มานูเอลเข้าไปมีส่วนร่วมในทางการเมืองของชนพื้นเมือง และความรับผิดชอบที่เพิ่มมากขึ้นทำให้ชีวิตสมรสของเขามีปัญหา เขาได้รับเลือกเป็นหัวหน้าเผ่าเนสคอนลิธอินเดียนแบนด์ ในปี 1959 หลังจาก แอนดี้ พอล ล์ ผู้เป็นอาจารย์ของเขาเสียชีวิตมานูเอลได้รับเลือกเป็นหัวหน้าสมาคมชาวอินเดียนแห่งอเมริกาเหนือไม่นานหลังจากนั้น เขากับมาร์เซลีนก็แยกทางกัน

ไม่นานหลังจากนั้นกระทรวงกิจการชนพื้นเมืองของ รัฐบาลกลาง ได้ว่าจ้างมานูเอลให้ทำงานกับ รัฐบาล ชนเผ่าโควิชันที่เมืองดันแคนมานูเอลทำงานในตำแหน่งเจ้าหน้าที่พัฒนาชุมชน นอกจากการช่วยเหลือชนเผ่าแล้ว เขายังทำงานเพื่อเพิ่มความตระหนักรู้ในวงกว้างในภาครัฐและสังคมเกี่ยวกับปัญหาและสภาพความเป็นอยู่ของชาวโควิชันอีกด้วย

ต่อมา มานูเอลได้ทำงานให้กับ Alberta Brotherhood ซึ่งเป็นองค์กรที่ให้การสนับสนุนชนพื้นเมืองในรัฐอัลเบอร์ตา ที่นั่นเขาได้สร้างความสัมพันธ์ในการทำงานที่แน่นแฟ้นกับผู้นำทางการเมืองอย่างฮาโรลด์ คาร์ดินัล ( ชาวครี ) ในตำแหน่งนี้ มานูเอลได้พบปะและทำงานร่วมกับหัวหน้าเผ่าต่างๆ ทั่วแคนาดาอย่างกว้างขวาง ทำให้เขาคุ้นเคยกับประเด็นปัญหาต่างๆ มากมาย

พระคาร์ดินัลสนับสนุนให้มานูเอลลงสมัครรับเลือกตั้งเป็นหัวหน้าแห่งชาติของNational Indian Brotherhood ที่เพิ่งก่อตั้งขึ้นใหม่ ซึ่งเป็นองค์กรที่จะเป็นตัวแทนของ 'ชาวอินเดียนที่มีสถานะ' เกือบ 250,000 คนในแคนาดา วอลเตอร์ ไดเตอร์ ดำรงตำแหน่งประธานคนแรกหลังจากก่อตั้ง National Indian Brotherhood ตั้งแต่ปี 1968 ถึง 1970 (1.) มานูเอลดำรงตำแหน่งหัวหน้าแห่งชาติตั้งแต่ปี 1970 ถึง 1976 ^{[ 1 ]}

ในปี พ.ศ. 2518 มานูเอลได้ช่วยก่อตั้งและได้รับเลือกเป็นประธานสภาชนพื้นเมืองโลกโดยดำรงตำแหน่งนี้จนถึงปี พ.ศ. 2524 ^{[ 2 ]}

เขาเริ่มคิดอย่างลึกซึ้งเกี่ยวกับผลกระทบของการขยายตัวของชาวยุโรปหลายระลอกที่มีต่อสังคมพื้นเมืองในทวีปอเมริกา และพิจารณาชนพื้นเมืองเหล่านี้รวมกันเป็น "โลกที่สี่" พวกเขามีประสบการณ์ร่วมกันมากมายในแง่ของการต้องปรับตัวให้เข้ากับการล่าอาณานิคมและผลที่ตามมา มานูเอลเขียนหนังสือชื่อThe Fourth World: An Indian Realityซึ่งเป็นการขยายแนวคิดนี้ โดยเขียนร่วมกับไมเคิล โพสลุนส์และตีพิมพ์ในปี 1975 ^{[ 3 ]}ในหนังสือเล่มนี้ มานูเอลโต้แย้งว่าประวัติศาสตร์ของการขยายตัวของการล่าอาณานิคมของผู้ตั้งถิ่นฐานทั้งหมดมาจากแนวคิดเรื่องที่ดินสองแบบที่แตกต่างกัน ที่ดินในฐานะสินค้าและที่ดินในฐานะความสัมพันธ์ การต่อสู้ของชนพื้นเมืองเพื่อปกป้องความสัมพันธ์ดังกล่าวจากการโลกาภิวัตน์ที่รุนแรงของแนวคิดแรกนั้น แท้จริงแล้วคือการต่อสู้ของสิ่งที่มานูเอลเรียกว่า "โลกที่สี่" ^{[ 4 ]}

จอร์จ มานูเอล ดำรงตำแหน่งประธานสหภาพหัวหน้าเผ่าอินเดียนแห่งบริติชโคลัมเบีย (UBCIC) ^{[ 5 ]}ตั้งแต่ปี 1979 ถึง 1981 ซึ่งเขายังคงสร้างแรงบันดาลใจให้กับการดำเนินการของชนพื้นเมืองเขาได้พัฒนาเอกสารแสดงจุดยืนเกี่ยวกับสิทธิของชนพื้นเมืองและจัดตั้งสิ่งที่ถือได้ว่าเป็นหนึ่งในโครงการที่ทะเยอทะยานที่สุดของ UBCIC นั่นคือ Indian Constitutional Express ^{[ 6 ]}ภายใต้การนำของเขา UBCIC ได้รับความเคารพนับถือทั้งจากชนพื้นเมืองซึ่งเป็นกลุ่มเป้าหมาย และได้รับการยอมรับจากสาธารณชนทั่วไป

• เขาได้รับแต่งตั้งเป็นเจ้าหน้าที่แห่งเครื่องราชอิสริยาภรณ์แคนาดา
• เขาได้รับการยกย่องจากสภาชนพื้นเมืองโลกหลายครั้งในด้านผลงานระดับนานาชาติ
• ในปี 1983 เขา ได้รับปริญญาดุษฎีบัณฑิตกิตติมศักดิ์จากมหาวิทยาลัยบริติชโคลัมเบียเมืองแวนคูเวอร์
• ในปี 1984 มานูเอลและดร. รูดอล์ฟ ซี. ไรเซอร์ ได้ก่อตั้งศูนย์ศึกษาชนพื้นเมืองโลกขึ้น

ลูกชายของเขาโรเบิร์ตและอาร์เธอร์ มานูเอล (ซึ่งจดทะเบียนเป็นสมาชิกชนเผ่าเซควีเพมคเช่นเดียวกับบิดา) ก็มีบทบาทในทางการเมืองของชนพื้นเมืองเช่นกัน

เวรา มานูเอล (1948–2010) บุตรสาวคนโตของเขากลายเป็นนักเขียนบทละครและกวีที่มีชื่อเสียงระดับนานาชาติ รวมถึงเป็นผู้นำที่ได้รับความเคารพนับถืออย่างสูงในชุมชน

ลูกสาวคนเล็กของเขา Doreen Manuel เป็นผู้สร้างภาพยนตร์^{[ 7 ]}

ในปี 2023 Canada Postประกาศว่า Manuel จะเป็นหนึ่งในสามคนร่วมกับNellie CournoyeaและThelma Chalifouxที่ได้รับเกียรติเป็นผู้บุกเบิกชนพื้นเมืองบนแสตมป์ชุดใหม่^{[ 8 ]}