กิเรเดสแตรนต์

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่ออื่นๆ	GDC-9545, RG6171, RO7197597
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC 3-[(1R,3R)-1-[2,6-ไดฟลูออโร-4-[[1-(3-ฟลูออโรโพรพิล)อะเซทิดิน-3-อิล]อะมิโน]ฟีนิล]-3-เมทิล-1,3,4,9-เตตระไฮโดรไพริโด[3,4-b]อินโดล-2-อิล]-2,2-ไดฟลูออโรโพรพาน-1-ออล
หมายเลข CAS	1953133-47-5
PubChem CID	121410806
เคมสไปเดอร์	103748880
มหาวิทยาลัย	28P3DU6DB3
เคกก์	ด11961
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล4650316
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C H F N O
มวลโมลาร์	522.564  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม C[C@@H]1CC2=C([C@H](N1CC(CO)(F)F)C3=C(C=C(C=C3F)NC4CN(C4)CCCF)F)NC5=CC=CC=C25
อินชิ InChI=1S/C27H31F5N4O/c1-16-9-20-19-5-2-3-6-23(19)34-25(20)26(36(16)14-27(31,32)15-37)24-21(29)10-17(11-22(24)30)33-18-12-35(13-18)8-4-7-28/h2-3,5-6,10-11,16,18,26,33-34,37H,4,7-9,12-15H2,1H3/t16-,26-/m1/s1 รหัส: GQCXHIKRWBIQMD-AKJBCIBTSA-N

Giredestrant (หรือที่รู้จักกันในชื่อGDC-9545 , RG6171หรือRO7197597 ) เป็นยาที่อยู่ระหว่างการวิจัยซึ่งเป็นตัวย่อยสลายตัวรับเอสโตรเจนแบบเลือกเฉพาะ (SERD) ชนิดรับประทาน พัฒนาโดยGenentechซึ่งเป็นสมาชิกของ กลุ่ม Rocheสำหรับการรักษาโรคมะเร็งเต้านม ระยะลุกลามชนิดที่มี ตัวรับเอสโตรเจนเป็นบวก (ER+) และHER2เป็นลบรวมถึงมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก มะเร็งรังไข่และเนื้องอกแข็งชนิดอื่นๆ^{[ 1 ] [ 2 ]}

เป็นสารประกอบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ที่มีฤทธิ์แรงซึ่งต่อต้านผลของเอสโตรเจนโดยการจับกับตัวรับเอสโตรเจนทั้งแบบปกติและแบบกลายพันธุ์อย่างแข่งขันกันด้วยฤทธิ์ระดับนาโนโมลาร์^{[ 1 ] [ 3 ]} Giredestrant ทำงานโดยการเหนี่ยวนำให้โดเมนการจับลิแกนด์ของตัวรับเอสโตรเจนอยู่ในสภาวะที่ไม่ทำงาน และส่งเสริมการย่อยสลายโปรตีนตัวรับโดยโปรตีเอโซม^{[ 1 ] [ 4 ] [ 5 ]}

ณ เดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2568 giredestrant อยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิกและได้รับการอนุมัติให้เป็นยาเร่งด่วน (Fast Track)จากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) สำหรับมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายชนิด ER+ และ HER2-negative ในระยะที่สองและสาม^{[ 6 ] [ 7 ]}

Giredestrant เป็น SERD ที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ซึ่งจับกับตัวรับเอสโตรเจน (ER) รวมถึงรูปแบบปกติและรูปแบบกลายพันธุ์ (เช่น การกลายพันธุ์ ESR1) ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในโดเมนการจับลิแกนด์ ของตัวรับ ซึ่งส่งเสริม การย่อยสลาย ER โดย โปรตีเอโซมป้องกันการส่งสัญญาณผ่าน ER ซึ่งมีความสำคัญต่อการเจริญเติบโตของเนื้องอกในมะเร็งเต้านม ER+ ^{[ 8 ] [ 9 ]}

เมื่อเปรียบเทียบกับตัวปรับเปลี่ยนตัวรับเอสโตรเจนแบบเลือก (SERMs) หรือสารยับยั้งอะโรมาเทสกลไกการสลายตัวของไจเรเดสแตรนต์สามารถจัดการกับความต้านทานในเนื้องอกที่กลายพันธุ์ ESR1 ได้ดีกว่า^{[ 10 ]}

ในการทดลองทางคลินิก กิเรเดสแตรนต์ได้รับการประเมินในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมชนิด ER+, HER2-negative และเนื้องอกแข็งชนิดอื่น ๆ รวมถึงมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งรังไข่ ซึ่งรวมถึงมะเร็งที่มีการกลายพันธุ์ของ ESR1 ทั้งในรูปแบบยาเดี่ยวและในรูปแบบการใช้ร่วมกับการรักษาอื่น ๆ^{[ 2 ] [ 11 ]} มี ชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปาก^{[ 3 ] [ 4 ]}

• acelERA (NCT04576455): การศึกษาเฟส II เปรียบเทียบ giredestrant (รับประทานวันละ 30 มก.) กับการรักษาด้วยฮอร์โมนตามดุลยพินิจของแพทย์ (เช่นfulvestrant , สารยับยั้งอะโรมาเทส) ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม ER+, HER2-negative ที่เคยได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดมาก่อน 1-2 ครั้ง ณ วันที่สิ้นสุดการศึกษาทางคลินิก (18 กุมภาพันธ์ 2022) อัตราส่วนความเสี่ยง (HR) สำหรับการอยู่รอดโดยปราศจากความก้าวหน้าของโรค (PFS) คือ 0.81 (95% CI, 0.60–1.10; P = 0.1757) ซึ่งแสดงให้เห็นว่าไม่มีการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ พบแนวโน้ม PFS ที่แข็งแกร่งกว่าในเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ ESR1 (HR 0.60, 95% CI, 0.35–1.03) ^{[ 6 ]}
• pionERA (NCT04478266): การศึกษาเฟส III แบบสุ่มและเปิดเผยผลการประเมิน giredestrant เทียบกับfulvestrantโดยทั้งสองชนิดใช้ร่วมกับสารยับยั้ง CDK4/6 (palbociclib, ribociclib หรือ abemaciclib) ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม ER+, HER2-negative ที่ดื้อต่อการรักษาด้วยฮอร์โมนเสริมก่อนหน้านี้^{[ 3 ]}
• lidERA (NCT04546002): การศึกษาเฟส III เปรียบเทียบ giredestrant เสริมกับการรักษาด้วยฮอร์โมนแบบโมโนเทอราปีตามดุลยพินิจของแพทย์ในมะเร็งเต้านมระยะเริ่มต้น ER+, HER2-negative ^{[ 12 ]}
• persevERA (NCT04687236): การศึกษาเฟส III เปรียบเทียบ giredestrant บวกpalbociclibและยาหลอกกับletrozoleบวก palbociclib และยาหลอก ในการรักษามะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจาย ER+, HER2-negative ในระยะแรก^{[ 13 ]}การทดลองนี้ไม่แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญของกลุ่ม giredestrant เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม
• evERA (NCT05306340): การทดลองระยะที่ 3 ประเมิน giredestrant ร่วมกับeverolimusในมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม ER+, HER2-negative หลังการใช้สารยับยั้ง CDK4/6 ^{[ 14 ]}
• morpheus (NCT04802759): การศึกษาเฟส I ประเมิน giredestrant ร่วมกับสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันatezolizumabในมะเร็งเต้านมระยะ แพร่กระจาย ^{[ 15 ]}

• มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก: การทดลองระยะที่ 2 กำลังประเมิน giredestrant สำหรับมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่กลับมาเป็นซ้ำหรือคงอยู่^{[ 12 ]}
• มะเร็งรังไข่: การศึกษาเฟส II กำลังสำรวจ giredestrant ในมะเร็งรังไข่ที่ หายาก ^{[ 1 ]}

โดยทั่วไป Giredestrant มีความปลอดภัยสูงและทนต่อยาได้ดี มีโปรไฟล์ความปลอดภัยคล้ายกับการบำบัดด้วยฮอร์โมน เช่น fulvestrant ผลข้างเคียงที่พบบ่อยจากการศึกษา acelERA และการทดลองอื่นๆ ได้แก่ ความเหนื่อยล้า คลื่นไส้ ปวดข้อ ท้องเสีย อาการร้อนวูบวาบ ปวดศีรษะ และปวดกล้ามเนื้อและกระดูก ผลกระทบต่อระบบเลือด (เช่น ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ ภาวะโลหิตจาง) ระดับเอนไซม์ตับสูงขึ้น และซีสต์รังไข่ (ผลข้างเคียงทั่วไปของ SERDs) ได้รับการรายงานแล้ว ภาวะหัวใจเต้นช้าพบได้ในขนาดยาที่สูงขึ้น แต่ลดลงในขนาด 30 มก. ที่ใช้ในการทดลองสำคัญ^{[ 6 ] [ 14 ]}