ฟุลเวสแตรนต์

ข้อมูลทางคลินิก
การออกเสียง	/ f ʊ l ˈ v ɛ s t r ə n t / fuul- VES -trənt
ชื่อทางการค้า	ฟาสโลเด็กซ์ และอื่นๆ
ชื่ออื่นๆ	ICI-182780; ZD-182780; ZD-9238; 7α-[9-[(4,4,5,5,5-เพนตาฟลูออโรเพนทิล)-ซัลฟินิล]โนนิล]เอสตรา-1,3,5(10)-ไตรีน-3,17β-ไดออล
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
เมดไลน์พลัส	a607031
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา : ฟุลเวสแตรนต์
หมวดหมู่การตั้งครรภ์	AU : D
ช่องทางการบริหาร ยา	การฉีดเข้ากล้ามเนื้อ
ประเภทของยา	ยาต้านเอสโตรเจน
รหัส ATC	L02BA03 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	ออสเตรเลีย : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) สหราชอาณาจักร : POM (ต้องมีใบสั่งยา) [ 1 ] สหรัฐอเมริกา : ℞-เท่านั้น[ 2 ] สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 3 ] โดยทั่วไป: ℞ (ต้องมีใบสั่งยา)
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	ต่ำ[ 4 ]
การจับโปรตีน	99% [ 4 ]
การเผาผลาญ	ไฮดรอกซิเลชันคอนจูเกชัน ( กลูคูโรนิเดชันซัลเฟชัน ) [ 4 ]
ครึ่งชีวิตการกำจัด	ฉันคำแนะนำ: การฉีดเข้ากล้ามเนื้อ: 40–50 วัน[ 4 ]
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC (7 R ,8 R ,9 S ,13 S ,14 S ,17 S )-13-methyl-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[ a ]phenanthrene-3,17-diol
หมายเลข CAS	129453-61-8 วาย
PubChem CID	104741
ไออูฟาร์/บีพีเอส	1015
ดรักแบงค์	DB00947 เอ็น
เคมสไปเดอร์	94553 เอ็น
มหาวิทยาลัย	22X328QOC4
เคกก์	D01161 เอ็น
ชอีบี	เชบี:31638 เอ็น
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล1358 เอ็น
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID4022369
บัตรข้อมูล ECHA	100.170.955
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 32 H 47 F 5 O 3 S
มวลโมลาร์	606.78  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม C[C@]12CC[C@@H]3c4ccc(O)cc4CC(CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)[C@H]3[C@@H]1CC[C@@H]2O
อินชิ InChI=1S/C32H47F5O3S/c1-30-17-15-26-25-12-11-24(38)21-23(25)20-22(29(26)27(30)13-14-28(30)39)10-7-5-3-2-4-6-8-18-41(40)19-9-16-31(33,34)32(35,36)37/h11-12,21-22,26-29,38-39H,2-10,13-20H2,1H3/t22-,26-,27+,28+,29-,30+,41?/m1/s1 รหัส: VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N
เอ็นวาย (นี่คืออะไร?) (ตรวจสอบ)

Fulvestrantซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าFaslodexและอื่นๆ เป็นยาต้านเอสโตรเจน ที่ใช้รักษาโรคมะเร็งเต้านม ระยะแพร่กระจายชนิด HR-positive ใน สตรี วัยหมดประจำเดือนที่มีโรคกำเริบ รวมถึงมะเร็งเต้านมระยะลุกลามชนิด HR-positive, HER2-negative ร่วมกับabemaciclibหรือpalbociclibในสตรีที่มีโรคกำเริบหลังการรักษาด้วยฮอร์โมน^{[ 2 ]}โดยให้ยาฉีดเข้ากล้ามเนื้อ^{[ 5 ]}

ฟุลเวสแตรนต์เป็นสารทำลายตัวรับเอสโตรเจนแบบเลือก (SERD) และเป็นยากลุ่มแรกที่ได้รับการอนุมัติ^{[ 6 ]}โดยออกฤทธิ์โดยการจับกับตัวรับเอสโตรเจน และทำให้ตัวรับนั้นไม่เสถียร ส่งผลให้กระบวนการ ย่อยสลายโปรตีนตามปกติของเซลล์ทำลายตัวรับนั้น^{[ 6 ]}

ฟุลเวสแตรนต์ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐอเมริกาในปี 2545 ^{[ 7 ]}

ฟุลเวสแตรนต์ใช้สำหรับการรักษาโรคมะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่มีตัวรับฮอร์โมนเป็นบวก หรือโรคระยะลุกลามเฉพาะที่ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ในสตรีวัยหมดประจำเดือน โดยให้โดยการฉีด^{[ 5 ]}การทบทวนของ Cochrane ในปี 2017 พบว่ามีความปลอดภัยและมีประสิทธิภาพเทียบเท่ากับการรักษาด้วยฮอร์โมนในลำดับแรกหรือลำดับที่สอง^{[ 5 ]}

นอกจากนี้ยังใช้ในการรักษามะเร็งเต้านมระยะลุกลามหรือแพร่กระจายชนิด ER-positive, HER2-negative ร่วมกับabemaciclibหรือpalbociclibในผู้หญิงที่มีอาการของโรคแย่ลงหลังจากได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนบำบัดเป็นครั้งแรก^{[ 2 ]}

เนื่องจากยาชนิดนี้มีโครงสร้างทางเคมีคล้ายกับเอสโตรเจนจึงสามารถทำปฏิกิริยากับการตรวจวิเคราะห์ภูมิคุ้มกันของ ความเข้มข้นของ เอสตราไดออล ในเลือด และแสดงผลที่สูงเกินจริงได้^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}ซึ่งอาจนำไปสู่การหยุดการรักษาอย่างไม่เหมาะสม^{[ 8 ]}

ฟุลเว สแตรนต์ถูกนำมาใช้ในการรักษาภาวะเป็นสาวก่อนวัยอันควรในเด็กหญิงที่เป็นโรค McCune–Albright ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

ฟุลเวสแตรนต์มีให้ในสารละลายน้ำมันละหุ่ง ซึ่งประกอบด้วยแอลกอฮอล์เบนซิลแอลกอฮอล์และเบนซิลเบนโซเอต [ ^{2 ] จัด}จำหน่ายที่ความเข้มข้น 250 มก./5 มล. ^{[ 2 ]}

ไม่ควรใช้ฟุลเวสแตรนต์ในสตรีที่มีภาวะไตวายหรือสตรีมีครรภ์^{[ 2 ] [ 1 ]}

ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยมาก (เกิดขึ้นมากกว่า 10% ของผู้ป่วย) ได้แก่ คลื่นไส้ ปฏิกิริยาบริเวณที่ฉีด อ่อนเพลีย และระดับเอนไซม์ทรานส์อะมิเนสสูงขึ้นผลข้างเคียงที่พบได้ทั่วไป (ระหว่าง 1% ถึง 10%) ได้แก่ การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ ปฏิกิริยาภูมิแพ้ เบื่ออาหาร ปวดศีรษะ ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำอาการร้อนวูบวาบ อาเจียน ท้องเสีย ระดับบิลิรูบิน สูงขึ้น ผื่น และปวดหลัง^{[ 1 ]}ในการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ อุบัติการณ์ของภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (VTE) จากฟุลเวสแตรนต์อยู่ที่ 0.9% ^{[ 2 ]}

ฟุลเวสแตรนต์เป็นสารต้านเอสโตรเจนซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวต้านเอสโตรเจนรีเซปเตอร์ (ER) และยังทำหน้าที่เป็นตัวย่อยสลายเอสโตรเจนรีเซปเตอร์แบบเลือก (SERD) อีกด้วย ^{[ 6 ]}มันทำงานโดยการจับกับเอสโตรเจนรีเซปเตอร์และทำให้ เอสโตรเจนรีเซปเตอร์ มีคุณสมบัติไม่ชอบน้ำ มากขึ้น ซึ่งทำให้รีเซปเตอร์ไม่เสถียรและเกิดการพับตัวผิดปกติ ส่งผลให้กระบวนการปกติภายในเซลล์ย่อยสลายเอสโตรเจนรีเซปเตอร์^{[ 6 ]}

นอกจากฤทธิ์ต้านเอสโตรเจนแล้ว ฟุลเวสแตรนต์ยังเป็นตัวกระตุ้น ตัว รับเอสโตรเจนที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G (GPER) แม้ว่าจะมีความสัมพันธ์ค่อนข้างต่ำ (10–100 nM เมื่อเทียบกับ 3–6 nM สำหรับเอสตราไดออล) ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

ฟุลเวสแตรนต์หลังจากการฉีดเข้ากล้ามเนื้อจะถูกดูดซึมอย่างช้าๆ และระดับสูงสุด (Cmax) จะถึงระดับสูงสุดหลังจาก 5 วันโดยเฉลี่ย โดยมีช่วงตั้งแต่ 2 ถึง 19 วัน^{[ 19 ]}ครึ่งชีวิตของการกำจัดฟุลเวสแตรนต์ด้วยการฉีดเข้ากล้ามเนื้อคือ 40 ถึง 50 วัน^{[ 20 ] [ 2 ]}ซึ่งยาวนานกว่าครึ่งชีวิตของฟุลเวสแตรนต์จากการฉีดเข้าเส้นเลือด ถึง 40 เท่า แสดงให้เห็นว่าครึ่งชีวิตที่ยาวนานของการฉีดเข้ากล้ามเนื้อนั้นเกิดจากการดูดซึมที่ช้าจากบริเวณที่ฉีด^{[ 19 ]}ระดับของฟุลเวสแตรนต์ 500 มก./เดือน โดยการฉีดเข้ากล้ามเนื้อ (และขนาดยาเริ่มต้น เพิ่มเติม 500 มก. ครั้งเดียว ในวันที่ 15 ของการรักษา) ในสตรีวัยหมดประจำเดือนที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม อยู่ที่ 25.1 ng/mL (25,100 pg/mL) ที่ระดับสูงสุดและ 28.0 ng/mL (28,000 pg/mL) ที่ระดับต่ำสุดเมื่อได้รับยาเพียงครั้งเดียว และ 28.0 ng/mL (28,000 pg/mL) ที่ระดับสูงสุด และ 12.2 ng/mL (12,200 pg/mL) ที่ระดับต่ำสุด หลังจากได้รับยาหลายครั้งจนถึงสภาวะคง ที่ ^{[ 2 ]}

ฟุลเวสแตรนต์ไม่สามารถผ่านเข้าสู่สมองได้ในสัตว์ และอาจจะไม่สามารถผ่านเข้าสู่สมองได้ในมนุษย์เช่นกัน^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}ดังนั้นจึงไม่พบผลกระทบของฟุลเวสแตรนต์ต่อการทำงานของสมองในการวิจัยทางคลินิกหรือ ก่อนคลินิก ^{[ 22 ] [ 23 ]} ฟุลเวสแตรนต์ จับกับโปรตีนในพลาสมาได้สูงถึง 99% ^{[ 20 ] [ 2 ]}โดยจะจับกับไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำมากไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำและไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูงแต่ไม่จับกับ โกลบูลิ นที่จับกับฮอร์โมนเพศ^{[ 20 ]}

ดูเหมือนว่าฟุลเวสแตรนต์จะถูกเผาผลาญไปตามเส้นทางที่คล้ายคลึงกันกับสเตียรอยด์ภายในร่างกาย เอนไซม์CYP3A4อาจมีส่วนเกี่ยวข้อง แต่เส้นทางที่ไม่ใช่ไซโตโครม P450ดูเหมือนจะมีความสำคัญมากกว่า มันไม่ได้ยับยั้งเอนไซม์ไซโตโครม P450 ใดๆ การขับออกเกือบทั้งหมดเกิดขึ้นทางอุจจาระ^{[ 1 ]}

ฟุลเวสแตรนต์สามารถก่อตัวเป็นกลุ่มคอลลอยด์ ในช่วงความเข้มข้นบางช่วง ซึ่งอาจจำกัดกิจกรรมของมันได้ รวมถึงทำให้เกิดเส้นโค้งการตอบสนองความเข้มข้นรูปทรงระฆัง^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

Fulvestrant หรือที่รู้จักกันในชื่อ 7α-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl]estradiol เป็นสเตียรอยด์เอสเทรนสังเคราะห์ และเป็นอนุพันธ์ของ เอสตราไดออล หมู่ แอลคิล - ซัลฟินิลถูกเพิ่มเข้าไปในลิแกนด์ตัวรับเอสโตรเจนภายในร่างกาย^{[ 6 ]}

ค้นพบผ่านการออกแบบยาอย่างมีเหตุผล แต่ได้รับการคัดเลือกเพื่อการพัฒนาเพิ่มเติมผ่านการคัดกรองฟีโนไทป์^{[ 27 ]}

เนื่องจากปัญหาในการสังเคราะห์ฟุลเวสแตรนต์ดั้งเดิมที่เริ่มต้นจากแนนโดรโลน^{[ 28 ]}จึงมีการเปิดเผยวิธีการสังเคราะห์ทางเลือก: ^{[ 29 ]}วัสดุเริ่มต้น: ^{[ 30 ] [ 31 ]}

การบำบัด 6-Ketoestradiol [571-92-6] ( 1 ) ด้วยอะซิติกแอนไฮไดรด์จะให้ 6-Oxoestradiol diacetate [3434-45-5] ( 2 ) ปฏิกิริยาของ 9-[(4,4,5,5,5-Pentafluoropentyl)sulfanyl]nonan-1-ol [511545-94-1] ( 3 ) กับเมซิลคลอไรด์ ตามด้วยการแทนที่ด้วยโพแทสเซียมไอโอไดด์จะให้ 1-Iodo-9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl)thio]nonane [862700-63-8] ( 4 ) ปฏิกิริยาของ2กับโพแทสเซียมเทอร์ท-บิวทอกไซด์ ตามด้วยการเติม4จะให้ PC71724892 ( 5 ) การไฮโดรจิเนชันแบบเร่งปฏิกิริยาจะลดเบนโซอิลคีโตนเพื่อให้ได้ ( 6 ) การสลายตัวของหมู่ป้องกันอะเซทิลด้วยสบู่จะให้ [153004-31-0] ( 7 ) สุดท้าย การออกซิเดชันของหมู่ซัลฟานิลด้วยโซเดียมเพอร์ไอโอเดตจะให้ซัลฟอกไซด์ ซึ่งเป็นการสังเคราะห์ฟุลเวสแตรนต์ให้เสร็จสมบูรณ์ ( 8 )

การสังเคราะห์ทางเลือก: ^{[ 32 ] [ 33 ]}เป็นต้น

ฟุลเวสแตรนต์เป็น สารย่อยสลายตัวรับเอสโตรเจนแบบเลือกชนิดแรกที่ได้รับการอนุมัติ^{[ 6 ]}ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาในปี 2545 ^{[ 2 ]}และในสหภาพยุโรปในปี 2547 ^{[ 1 ]}

สถาบันแห่งชาติเพื่อสุขภาพและความเป็นเลิศทางคลินิกของสหราชอาณาจักร(NICE) กล่าวในปี 2011 ว่าไม่พบหลักฐานว่า Faslodex ดีกว่าการรักษาที่มีอยู่แล้วอย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้นการใช้ Faslodex อย่างแพร่หลายจึงไม่เป็นการใช้ทรัพยากรที่ดีสำหรับระบบบริการสุขภาพแห่งชาติ ของประเทศ การรักษาด้วย Faslodex ในเดือนแรก ซึ่งเริ่มต้นด้วยขนาดยาเริ่มต้น มีค่าใช้จ่าย 1,044.82 ปอนด์ (1,666 ดอลลาร์) และการรักษาในครั้งต่อๆ ไปมีค่าใช้จ่าย 522.41 ปอนด์ต่อเดือน ในช่วง 12 เดือนสิ้นสุดเดือนมิถุนายน 2015 ราคาในสหราชอาณาจักร (ไม่รวมภาษีมูลค่าเพิ่ม) ของยา anastrozole (Arimidex) ซึ่งหมดสิทธิบัตรแล้ว มีราคา 89 เพนนีต่อวัน และletrozole (Femara) มีราคา 1.40 ปอนด์ต่อวัน^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}

สิทธิบัตรเดิมของ Faslodex หมดอายุในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2547 ยาที่อยู่ภายใต้การตรวจสอบด้านกฎระเบียบก่อนวางจำหน่ายมีสิทธิ์ได้รับการต่ออายุสิทธิบัตร และด้วยเหตุนี้ AstraZeneca จึงได้รับการต่ออายุสิทธิบัตรจนถึงเดือนธันวาคม พ.ศ. 2554 ^{[ 37 ] [ 38 ]} AstraZeneca ได้ยื่นขอสิทธิบัตรเพิ่มเติมในภายหลัง ยา Faslodex เวอร์ชันทั่วไปได้รับการอนุมัติจาก FDA แล้ว อย่างไรก็ตาม นี่ไม่ได้หมายความว่าผลิตภัณฑ์จะวางจำหน่ายในเชิงพาณิชย์เสมอไป อาจเป็นเพราะสิทธิบัตรยาและ/หรือสิทธิพิเศษของยา^{[ 39 ]}สิทธิบัตรเพิ่มเติมของ Faslodex จะหมดอายุในเดือนมกราคม พ.ศ. 2564 ^{[ 40 ]} Atossa Genetics มีสิทธิบัตรสำหรับการบริหาร fulvestrant เข้าสู่เต้านมผ่านทางไมโครแคทเทเตอร์ที่คิดค้นโดยSusan Love ^{[ 41 ]}

มีการศึกษาการใช้ฟุลเวสแตรนต์ใน มะเร็งเยื่อบุ โพรงมดลูกแต่ผลลัพธ์ไม่เป็นที่น่าพอใจ และในปี 2016 การพัฒนาเพื่อการใช้งานนี้จึงถูกยกเลิก^{[ 42 ]}

เนื่องจากฟุลเวสแตรนต์ไม่สามารถให้ทางปากได้ จึงมีการพยายามพัฒนา ตัวยา SERDที่สามารถรับประทานทางปากได้ ซึ่งรวมถึงบริลาเนสแตรนต์และอีลาเซสแตรนต์ [ ^{6 ] ความ}สำเร็จทางคลินิกของฟุลเวสแตรนต์ยังนำไปสู่ความพยายามในการค้นพบและพัฒนาตัวยาในกลุ่มเดียวกันคือตัวย่อยสลายตัวรับแอนโดรเจนแบบเลือก (SARDs) ^{[ 6 ]}

ZB716หรือกรดฟุลเวสแตรนต์-3-บอโรนิก เป็นยาต้นแบบ ของฟุลเวสแตรนต์ชนิดรับประทานซึ่งอยู่ระหว่างการพัฒนา^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]}