคกรดไหลย้อน และภาวะหลั่งกรดมากเกินไป เช่น กลุ่มอาการโซลลิงเจอร์-เอลลิสัน (14,15) ยาต้านตัวรับ H2 มีผลต่อการเผาผลาญฮอร์โมน แต่ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่ามีผลต่อการเผาผลาญกลูโคสหรือไม่ (16) มีงานวิจัยที่แสดงให้เห็นถึงฤทธิ์ในการลดระดับกลูโคสของฟาโมติดีน

การศึกษาการจับกันของฟาโมติดีนกับเอนไซม์แสดงให้เห็นว่าฟาโมติดีนสามารถจับตัวอยู่ในช่องจับของ GSK-3β ทำให้เกิดปฏิกิริยาที่สำคัญกับจุดสำคัญภายในช่องจับของ GSK-3β ปฏิกิริยาระหว่างพันธะไฮโดรเจนที่เข้มข้นกับกรดอะมิโนหลักอย่าง PRO-136 และ VAL-135 และปฏิกิริยาไฮโดรโฟบิกที่อาจเกิดขึ้นกับ LEU-188 มีความคล้ายคลึงกับปฏิกิริยาที่พบในการจับกันของลิแกนด์กับเอนไซม์ (AR-A014418)

นอกจากนี้ ฟาโมติดีนยังแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ในการจับกับ GSK-3β ที่สูงและฤทธิ์ยับยั้ง เนื่องจากปฏิกิริยาที่ทำให้สารประกอบเชิงซ้อนมีความเสถียร ได้แก่ พันธะไฮโดรเจนระหว่างหมู่กัวนิดีนในฟาโมติดีนกับหมู่ซัลฟาไฮดริลใน CYS-199 และปฏิกิริยาไฟฟ้าสถิตระหว่างหมู่กัวนิดีนเดียวกันกับหมู่คาร์บอกซิลใน ASP-200 พันธะไฮโดรเจนระหว่างหมู่ NH2 ปลายสุด OH ของ TYR-143 และปฏิกิริยาไฮโดรโฟบิกระหว่างอะตอมกำมะถันในไทโออีเทอร์กับ ILE-62 การศึกษาในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าฟาโมติดีนยับยั้งการทำงานของ GSK-3β และเพิ่มปริมาณไกลโคเจนสำรองในตับตามขนาดยา พบว่าระดับไกลโคเจนในตับเพิ่มขึ้นสี่เท่าเมื่อใช้ฟาโมติดีนในขนาดสูงสุด (4.4 มก./กก.) นอกจากนี้ ฟาโมติดีนยังแสดงให้เห็นว่าสามารถลดระดับน้ำตาลในเลือดหลังรับประทานกลูโคส 30 นาที และ 60 นาทีในผู้ที่มีสุขภาพแข็งแรง เนื่องจากเป็นสารยับยั้ง GSK-3β ค่า IC ₅₀ของฟาโมติดีนจึงเท่ากับ 1.44μM

เคอร์คูมิน ซึ่งเป็นส่วนประกอบของ เครื่องเทศ ขมิ้นมีคุณสมบัติในการแต่งกลิ่นและสีมีรูปแบบสมมาตรสองแบบ ได้แก่ อีโนล (รูปแบบที่มีมากที่สุด) และคีโตน

เคอร์คูมินมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาอย่างกว้างขวาง ได้แก่ ต้านการอักเสบต้านจุลินทรีย์ลดน้ำตาลในเลือด ต้านอนุมูลอิสระ และสมานแผลในสัตว์ทดลองที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ เคอร์คูมินมีฤทธิ์ต้านการทำลายเบตาอะไมลอยด์ในสมองและเมื่อไม่นานมานี้ยังแสดงให้เห็นฤทธิ์ต้านมาเลเรียอีกด้วย

นอกจากนี้ เคอร์คูมินยังมีผลในการป้องกันและต่อต้านมะเร็งด้วยเคมีบำบัดและได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถลดความเครียดออกซิเดชันและความผิดปกติของไตในสัตว์ที่เป็นโรคเบาหวานจากการใช้เป็นเวลานาน

กลไกการออกฤทธิ์ของเคอร์คูมินคือต้านการอักเสบ โดยยับยั้งตัวกระตุ้นการถอดรหัสนิวเคลียร์แคปปาบี ( NF-KB ) ซึ่งจะถูกกระตุ้นทุกครั้งที่เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบ

NF-kBมีปัจจัยควบคุมสองอย่าง คือ IkB และ GSK-3 ซึ่งชี้ให้เห็นว่าเคอร์คูมินจับและยับยั้ง GSK-3B โดยตรง การศึกษาในหลอดทดลองยืนยันการยับยั้ง GSK-3B โดยการจำลองการเชื่อมต่อโมเลกุลโดยใช้เทคนิคการเชื่อมต่อซิลิโคความเข้มข้นที่เคอร์คูมินจะยับยั้ง GK-3B ได้ 50% คือ 66.3 นาโนโมลาร์

ในบรรดารูปแบบทั้งสองนี้ การศึกษาเชิงทดลองและเชิงทฤษฎีแสดงให้เห็นว่ารูปแบบอีนอลเป็นรูปแบบที่นิยมใช้เนื่องจากมีพันธะไฮโดรเจนภายในโมเลกุล และการทดลอง NMR แสดงให้เห็นว่ารูปแบบอีนอลมีอยู่ในตัวทำละลายหลายชนิด

ยา ต้านโรคจิตถูกนำมาใช้เพิ่มมากขึ้นสำหรับโรคจิตเภทโรคอารมณ์สองขั้ว โรควิตกกังวล และภาวะทางจิตเวชอื่นๆยาต้านโรคจิตชนิดไม่ธรรมดาถูกใช้กันทั่วไปมากกว่ายาต้านโรคจิตรุ่นแรก เนื่องจากยาเหล่านี้ช่วยลดความเสี่ยงของอาการนอกพีระมิด เช่นอาการดิสคิเนเซียแบบทาร์ดิฟและมีประสิทธิภาพดีกว่า

โอแลนซาพีนและยาต้านจิตชนิดไม่ธรรมดากระตุ้นให้เกิดการเพิ่มน้ำหนักโดยการเพิ่มไขมันในร่างกายนอกจากนี้ยังส่งผลต่อการเผาผลาญกลูโคส และการศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่ายานี้อาจทำให้โรคเบาหวานแย่ลง

การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าโอแลนซาปีนยับยั้งการทำงานของ GSK3 ซึ่งบ่งชี้ว่าโอแลนซาปีนช่วยให้สามารถสังเคราะห์ไกลโคเจนได้ การศึกษาผลของโอแลนซาปีนต่อระดับน้ำตาลในเลือดและไกลโคเจนในหนูพบว่าระดับน้ำตาลในเลือดลดลงอย่างมีนัยสำคัญและเพิ่มระดับไกลโคเจนในหนู และค่า IC50% ของโอแลนซาปีนอยู่ที่ 91.0 นาโนเมตร ซึ่งถือเป็นสารยับยั้งที่มีศักยภาพ การศึกษานี้ยังแสดงให้เห็นว่าการใช้โอแลนซาปีนในระดับกึ่งเรื้อรังส่งผลให้เกิดการยับยั้ง GSK3 ที่มีศักยภาพ

สารอนาล็อกไพริมิดีนเป็นสารต้านเมตาบอไลต์ที่รบกวนการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิกสารบางชนิดได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเหมาะกับช่องจับ ATP ของ GSK-3β เพื่อลดระดับน้ำตาลในเลือดและปรับปรุงโรคทางระบบประสาทบางชนิด

• เคตามีน
• โปรตีนไคเนสทาว

• ไกลโคเจนซินเทสไคเนส 3 ที่ หัวเรื่องทางการแพทย์ของหอสมุดการแพทย์แห่งชาติสหรัฐอเมริกา(MeSH)