อ่าน 13 นาที
ไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน 4
ไซคลิน-ดีเพนเดนต์ไคเนส 4 (CDK4) หรือที่รู้จักกันในชื่อ ไคเนสโปรตีนการแบ่งเซลล์ 4 เป็น เอนไซม์ ที่ถูกเข้ารหัสโดย ยีน CDK4 ในมนุษย์ CDK4 เป็นสมาชิกของ ตระกูล...
ไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน 4
| ซีดีเค4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | CDK4 , CMM3, PSK-J3, ไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน 4, ไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 123829 ; เอ็มจีไอ : 88357 ; โฮโมโลยีน : 55429 ; GeneCards : CDK4 ; OMA : CDK4 - ออโธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ไซคลิน-ดีเพนเดนต์ไคเนส 4 (CDK4)หรือที่รู้จักกันในชื่อไคเนสโปรตีนการแบ่งเซลล์ 4เป็นเอนไซม์ที่ถูกเข้ารหัสโดยยีนCDK4 ในมนุษย์ CDK4 เป็นสมาชิกของ ตระกูล ไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลินซึ่งเป็นกลุ่มของไคเนสเซริน/ทรีโอนีนที่ควบคุมวงจรเซลล์[ 4 ] CDK4 ควบคุมการเปลี่ยนผ่าน G1/Sโดยมีส่วนช่วยในการฟอสโฟรีเลชันของโปรตีนเรตินอบลาสโตมา (RB) ซึ่งนำไปสู่การปลดปล่อยปัจจัยโปรตีนเช่นE2F1ที่ส่งเสริมความก้าวหน้าของระยะ S [ 5 ]มันถูกควบคุมโดยไซคลินเช่น โปรตีน ไซคลิน Dไคเนสควบคุม และสารยับยั้งไคเนสไซคลิน (CKIs) [ 5 ]การทำงานผิดปกติของเส้นทาง CDK4 พบได้ทั่วไปในมะเร็งหลายชนิด และ CDK4 เป็นเป้าหมายการรักษา ใหม่ ในการรักษามะเร็ง[ 6 ]
โครงสร้าง
ยีน CDK4 ตั้งอยู่บนโครโมโซม 12 ในมนุษย์[ 7 ]ยีนนี้ประกอบด้วยเบสคู่ 4,583 คู่ ซึ่งรวมกันเป็นรหัสสำหรับโปรตีนที่มีกรดอะมิโน 303 ตัว โดยมีมวลโมเลกุล 33,730 Da [ 7 ] [ 8 ]โปรตีน CDK ทั้งหมด รวมถึง CDK4 มีสองส่วน คือ ส่วนปลาย N ที่มีขนาดเล็กกว่า (ซึ่งมี G-loop ที่ยับยั้ง) และส่วนปลาย C (ซึ่งมีโดเมนการกระตุ้นและ T-loop) ระหว่างสองส่วนนี้คือโดเมนไคเนสเซริน/ทรีโอนีน ซึ่งเป็นตำแหน่งที่ ATP จับ ในรูปแบบที่ไม่ทำงานอย่างสมบูรณ์ T-loop ของ CDK4 จะปิดกั้นตำแหน่งการจับ ATP และโซ่ข้างของกรดอะมิโนโดยรอบจะป้องกันการจับ ATP [ 4 ]กิจกรรมของไคเนสจะเพิ่มขึ้นเมื่อมันรวมตัวเป็นไดเมอร์กับไซคลินที่สอดคล้องกัน คือ ไซคลิน D ซึ่งทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่ตำแหน่งการจับ ATP จากนั้น CDK activating kinase (CAK) จะทำการฟอสโฟรีเลตตำแหน่ง T172 (ซึ่งอยู่บน T-loop) [ 5 ] [ 9 ] [ 10 ]การกระทำทั้งสองนี้จะทำให้ T-loop เคลื่อนออกจากตำแหน่งการจับ ATP ที่ใช้งานอยู่ และทำให้การจับ ATP เป็นไปได้มากขึ้น
ที่น่าสังเกตคือ CDK6 มีความเกี่ยวข้องกับ CDK4 อย่างมากทั้งในด้านโครงสร้างและหน้าที่ พวกมันมีกรดอะมิโนร่วมกัน 71% และทั้งคู่ควบคุมการเปลี่ยนผ่าน G1/S โดยการฟอสโฟรีเลต Rb CDK4 และ 6 แตกต่างกันในตำแหน่งของเซลล์และบทบาทนอกเส้นทางอื่นๆ แต่โดยทั่วไปมักถูกเรียกรวมกันว่า CDK4/6 [ 4 ]
โปรตีน CDK4 มีลักษณะคล้ายกับผลิตภัณฑ์ยีนเชื้อราของ S. cerevisiae cdc28 และ S. pombe cdc2 [ 7 ]
การทำงาน
CDK4 เป็นหน่วยย่อยเร่งปฏิกิริยาของโปรตีนไคเนสคอมเพล็กซ์ CDK4-ไซคลิน D ซึ่งมีบทบาทในการดำเนินไปของวงจรเซลล์ G1/S [ 5 ]ในช่วงระยะ G1 เซลล์จะเจริญเติบโตและเตรียมพร้อมสำหรับการจำลองดีเอ็นเอที่เกิดขึ้นในระยะ S มีจุดตรวจสอบ G1/S ซึ่งทำหน้าที่เป็นขั้นตอนสำคัญในการเข้าสู่ระยะ S จุดตรวจสอบนี้ทำให้มั่นใจได้ว่าเซลล์ที่กำลังเคลื่อนไปสู่การแบ่งเซลล์มีขนาดใหญ่พอและไม่มีความเสียหายของดีเอ็นเอที่อาจส่งต่อไปยังเซลล์ลูกได้[ 11 ]
มีแบบจำลองสองแบบสำหรับการควบคุมวงจรเซลล์ของ CDK4 แบบจำลองเก่าเสนอว่าไคเนสนี้มีหน้าที่ในการฟอสฟอริเลชันของผลิตภัณฑ์ยีนเรตินอบลาสโตมา ( Rb ) ส่วนประกอบ Ser/Thr-kinase ของไซคลิน D-CDK4 (DC) จะสร้างคอมเพล็กซ์ที่ฟอสฟอริเลตและยับยั้งสมาชิกของโปรตีนตระกูลเรตินอบลาสโตมา (RB) รวมถึง RB1และควบคุมวงจรเซลล์ในช่วงการเปลี่ยนผ่าน G1/S การฟอสฟอริเลชันของ RB1 ช่วยให้ปัจจัยการถอดรหัสE2F แยก ตัวออกจากคอมเพล็กซ์ RB/E2F และเกิดการถอดรหัสของยีนเป้าหมายของ E2F ซึ่งมีหน้าที่ในการดำเนินไปในระยะ G1 ในแบบจำลองนี้ CDK4 ยับยั้ง Rb ซึ่งยับยั้ง E2F ซึ่งส่งเสริมการดำเนินไปในระยะ S
แบบจำลองใหม่ตามที่เสนอในบทความปี 2014 โดย Narasimha และคณะ คอมเพล็กซ์ CDK4-cyclin D จะฟอสโฟรีเลตโปรตีนยับยั้งเนื้องอกเรตินอบลาสโตมา (Rb) และโปรตีนที่เกี่ยวข้อง p107 และ p130 ซึ่งจะไปยับยั้งการดำเนินไปของวงจรเซลล์[ 5 ]ในฐานะไคเนส ตำแหน่งออกฤทธิ์ของเซริน/ทรีโอนีนของ CDK4 จะเปลี่ยน ATP เป็น ADP และถ่ายโอนกลุ่มฟอสเฟตที่ถูกกำจัดออกไปให้กับ Rb Rb จะถูกฟอสโฟรีเลตแบบโมโนในช่วงต้น G1 โดยคอมเพล็กซ์ CDK4-cyclin D เมื่อถูกฟอสโฟรีเลตแบบโมโน Rb จะมีอยู่เป็นหนึ่งใน 1 ใน 14 ไอโซฟอร์ม ซึ่งจะจับกับปัจจัยโปรตีนเช่น E1a และโปรตีนในตระกูล E2F [ 12 ]
แบบจำลองใหม่ของการควบคุม CDK4 ระบุว่า ณ จุดตรวจสอบ G1/S หากเซลล์ดูเหมือนมีสุขภาพดี CDK2 (ไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลินที่แตกต่างกัน) จะทำให้ Rb ไม่ทำงาน และปัจจัยโปรตีนเหล่านี้จะถูกปล่อยกลับเข้าไปในเซลล์ จากนั้นโปรตีน E2F จะกระตุ้นการถอดรหัสของยีนที่ทำให้เกิดความก้าวหน้าในระยะ S [ 5 ]อย่างไรก็ตาม หาก ณ จุดตรวจสอบ G1/S เซลล์ตรวจพบความเสียหายของ DNA เซลล์จะตอบสนองโดยการกระตุ้นคอมเพล็กซ์ CDK4-ไซคลิน D เพื่อฟอสโฟรีเลตโมโน และกระตุ้น Rb ซึ่งจะป้องกันไม่ให้ Rb แยกตัวออกจากโปรตีน E2F ซึ่งจะป้องกันไม่ให้โปรตีน E2F กระตุ้นการถอดรหัสของยีนความก้าวหน้าในระยะ S [ 12 ]
แม้ว่า CDK4 จะควบคุมวงจรเซลล์เป็นหลักผ่านการฟอสโฟรีเลชันของ Rb แต่ก็มีหลักฐานบ่งชี้ถึงบทบาทรองที่ตรงกว่าและไม่ขึ้นอยู่กับ Rb CDK4 อาจสามารถฟอสโฟรีเลตปัจจัยการถอดรหัสและตัวควบคุมร่วม เช่น Smad3, MYC, FOXM1 และ MEP50 โดยตรง เพื่อควบคุมวงจรเซลล์ การอยู่รอด และการเสื่อมสภาพของเซลล์
ที่น่าสนใจคือ หนูที่กลายพันธุ์แบบไม่มี CDK4 สามารถมีชีวิตอยู่ได้ และการทดลองในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าการแพร่กระจายของเซลล์ไม่ได้รับผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งอาจเป็นเพราะบทบาทชดเชยที่เล่นโดย CDK อื่นๆ อย่างไรก็ตาม CDK มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของมะเร็ง[ 13 ]
กลไกการควบคุม
CDK4 ทำงานเฉพาะในช่วงระยะ G1-S เท่านั้น โดยถูกควบคุมโดยไซคลิน D และสารยับยั้ง CDK กิจกรรมของ CDK ถูกควบคุมในเชิงลบโดยสารยับยั้งไซคลินไคเนส (CKIs) ซึ่งอยู่ในสองตระกูล ตระกูล INK4 ของ CKIs เป็นสารยับยั้งที่จับและยับยั้ง CDK4/6 รวมถึงป้องกันการจับกับไซคลิน D ในภายหลัง สารยับยั้งตระกูล Cip/Kip ไม่จำเพาะเจาะจงกับ CDK4/6 แต่จะจับและยับยั้งคอมเพล็กซ์ไซคลิน-CDK แทน[ 4 ]
กิจกรรมของ CDK4 ถูกควบคุมในเชิงบวกโดยไซคลิน D ซึ่งสร้างการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างใน CDK4 ที่เปิดไซต์ที่ใช้งานสำหรับกิจกรรมไคเนส ไซคลินเป็นโปรตีนที่เปลี่ยนแปลงความเข้มข้นเป็นระยะ ๆ ในระหว่างวงจรเซลล์ พวกมันมีความเฉพาะเจาะจงและหลากหลายอย่างมาก ซึ่งทำหน้าที่ควบคุมวงจรเซลล์อย่างแม่นยำ ระดับของไซคลิน D จะแกว่งไปมาในระหว่างระยะ G1 โดยเพิ่มขึ้นและสะสมก่อน จากนั้นลดลงอย่างรวดเร็วในระหว่างการเปลี่ยนผ่านไปยังระยะ S [ 4 ]ระดับของไซคลิน D ถูกกระตุ้นโดยปัจจัยการเจริญเติบโต หากไม่มีปัจจัยเหล่านี้ ระดับของไซคลิน D จะอยู่ในระดับต่ำไม่ว่าเซลล์จะอยู่ในระยะใดของวงจรก็ตาม[ 13 ]หลังจากบทบาทในระยะ G1 เสร็จสิ้น ไซคลิน D จะถูกเคลื่อนย้ายจากนิวเคลียสไปยังไซโตพลาสซึมในระยะ S ปรับระดับไซคลิน D ในนิวเคลียส และด้วยเหตุนี้จึงปรับกิจกรรมของ CDK4 เพื่อส่งเสริมการเปลี่ยนผ่านไปยังระยะ S [ 4 ]
ความสำคัญทางคลินิก
มะเร็ง
ลักษณะเด่นของมะเร็งคือการเพิ่มจำนวนเซลล์อย่างควบคุมไม่ได้ ซึ่งเชื่อกันว่าเป็นผลมาจากการรบกวนกลไกที่ปกติควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์ (สารยับยั้งเนื้องอก) และกลไกที่ปกติส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์ (โปรโตออนโคยีน) กลไกการควบคุมวงจรเซลล์ที่เรียกว่าจุดตรวจสอบ เช่น G1/S มีหน้าที่ป้องกันการแบ่งตัวที่ควบคุมไม่ได้นี้[ 5 ]
การกลายพันธุ์ในยีน CDK4 รวมถึงโปรตีนที่เกี่ยวข้อง เช่น ไซคลินชนิด D, p16(INK4a), CDKN2A และ Rb พบว่ามีความเกี่ยวข้องกับการเกิดเนื้องอกของมะเร็งหลายชนิด รวมถึงซาร์โคมา กลีโอมา ลิมโฟมา และเนื้องอกของต่อมน้ำนม[ 13 ]การกลายพันธุ์เฉพาะจุดของ CDK4 (R24C) ถูกระบุครั้งแรกในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนัง การกลายพันธุ์นี้ยังถูกนำมาใช้ในแบบจำลองสัตว์ และบทบาทของมันในฐานะยีนก่อมะเร็งได้รับการศึกษาอย่างละเอียด[ 13 ]ปัจจุบัน CDK4 ที่มีการควบคุมผิดปกติถือเป็นเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพในมะเร็งบางชนิด และสารยับยั้ง CDK4 หลายชนิดกำลังอยู่ระหว่างการทดสอบเพื่อการรักษามะเร็งในการทดลองทางคลินิก มีการรายงานตำแหน่งโพลีอะดีนิเลชันหลายตำแหน่งของยีนนี้
พบว่ากิจกรรมของ Cyclin D และ CDK4/6 เพิ่มสูงขึ้นในมะเร็งบางชนิด ทำให้เกิดความสนใจในการพัฒนาสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กของ CDK4/6 Ribociclibเป็น สารยับยั้ง CDK4 และ CDK6 ที่ได้รับการอนุมัติ จาก US FDAสำหรับการรักษา โรคมะเร็งเต้านมระยะลุกลามชนิด estrogen receptor positive/ HER2 negative [ 14 ]
เอชไอวี
มีหลักฐานบางอย่างที่บ่งชี้ว่า CDK4 มีบทบาทในเส้นทางการจำกัด HIV-1 ในไมโครฟาจหลัก การควบคุมวงจรเซลล์มีบทบาทสำคัญในการกำหนดความไวต่อการติดเชื้อ HIV-1 CDK ที่ทำงานอยู่จะฟอสโฟรีเลต SAMHD1 ทำให้เอนไซม์ที่ปกติสามารถจำกัดการจำลองแบบของ HIV-1 ไม่ทำงาน คอมเพล็กซ์ที่เกิดจากไซคลิน D2-CDK4-p21 จะลดปริมาณ CDK ที่ทำงานอยู่ภายในเซลล์ ทำให้ SAMHD1 อยู่ในรูปแบบที่ทำงานอยู่และไม่มีการฟอสโฟรีเลต ซึ่งจะจำกัดการจำลองแบบของ HIV-1 [ 15 ]
ปฏิสัมพันธ์
มีการแสดงให้เห็นว่าไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน 4 มีปฏิสัมพันธ์กับ:
- CDC37 , [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
- CDKN1B , [ 20 ] [ 21 ]
- CDKN2B , [ 22 ] [ 23 ]
- CDKN2C , [ 16 ] [ 24 ]
- CEBPA , [ 25 ]
- CCND1 , [ 20 ] [ 21 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]
- CCND3 , [ 20 ] [ 22 ] [ 30 ] [ 31 ]
- DBNL , [ 16 ]
- MyoD , [ 32 ] [ 33 ]
- P16 , [ 16 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 29 ] [ 34 ] [ 35 ]
- PCNA [ 27 ] [ 36 ] และ
- SERTAD1 . [ 26 ] [ 35 ]
อ่านเพิ่มเติม
- Hanks SK (มกราคม 1987). "การตรวจสอบความเหมือน: การระบุโคลน cDNA ที่เข้ารหัสสมาชิกของตระกูลโปรตีนเซรินไคเนส" . วารสาร Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 84 (2): 388– 392. Bibcode : 1987PNAS...84..388H . doi : 10.1073/pnas.84.2.388 . PMC 304212 . PMID 2948189 .
- Hall M, Bates S, Peters G (ตุลาคม 1995). "หลักฐานสำหรับกลไกการออกฤทธิ์ที่แตกต่างกันของสารยับยั้งไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน: p15 และ p16 จับกับไคเนส, p21 และ p27 จับกับไซคลิน" Oncogene . 11 (8): 1581– 1588. PMID 7478582 .
- Tassan JP, Jaquenoud M, Léopold P, Schultz SJ, Nigg EA (กันยายน 1995). "การระบุไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลินของมนุษย์ 8 ซึ่งเป็นโปรตีนไคเนสที่คาดว่าจะเป็นคู่หูของไซคลิน C" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 92 (19): 8871– 8875. Bibcode : 1995PNAS...92.8871T . doi : 10.1073/pnas.92.19.8871 . PMC 41069 . PMID 7568034 .
- Mitchell EL, White GR, Santibanez-Koref MF, Varley JM, Heighway J (มิถุนายน 1995). "การทำแผนที่ตำแหน่งยีนในบริเวณ Q13-Q15 ของโครโมโซม 12". Chromosome Research . 3 (4): 261– 262. doi : 10.1007/BF00713052 . PMID 7606365 . S2CID 6029915 .
- Wölfel T, Hauer M, Schneider J, Serrano M, Wölfel C, Klehmann-Hieb E และคณะ (กันยายน 1995). "CDK4 กลายพันธุ์ที่ไม่ไวต่อ p16INK4a ซึ่งถูกโจมตีโดยเซลล์ T ที่ทำลายเซลล์ในมะเร็งผิวหนังของมนุษย์" Science . 269 (5228): 1281– 1284. Bibcode : 1995Sci...269.1281W . doi : 10.1126/science.7652577 . PMID 7652577 . S2CID 37848897 .
- Hirai H, Roussel MF, Kato JY, Ashmun RA, Sherr CJ (พฤษภาคม 1995). "โปรตีน INK4 ใหม่ p19 และ p18 เป็นตัวยับยั้งจำเพาะของไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน D CDK4 และ CDK6" . Molecular and Cellular Biology . 15 (5): 2672– 2681. doi : 10.1128/MCB.15.5.2672 . PMC 230497 . PMID 7739547 .
- Chan FK, Zhang J, Cheng L, Shapiro DN, Winoto A (พฤษภาคม 1995). "การระบุ p19 ของมนุษย์และหนู ซึ่งเป็นสารยับยั้ง CDK4 และ CDK6 ตัวใหม่ที่มีความคล้ายคลึงกับ p16ink4" . Molecular and Cellular Biology . 15 (5): 2682– 2688. doi : 10.1128/MCB.15.5.2682 . PMC 230498 . PMID 7739548 .
- Guan KL, Jenkins CW, Li Y, Nichols MA, Wu X, O'Keefe CL และคณะ (ธันวาคม 1994) "การยับยั้งการเจริญเติบโตโดย p18 ซึ่งเป็นสารยับยั้ง CDK6 ที่เกี่ยวข้องกับ p16INK4/MTS1 และ p14INK4B/MTS2 สัมพันธ์กับการทำงานของ pRb ชนิดปกติ" Genes & Development 8 ( 24): 2939– 2952. doi : 10.1101/gad.8.24.2939 . PMID 8001816 .
- Kato JY, Matsuoka M, Strom DK, Sherr CJ (เมษายน 1994). "การควบคุมไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน D 4 (cdk4) โดยไคเนสที่กระตุ้น cdk4" . ชีววิทยาโมเลกุลและเซลล์ . 14 (4): 2713– 2721. doi : 10.1128/MCB.14.4.2713 . PMC 358637 . PMID 8139570 .
- Khatib ZA, Matsushime H, Valentine M, Shapiro DN, Sherr CJ, Look AT (พฤศจิกายน 1993). "การขยายยีน CDK4 ร่วมกับ MDM2 และ GLI ในมะเร็งเนื้อเยื่อเกี่ยวพันของมนุษย์" Cancer Research . 53 (22): 5535– 5541. PMID 8221695 .
- Serrano M, Hannon GJ, Beach D (ธันวาคม 1993). "รูปแบบการควบคุมใหม่ในการควบคุมวงจรเซลล์ที่ทำให้เกิดการยับยั้งเฉพาะเจาะจงของไซคลิน D/CDK4" Nature . 366 (6456): 704– 707. Bibcode : 1993Natur.366..704S . doi : 10.1038/366704a0 . PMID 8259215 . S2CID 4368128 .
- Demetrick DJ, Zhang H, Beach DH (1994). "การทำแผนที่โครโมโซมของยีนไคเนสวงจรเซลล์ CDK2, CDK4 และ CDK5 ของมนุษย์" Cytogenetics and Cell Genetics . 66 (1): 72– 74. doi : 10.1159/000133669 . PMID 8275715 .
- Kato J, Matsushime H, Hiebert SW, Ewen ME, Sherr CJ (มีนาคม 1993). "การจับโดยตรงของไซคลิน D กับผลิตภัณฑ์ยีนเรตินอบลาสโตมา (pRb) และการฟอสโฟรีเลชันของ pRb โดยไคเนส CDK4 ที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน D" Genes & Development . 7 (3): 331– 342. doi : 10.1101/gad.7.3.331 . PMID 8449399 .
- Zuo L, Weger J, Yang Q, Goldstein AM, Tucker MA, Walker GJ และคณะ (มกราคม 1996). "การกลายพันธุ์ของยีนในโดเมนการจับ p16INK4a ของ CDK4 ในมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาในครอบครัว" Nature Genetics . 12 (1): 97– 99. doi : 10.1038/ng0196-97 . PMID 8528263 . S2CID 29727436 .
- Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (เมษายน 1996). "วิธีการ "อะแดปเตอร์คู่" สำหรับการสร้างไลบรารีช็อตกันที่ดีขึ้น" Analytical Biochemistry . 236 (1): 107– 113. doi : 10.1006/abio.1996.0138 . PMID 8619474 .
- Knudsen ES, Wang JY (เมษายน 1996). "การควบคุมการทำงานของโปรตีนเรตินอบลาสโตมาที่แตกต่างกันโดยตำแหน่งฟอสโฟรีเลชัน Cdk เฉพาะ"วารสารชีวเคมี271 ( 14): 8313– 8320. doi : 10.1074/jbc.271.14.8313 . PMID 8626527 .
- Poon RY, Jiang W, Toyoshima H, Hunter T (พฤษภาคม 1996). "ไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลินถูกทำให้ไม่ทำงานโดยการรวมกันของ p21 และการฟอสโฟรีเลชันของ Thr-14/Tyr-15 หลังจากความเสียหายของ DNA ที่เกิดจาก UV"วารสารเคมีชีวภาพ 271 ( 22): 13283– 13291. doi : 10.1074/jbc.271.22.13283 . PMID 8662825 .
- Stepanova L, Leng X, Parker SB, Harper JW (มิถุนายน 1996). "p50Cdc37 ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเป็นซับยูนิตเป้าหมายของโปรตีนไคเนสของ Hsp90 ที่จับและทำให้ Cdk4 มีเสถียรภาพ" Genes & Development . 10 (12): 1491– 1502. doi : 10.1101/gad.10.12.1491 . PMID 8666233 .
- Dai K, Kobayashi R, Beach D (กันยายน 1996). "ปฏิสัมพันธ์ทางกายภาพของ CDC37 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมกับ CDK4"วารสารเคมีชีวภาพ 271 ( 36): 22030– 22034. doi : 10.1074/jbc.271.36.22030 . PMID 8703009 .
- Fåhraeus R, Paramio JM, Ball KL, Laín S, Lane DP (มกราคม 1996). "การยับยั้งการฟอสโฟรีเลชันของ pRb และการดำเนินไปของวงจรเซลล์โดยเปปไทด์ 20 อะมิโนแอซิดที่ได้จาก p16CDKN2/INK4A" Current Biology . 6 (1): 84– 91. doi : 10.1016/S0960-9822(02)00425-6 . hdl : 20.500.11820/9e95b5cc-be55-4c50-bfd9-04eb51b3e3f9 . PMID 8805225 . S2CID 23024663 .
ลิงก์ภายนอก
- Cyclin-Dependent+Kinase+4 ที่ หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
- ตำแหน่งของยีน CDK4 ในมนุษย์ใน UCSC Genome Browser
- รายละเอียดเกี่ยวกับยีน CDK4ในมนุษย์ สามารถดูได้ที่ UCSC Genome Browser
สรุปเนื้อหา
ข้อมูลสำคัญจากบทความ
ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับ ไคเนสที่ขึ้นอยู่กับไซคลิน 4
ไซคลิน-ดีเพนเดนต์ไคเนส 4 (CDK4) หรือที่รู้จักกันในชื่อ ไคเนสโปรตีนการแบ่งเซลล์ 4 เป็น เอนไซม์ ที่ถูกเข้ารหัสโดย ยีน CDK4 ในมนุษย์ CDK4 เป็นสมาชิกของ ตระกูล...
โครงสร้าง
ยีน CDK4 ตั้งอยู่บนโครโมโซม 12 ในมนุษย์ [ 7 ] ยีนนี้ประกอบด้วยเบสคู่ 4,583 คู่ ซึ่งรวมกันเป็นรหัสสำหรับโปรตีนที่มีกรดอะมิโน 303 ตัว โดยมีมวลโมเลกุล 33,730 Da [ 7 ] [ 8 ] โปรตีน CDK ทั้งหมด รวมถึง CDK4 มีสองส่วน คือ ส่วนปลาย N ที่มีขนาดเล็กกว่า (ซึ่งมี G-loop...
การทำงาน
CDK4 เป็นหน่วยย่อยเร่งปฏิกิริยาของโปรตีนไคเนสคอมเพล็กซ์ CDK4-ไซคลิน D ซึ่งมีบทบาทในการดำเนินไปของวงจรเซลล์ G1/S [ 5 ] ในช่วงระยะ G1 เซลล์จะเจริญเติบโตและเตรียมพร้อมสำหรับการจำลองดีเอ็นเอที่เกิดขึ้นในระยะ S มีจุดตรวจสอบ G1/S...
กลไกการควบคุม
CDK4 ทำงานเฉพาะในช่วงระยะ G1-S เท่านั้น โดยถูกควบคุมโดยไซคลิน D และสารยับยั้ง CDK กิจกรรมของ CDK ถูกควบคุมในเชิงลบโดยสารยับยั้งไซคลินไคเนส (CKIs) ซึ่งอยู่ในสองตระกูล ตระกูล INK4 ของ CKIs เป็นสารยับยั้งที่จับและยับยั้ง CDK4/6 รวมถึงป้องกันการจับกับไซคลิน D...