เกฟีริน
| จีพีเอชเอ็น | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | GPHN , GEPH, GPH, GPHRYN, HKPX1, MOCODC, เกฟิริน | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 603930 ; เอ็มจีไอ : 109602 ; โฮโมโลยีน : 10820 ; GeneCards : GPHN ; OMA : GPHN - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Gephyrinเป็นโปรตีน ที่ใน มนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนGPHN [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
ยีนนี้เข้ารหัสโปรตีน ประกอบเซลล์ประสาท ที่ยึด ตัว รับสารสื่อประสาทชนิด ยับยั้งเข้า กับโครงสร้างไซโตสเกเลตันหลังไซแนปส์ผ่านการจับแบบความสัมพันธ์สูงกับโดเมนย่อยของตัวรับและ ไดเมอร์ ของทูบูลินในเนื้อเยื่อที่ไม่ใช่เซลล์ประสาท โปรตีนที่เข้ารหัสนี้ยังจำเป็นสำหรับ การสังเคราะห์โคแฟคเตอร์ โมลิบดีนัมด้วย การกลายพันธุ์ในยีนนี้อาจเกี่ยวข้องกับภาวะทางระบบประสาท ที่เรียกว่า ไฮเปอร์ เอ็กเพล็กเซี ย และยังนำไปสู่ภาวะขาดโคแฟคเตอร์โมลิบดีนัม ได้อีกด้วย
ยีน
มีการอธิบายตัวแปรการถอดรหัสที่ตัดต่อทางเลือกจำนวนมากซึ่งเข้ารหัสไอโซฟอร์มที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันยังไม่ทราบลักษณะความยาวเต็มของตัวแปรการถอดรหัสทั้งหมด[ 8 ]
การผลิตตัวแปรการต่อเชื่อมทางเลือกได้รับผลกระทบจาก บริเวณ ที่ไม่ใช่รหัสภายในยีน มีตัวแปรหลักสองแบบที่แตกต่างกันมากในประชากรมนุษย์ในบริเวณควบคุมเหล่านี้เรียกว่า "หยิน" และ "หยาง" [ 10 ]
การทำงาน
Gephyrin เป็น โปรตีนอเนกประสงค์ขนาด 93 kDa ซึ่งเป็นส่วนประกอบของเครือข่ายโปรตีนหลังไซแนปส์ของไซแนปส์ยับยั้งประกอบด้วย 3 โดเมนได้แก่ โดเมน G ปลาย N โดเมน E ปลาย C และโดเมนเชื่อมต่อขนาดใหญ่ที่ไม่มีโครงสร้างซึ่งเชื่อมต่อทั้งสองโดเมน แม้ว่าจะมีโครงสร้างของโดเมน G แบบไตรเมอร์และโดเมน E แบบไดเมอร์ แต่ก็ไม่มีโครงสร้างของโปรตีนที่มีความยาวเต็ม ซึ่งอาจเป็นเพราะบริเวณที่ไม่มีโครงสร้างขนาดใหญ่ทำให้โปรตีนตกผลึกได้ยาก แต่การศึกษาล่าสุดเกี่ยวกับ gephyrin ที่มีความยาวเต็มโดยการกระเจิงรังสีเอกซ์มุมเล็กแสดงให้เห็นว่าส่วนใหญ่จะก่อตัวเป็นไตรเมอร์ และเนื่องจากบริเวณเชื่อมต่อที่ยาว จึงสามารถอยู่ในสถานะที่กะทัดรัดหรือสถานะที่ยืดออกได้สองสถานะ[ 11 ]
โครงสร้างของเซลล์ประสาท
การย้อมสีแอนติบอดีที่เป็นบวกสำหรับเกฟิรินที่ไซแนปส์ส่วนใหญ่มักสอดคล้องกับการมีอยู่ของตัวรับไกลซีนและ/หรือGABA อย่างไรก็ตาม อาจมีข้อยกเว้นเกิดขึ้นได้ เช่น ในเซลล์ประสาทของ ปม รากหลัง (Dorsal Root Ganglions)ที่ไม่มีเกฟิรินอยู่แม้จะมีตัวรับGABA ก็ตาม[ 9 ]เกฟิรินถือเป็นโปรตีนโครงสร้างหลักที่ไซแนปส์ยับยั้ง มีหน้าที่คล้ายคลึงกับPSD-95ที่ไซแนปส์กลูตาเมอร์จิก [ 12 ] [ 13 ] เก ฟิรินถูกระบุโดยการโต้ตอบกับตัวรับไกลซีนซึ่งเป็นโปรตีนตัวรับหลักของไซแนปส์ยับยั้งในไขสันหลังและก้านสมอง นอกจากการโต้ตอบกับตัวรับไกลซีนแล้ว สิ่งพิมพ์ล่าสุดยังแสดงให้เห็นว่าเกฟิรินยังโต้ตอบกับลูปภายในเซลล์ระหว่างเกลียวทรานส์เมมเบรน TM3 และ TM4 ของหน่วยย่อยอัลฟาและเบตาของตัวรับ GABA [ 14 ]
Gephyrin จะไปแทนที่ตัวรับ GABA จาก คอมเพล็กซ์ GABARAP / P130จากนั้นจะนำตัวรับไปยังไซแนปส์[ 15 ]เมื่ออยู่ที่ไซแนปส์ โปรตีนจะจับกับคอลลิบิสติน[ 16 ]และ นิ วโรลิกิน 2 [ 17 ]ในเซลล์ Gephyrin ดูเหมือนจะก่อตัวเป็นโอลิโกเมอร์อย่างน้อยสามหน่วยย่อย มีการอธิบาย ตัวแปรการตัดต่อ หลายแบบ ที่ป้องกันการเกิดโอลิโกเมอร์นี้โดยไม่ส่งผลต่อความสัมพันธ์กับตัวรับ อย่างไรก็ตาม ตัวแปรเหล่านี้ส่งผลต่อองค์ประกอบของไซแนปส์ยับยั้งและอาจมีบทบาทในโรคต่างๆ เช่น โรคลมชัก[ 18 ]
การสังเคราะห์ทางชีวภาพของโมโค
โปรตีนเกฟิรินยังจำเป็นสำหรับการแทรกโมลิบดีนัมเข้าไปในโมลิบโดเทอรินในขั้นตอนก่อนสุดท้าย โดเมน G ที่ปลาย N จะเติมอะดีนีเลตให้กับโมลิบโดเทอรินในรูปแบบอะโปเพื่อสร้างโมลิบโดเทอรินอะดีนีเลตขั้นกลาง ( โมลิบโดเทอรินอะดีนีลิลทรานสเฟอเรส ) ในขั้นตอนสุดท้าย โดเมน E ที่ปลาย C จะเร่งปฏิกิริยาการกำจัดอะดีนีนและกลไกการแทรกโลหะ ( โมลิบโดเทอรินโมลิบดีนัมทรานสเฟอเรส ) [ 19 ]
ความสำคัญทางคลินิก
พบว่ามนุษย์ที่เป็นโรคลมชักบริเวณกลีบขมับ มีระดับเกฟิรินในกลีบขมับต่ำกว่าปกติ [ 20 ]ในแบบจำลองสัตว์ การขาดเกฟิรินโดยสิ้นเชิงส่งผลให้กล้ามเนื้อแข็งเกร็งและเสียชีวิตทันทีหลังคลอด กล้ามเนื้อแข็งเกร็งยังเป็นอาการของโรคตกใจง่ายซึ่งอาจเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนเกฟิริน และหากบุคคลนั้นสร้างแอนติบอดีต่อต้านเกฟิรินเอง ก็อาจทำให้เกิดโรคกล้ามเนื้อแข็งเกร็งได้[ 18 ]
ลำดับหยินหยาง
ในช่วงเวลาหนึ่งในประวัติศาสตร์ของมนุษย์ มีลำดับดีเอ็นเอที่ประกอบด้วยเกฟิรินซึ่งแยกออกและดำเนินไปตามเส้นทางวิวัฒนาการที่แตกต่างกันสองเส้นทาง[ 10 ]การแยกประเภทนี้สามารถเกิดขึ้นได้เมื่อประชากรสองกลุ่มแยกออกจากกันหรือเมื่อบริเวณโครโมโซมไม่ประสบกับ เหตุการณ์ การรวมตัวใหม่ลำดับทั้งสองที่แยกออกจากลำดับบรรพบุรุษแต่ละลำดับได้รับการกลายพันธุ์มากกว่าร้อยครั้งซึ่งต่อมากลายพันธุ์เป็นเรื่องปกติ เหตุการณ์นี้เกิดขึ้นในช่วงเวลาที่ค่อนข้างสั้นในระดับวิวัฒนาการ เนื่องจากมีการกลายพันธุ์หลายร้อยครั้งในลำดับ 'หยิน' และ 'หยาง' ที่แตกต่างกันก่อนที่มนุษย์จะอพยพไปยังเอเชีย มีรายงานว่าปัจจุบันชาวเอเชียมีจำนวนลำดับหยินและหยางเกือบเท่ากัน และประชากรทั่วโลกที่เป็นตัวแทนของบรรพบุรุษมนุษย์หลักทุกกลุ่มมีทั้งลำดับหยินและหยาง[ 10 ]การมีอยู่ของรูปแบบหยิน-หยางขนาดใหญ่นี้ชี้ให้เห็นว่าเส้นทางวิวัฒนาการที่แตกต่างกันอย่างสิ้นเชิงสองเส้นทางได้ดำเนินไปอย่างรวดเร็วในช่วงประวัติศาสตร์ของมนุษย์ โดยสันนิษฐานว่าบรรลุเป้าหมายร่วมกันในการเพิ่มการควบคุมเกฟิริน
ปฏิสัมพันธ์
GPHN ได้รับการแสดงให้เห็นว่าโต้ตอบกับเป้าหมายของแรปาไมซินในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม[ 6 ]และARHGEF9 [ 16 ]
อ่านเพิ่มเติม
- Sassoè-Pognetto M, Fritschy JM (2000). "บทความย่อ: gephyrin โปรตีนโพสต์ไซแนปส์หลักของไซแนปส์ GABAergic" Eur. J. Neurosci . 12 (7): 2205– 10. doi : 10.1046/j.1460-9568.2000.00106.x . PMID 10947798 . S2CID 46305641 .
- Reiss J, Johnson JL (2003). " การกลายพันธุ์ในยีนสังเคราะห์โคแฟคเตอร์โมลิบดีนัม MOCS1, MOCS2 และ GEPH" Hum. Mutat . 21 ( 6): 569–76 . doi : 10.1002/humu.10223 . PMID 12754701. S2CID 41013043 .
- Kirsch J, Langosch D, Prior P, Littauer UZ, Schmitt B, Betz H (1991). "โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับตัวรับไกลซีนขนาด 93 kDa จับกับทูบูลิน" . J. Biol. Chem . 266 (33): 22242– 5. doi : 10.1016/S0021-9258(18)54560-9 . PMID 1657993 .
- Lorenzo LE, Barbe A, Bras H (มีนาคม 2547). "การทำแผนที่และการวิเคราะห์เชิงปริมาณของเส้นทางการขนส่งไซโตพลาสซึมของเกฟิรินในเซลล์ประสาทสั่งการ โดยใช้ขั้นตอนการสร้างภาพสีด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบส่งผ่าน (TEMCI) ที่ได้รับการปรับให้เหมาะสม" วารสาร Neurocytology . 33 (2): 241– 9. doi : 10.1023/B:NEUR.0000030699.74642.7d . PMID 15322382 . S2CID 24964320 .
- Meyer G, Kirsch J, Betz H, Langosch D (1995). "การระบุโมทีฟการจับเกฟิรินบนซับยูนิตเบต้าของตัวรับไกลซีน" . Neuron . 15 (3): 563– 72. doi : 10.1016/0896-6273(95)90145-0 . PMID 7546736 .
- แมมโมโตะ เอ, ซาซากิ ที, อาซาคุระ ที, ฮอตตะ 1, อิมามูระ เอช, ทาคาฮาชิ เค, มัตสึอุระ วาย, ชิราโอะ ที, ทาคาอิ วาย (1998) "ปฏิกิริยาระหว่างเดรบรินและเจไฟรินกับโปรไฟล์ลิน" ไบโอเคม ชีวฟิสิกส์ ความละเอียด ชุมชน 243 (1): 86– 9. ดอย : 10.1006/bbrc.1997.8068 . PMID9473484 .
- Kneussel M, Hermann A, Kirsch J, Betz H (1999). "Hydrophobic interactions mediate binding of the glycine receptor beta-subunit to gephyrin". J. Neurochem. 72 (3): 1323–6. doi:10.1046/j.1471-4159.1999.0721323.x. PMID 10037506.
- Kins S, Betz H, Kirsch J (2000). "Collybistin, a newly identified brain-specific GEF, induces submembrane clustering of gephyrin". Nat. Neurosci. 3 (1): 22–9. doi:10.1038/71096. PMID 10607391. S2CID 24878249.
- Nagase T, Kikuno R, Ishikawa KI, Hirosawa M, Ohara O (2000). "Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XVI. The complete sequences of 150 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro". DNA Res. 7 (1): 65–73. doi:10.1093/dnares/7.1.65. PMID 10718198.
- Butler MH, Hayashi A, Ohkoshi N, Villmann C, Becker CM, Feng G, De Camilli P, Solimena M (2000). "Autoimmunity to gephyrin in Stiff-Man syndrome". Neuron. 26 (2): 307–12. doi:10.1016/S0896-6273(00)81165-4. PMID 10839351.
- Kneussel M, Haverkamp S, Fuhrmann JC, Wang H, Wässle H, Olsen RW, Betz H (2000). "The γ-aminobutyric acid type A receptor (GABAAR)-associated protein GABARAP interacts with gephyrin but is not involved in receptor anchoring at the synapse". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (15): 8594–9. doi:10.1073/pnas.97.15.8594. PMC 26993. PMID 10900017.
- Reiss J, Gross-Hardt S, Christensen E, Schmidt P, Mendel RR, Schwarz G (2001). "A Mutation in the Gene for the Neurotransmitter Receptor–Clustering Protein Gephyrin Causes a Novel Form of Molybdenum Cofactor Deficiency". Am. J. Hum. Genet. 68 (1): 208–13. doi:10.1086/316941. PMC 1234914. PMID 11095995.
- David-Watine B (2001). "ยีน gephyrin (GPHN) ของมนุษย์: โครงสร้าง ตำแหน่งโครโมโซม และการแสดงออกในเซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์ประสาท" Gene . 271 (2): 239– 45. doi : 10.1016/S0378-1119(01)00511-X . PMID 11418245 .
- Schwarz G, Schrader N, Mendel RR, Hecht HJ, Schindelin H (2001). "โครงสร้างผลึกของโดเมน gephyrin ของมนุษย์และ Cnx1 G ของพืช: การวิเคราะห์เปรียบเทียบและนัยยะเชิงหน้าที่" J. Mol. Biol . 312 (2): 405–18 . doi : 10.1006/jmbi.2001.4952 . PMID 11554796 .
- Grosskreutz Y, Hermann A, Kins S, Fuhrmann JC, Betz H, Kneussel M (2002). "การระบุโมทีฟที่จับกับเกฟิรินในปัจจัยแลกเปลี่ยน GDP/GTP คอลลิบิสติน" Biol . Chem . 382 (10): 1455– 62. doi : 10.1515/BC.2001.179 . PMID 11727829. S2CID 2415901 .
- Fuhrmann JC, Kins S, Rostaing P, El Far O, Kirsch J, Sheng M, Triller A, Betz H, Kneussel M (2002). "Gephyrin มีปฏิสัมพันธ์กับ Dynein light chains 1 และ 2 ซึ่งเป็นส่วนประกอบของโปรตีนคอมเพล็กซ์มอเตอร์" . J. Neurosci . 22 (13): 5393– 402. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-13-05393.2002 . PMC 6758200 . PMID 12097491 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, วากเนอร์ L, Shenmen CM, Schuler GD, Altschul SF, Zeeberg B, Buetow KH, Schaefer CF, Bhat NK, Hopkins RF, Jordan H, Moore T, Max SI, Wang J, Hsieh F, Diatchenko L, Marusina K, ชาวนา AA, รูบิน GM, Hong L, Stapleton M, Soares MB, Bonaldo MF, Casavant TL, Scheetz TE, Brownstein MJ, Usdin TB, Toshiyuki S, Carninci P, Prange C, Raha SS, Loquellano NA, Peters GJ, Abramson RD, Mullahy SJ, Bosak SA, McEwan PJ, McKernan KJ, Malek JA, Gunaratne PH, Richards S, วอร์ลีย์ เคซี, เฮล เอส, การ์เซีย (สมัครเล่น) Gay LJ, Hulyk SW, Villalon DK, Muzny DM, Sodergren EJ, Lu X, Gibbs RA, Fahey J, Helton E, Ketteman M, Madan A, Rodrigues S, Sanchez A, Whiting M, Madan A, Young AC, Shevchenko Y, Bouffard GG, Blakesley RW, Touchman JW, Green ED, Dickson MC, Rodriguez AC, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Butterfield YS, Krzywinski MI, Skalska U, Smailus DE, Schnerch A, Schein JE, Jones SJ, Marra MA (2003). "การสร้างและการวิเคราะห์เบื้องต้นของลำดับ cDNA ของมนุษย์และหนูที่มีความยาวเต็มมากกว่า 15,000 ลำดับ" Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899– 903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Waldvogel HJ, Baer K, Snell RG, During MJ, Faull RL, Rees MI (2003). "การกระจายตัวของเกฟิรินในสมองมนุษย์: การวิเคราะห์ทางอิมมูโนฮิสโตเคมี" Neuroscience . 116 (1): 145– 56. doi : 10.1016/S0306-4522(02)00550-X . PMID 12535948 . S2CID 32101833 .
ลิงก์ภายนอก
- ตำแหน่งของยีน GPHNในมนุษย์ใน UCSC Genome Browser
- รายละเอียดเกี่ยวกับยีน GPHNในมนุษย์ สามารถดูได้ที่ UCSC Genome Browser
- ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDBสำหรับUniProt : Q9NQX3 (Gephyrin) ที่PDBe- KB