อาเบมาซิคลิบ

ข้อมูลทางคลินิก
การออกเสียง	/ ə ˌ b ɛ m ə ˈ s aə k l ɪ b / ə- BEM -ə- SYE -klib
ชื่อทางการค้า	เวอร์เซนิโอ, แวร์เซนิออส, รามิเวน, คนอื่นๆ
ชื่ออื่นๆ	LY2835219
AHFS / Drugs.com	เอกสาร
ข้อมูลใบอนุญาต	เว็บไซต์ DailyMed ของสหรัฐอเมริกา :  Abemaciclib
ช่องทางการบริหาร ยา	ทางปาก
รหัส ATC	L01EF03 ( องค์การอนามัยโลก )
สถานะทางกฎหมาย
สถานะทางกฎหมาย	AU : S4 (ต้องมีใบสั่งยาเท่านั้น) [ 1 ] CA :เฉพาะ ℞ / ตาราง D [ 2 ] สหรัฐอเมริกา : เฉพาะหมายเลข สหภาพยุโรป :เฉพาะใบสั่งยา [ 3 ]
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
การดูดซึมทางชีวภาพ	45%
การจับโปรตีน	96.3%
ครึ่งชีวิตการกำจัด	18.3 ชั่วโมง
การขับถ่าย	81% ผ่านทางอุจจาระ 3% ผ่านทางปัสสาวะ
ตัวระบุ
ชื่อ IUPAC N -[5-[(4-เอทิล-1-พิเพอราซินิล)เมทิล]-2-ไพริดินิล]-5-ฟลูออโร-4-[4-ฟลูออโร-2-เมทิล-1-(1-เมทิลเอทิล)-1 H -เบนซิมิดาโซล-6-อิล]-2-ไพริมิดินามีน
หมายเลข CAS	1231929-97-7
PubChem CID	46220502
ดรักแบงค์	DB12001
เคมสไปเดอร์	29340700
มหาวิทยาลัย	60UAB198HK
เคกก์	ดี10688
เคมีเอ็มบีแอล	เคมีเอ็มบีแอล3301610
ลิแกนด์ PDB	6ZV ( PDBe , RCSB PDB )
แดชบอร์ด CompTox ( EPA )	DTXSID20673119
บัตรข้อมูล ECHA	100.233.787
ข้อมูลทางเคมีและทางกายภาพ
สูตร	C 27 H 32 F 2 N 8
มวลโมลาร์	506.606  กรัม·โมล−1
โมเดล 3 มิติ ( JSmol )	ภาพแบบโต้ตอบ
รอยยิ้ม CCN1CCN(CC1)Cc2ccc(nc2)Nc3ncc(c(n3)c4cc5c(c(c4)F)nc(n5C(C)C)C)F
อินชิ InChI=1S/C27H32F2N8/c1-5-35-8-10-36(11-9-35)16-19-6-7-24(30-14-19)33-27-31-15-22(29)25(34-27)20-12-21(28)26-23(13-20)37(17(2)3)18(4)32-26/h6-7,12-15,17H,5,8-11,16H2,1-4H3,(H,30,31,33,34) คีย์: UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N

Abemaciclibซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าVerzenio และ ชื่ออื่นๆ เป็นยาสำหรับรักษาโรคมะเร็งเต้านมระยะลุกลามหรือแพร่กระจาย^{พัฒนา}โดย Eli Lilly และทำหน้าที่เป็นสารยับยั้ง CDKที่เลือกเฉพาะCDK4และCDK6 ^{[ 4} ]

ได้รับการกำหนดให้เป็นวิธีการรักษาที่ก้าวหน้าสำหรับมะเร็งเต้านมโดยสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ของสหรัฐอเมริกา (FDA) ในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2558 ^{[ 5 ]}

ในเดือนกันยายน พ.ศ. 2560 องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาได้อนุมัติให้ใช้ในสหรัฐอเมริกาเพื่อรักษาโรคมะเร็งเต้านมบางชนิด^{[ 6 ]}

ตั้งแต่เดือนกันยายน พ.ศ. 2560 abemaciclib ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาสำหรับ "ผู้ใหญ่ที่มีมะเร็งเต้านมระยะลุกลามหรือแพร่กระจายที่มีตัวรับฮอร์โมน (HR) เป็นบวกและตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังมนุษย์ 2 (HER2) เป็นลบ ซึ่งลุกลามหลังจากรับการบำบัดที่เปลี่ยนแปลงฮอร์โมนของผู้ป่วย" ^{[ 6 ]}

ในการศึกษาเปรียบเทียบ การรักษา ด้วยฟุลเวสแตรนต์ร่วมกับอะเบมาซิคลิบกับการรักษาด้วยฟุลเวสแตรนต์ ร่วมกับยาหลอก ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม พบว่า ระยะเวลาการอยู่รอดโดยปราศจากความคืบหน้าของโรคภายใต้การรักษาด้วยอะเบมาซิคลิบเฉลี่ยอยู่ที่ 16.4 เดือน เมื่อเทียบกับ 9.3 เดือนในกลุ่มที่ได้รับยาหลอก

ผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยร้อยละ 20 ขึ้นไปในการศึกษา ได้แก่ ท้องเสียคลื่นไส้และอาเจียนเม็ดเลือด ขาวต่ำ ( จำนวนเม็ดเลือดขาวต่ำ) รวมถึงภาวะนิว โทรฟิลต่ำ โลหิต จาง (จำนวนเม็ดเลือดแดงต่ำ) เกล็ดเลือดต่ำ ปวดท้อง การติดเชื้ออ่อนเพลียเบื่ออาหาร และปวดศีรษะ^{[ 7 ] [ 8 ]}

เนื่องจากอะเบมาซิคลิบส่วนใหญ่ถูกเมตาบอไลซ์โดยเอนไซม์CYP3A4ในตับ สารยับยั้งเอนไซม์นี้ (เช่นคีโตโคนาโซล ) คาดว่าจะเพิ่ม ความเข้มข้นของอะเบมาซิคลิบ ในพลาสมาในเลือดในทางกลับกัน สารกระตุ้น CYP3A4 จะลดความเข้มข้นของอะเบมาซิคลิบในพลาสมา ดังที่แสดงให้เห็นในการศึกษาเกี่ยวกับริแฟมพิซิน^{[ 8 ]}

เช่นเดียวกับยาที่เกี่ยวข้องอย่างpalbociclibและribociclib , abemaciclib ยับยั้งเอนไซม์cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) และcyclin-dependent kinase 6 (CDK6) ^{[ 8 ]}เอนไซม์เหล่านี้มีหน้าที่ในการฟอสโฟรีเลตและทำให้โปรตีน retinoblastoma ไม่ทำงาน ซึ่งมีบทบาทใน การดำเนินไป ของวงจรเซลล์จากระยะ G1 ( ช่องว่างแรก ) ไปสู่ระยะ S ( การสังเคราะห์ ) ^{[ 9 ]}การปิดกั้นเส้นทางนี้จะป้องกันไม่ให้เซลล์ดำเนินไปสู่ระยะ S ซึ่งจะทำให้เกิดอะพอพโทซิส (การตายของเซลล์) ^{[ 8 ]} จากการวิเคราะห์ในหลอดทดลองโดยใช้เซลล์มะเร็ง พบว่า abemaciclib ทำให้เกิดการตายของเซลล์ที่ไม่ใช่อะพอพโทซิส ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการก่อตัวของช่องว่างในไซโตพลาสซึมที่ได้มาจากไลโซโซม ผลลัพธ์นี้ชี้ให้เห็นว่าอาจมีกลไกการออกฤทธิ์อื่นนอกเหนือจากการยับยั้ง cyclin-dependent kinase ^{[ 10 ]}

หลังจากรับประทานทางปากการดูดซึมเข้าสู่ร่างกาย โดยสมบูรณ์ อยู่ที่ 45% ความเข้มข้นในพลาสมาในเลือดสูงสุดจะเกิดขึ้นหลังจาก 8 ชั่วโมงโดยเฉลี่ย (ช่วง: 4.1–24.0 ชั่วโมง) เมื่ออยู่ในระบบไหลเวียนโลหิต อะเบมาซิคลิบ 96.3% จะจับกับโปรตีนในพลาสมาสารนี้ส่วนใหญ่จะถูกเมตาบอไลซ์โดยเอนไซม์ CYP3A4 ในตับไปเป็นN -desethylabemaciclib (M2) และในระดับที่น้อยกว่าไปเป็น อนุพันธ์ ไฮดรอกซี (M18, M20) และ เมตาบอไลต์ ออกซิเดชัน อื่น ๆ (M1) เมตาบอไลต์เหล่านี้มีอัตราการจับกับโปรตีนในพลาสมาสูงคล้ายกับสารตั้งต้น^{[ 8 ]}

Abemaciclib ถูกขับออกทางอุจจาระเป็นส่วนใหญ่ (81%) และทางปัสสาวะในปริมาณเล็กน้อย (3%) ครึ่งชีวิตของการกำจัดโดยเฉลี่ยคือ 18.3 ชั่วโมง^{[ 8 ]}

มีการประกาศผลการทดลองที่ประสบความสำเร็จในการรักษามะเร็งเต้านมระยะแพร่กระจายที่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ในระยะที่ 1 ในเดือนพฤษภาคม 2014 ^{[ 11 ]}ระยะที่ 2 ในเดือนธันวาคม 2014 ^{[ 12 ]}และระยะที่ 3 ในเดือนกุมภาพันธ์ 2017 ^{[ 13 ]} Abemaciclib ได้รับการอนุมัติจาก FDA ในเดือนกันยายน 2017 ทั้งในรูปแบบการใช้ร่วมกับ fulvestrant หรือเป็นการรักษาแบบเดี่ยวสำหรับผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะลุกลามหรือระยะแพร่กระจายชนิด HR+, HER2- ที่มีอาการแย่ลงในขณะที่ได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมน^{[ 14 ]} Abemaciclib ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาเสริมในมะเร็งเต้านมระยะลุกลามชนิด HR+, HER2- ที่มีต่อมน้ำเหลืองบวกและมีความเสี่ยงสูงต่อการกลับมาเป็นซ้ำในเดือนมีนาคม 2023 ^{[ 15 ] [ 16 ]}

ณ ปี 2023 ยา abemaciclib มีส่วนร่วมใน การทดลองทางคลินิก เฟส III จำนวน 2 โครงการ :

• การศึกษา SARC041 เปรียบเทียบ abemaciclib กับยาหลอกในผู้ป่วยที่มี liposarcoma ที่มีการเสื่อมสภาพขั้นสูง^{[ 17 ]}
• การศึกษา CYCLONE 3 เปรียบเทียบ abemaciclib กับยาหลอกร่วมกับ abiraterone และ prednisone ในผู้ป่วยมะเร็งต่อมลูกหมากระยะแพร่กระจายที่มีความเสี่ยงสูงและไวต่อฮอร์โมน^{[ 18 ]}

^{Abemaciclib อยู่ในขั้นตอนการทดลองทาง คลินิก}เฟส I และ II สำหรับมะเร็งเซลล์สความัสของศีรษะและลำคอ [ ^{19 ]}มะเร็งท่อน้ำดี^{[ 20 ]}เนื้องอกในสมอง [ ^{21 ] [ 22 ] [ 23 ]} โรค เนื้องอกเส้นประสาท [ ^{24 ]}มะเร็งคาโปซี [ ^{25 ] มะเร็ง}เซลล์ไต^ที่แพร่กระจาย^{[ 26 ]}และมะเร็ง ต่อมน้ำ ^{เหลือง}ชนิดเซลล์แมนเทิล^{[ 27 ]}

Abemaciclib สามารถสังเคราะห์ได้ด้วยวิธีสี่ขั้นตอนโดยใช้Suzuki couplingตามด้วยBuchwald–Hartwig aminationโดยขั้นตอนสุดท้ายคือการreductive aminationโดยใช้ปฏิกิริยาLeuckart ^{[ 28 ]}