การรีดิวซ์อะมิเนชัน (หรือที่เรียกว่าการรีดิวซ์อัลคิเลชัน ) เป็นรูปแบบหนึ่งของการอะมิเนชันที่เปลี่ยน หมู่ คาร์บอนิลให้เป็นอะมีน ผ่าน อิ มีน ตัวกลางหมู่คาร์บอนิลมักจะเป็นคีโตนหรืออัลดีไฮด์วิธีนี้เป็นวิธีที่ใช้กันทั่วไปในการสร้างอะมีนและใช้กันอย่างแพร่หลายในเคมีสีเขียวเนื่องจากสามารถทำได้โดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาในขั้นตอนเดียวภายใต้สภาวะที่ไม่รุนแรง ในชีวเคมีเอนไซม์ดีไฮโดรจีเนสใช้การรีดิวซ์อะมิเนชันเพื่อผลิตกรดอะมิโนกลูตาเมตนอกจากนี้ ยังมีการวิจัยอย่างต่อเนื่องเกี่ยวกับกลไกการสังเคราะห์ทางเลือกอื่น ๆ โดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะต่าง ๆ ซึ่งช่วยให้ปฏิกิริยาใช้พลังงานน้อยลงและต้องการสภาวะปฏิกิริยาที่อ่อนโยนกว่า การตรวจสอบตัวเร่งปฏิกิริยาชีวภาพ เช่นอิมีนรีดิวเทสช่วยให้มีความเลือกสรรสูงขึ้นในการรีดิวซ์อะมีนไครัล ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญในการสังเคราะห์ยา^{[ 1 ]}

การรีดิวซ์อะมิเนชันเกิดขึ้นระหว่างคาร์บอนิล เช่น อัลดีไฮด์หรือคีโตนกับอะมีนในที่ที่มีตัวรีดิวซ์ [ ^{2 ] สภาวะ}ของปฏิกิริยาเป็นกลางหรือเป็นกรดอ่อน^{[ 2 ]}

1. อะมีนที่เป็นนิวคลีโอฟิลิกจะทำปฏิกิริยากับคาร์บอนของหมู่คาร์บอนิลเพื่อสร้างสารประกอบเฮมิอะมินอล
2. การสูญเสียโมเลกุลน้ำหนึ่งโมเลกุลแบบย้อนกลับได้จากชนิดเฮมิอะมินอลโดยการแทนที่อัลคิลอิมิโน-ดีออกโซ-บิสเพื่อสร้างตัวกลางอิมิน^{[ 3 ]}สมดุลระหว่างอัลดีไฮด์/คีโตนและอิมินจะเลื่อนไปทางการสร้างอิมินโดยการกำจัดน้ำ^{[ 2 ]}
3. อิมินตัวกลางสามารถแยกหรือทำปฏิกิริยาในแหล่งกำเนิดกับตัวรีดิวซ์ที่เหมาะสม (เช่นโซเดียมโบโรไฮไดรด์ ) เพื่อผลิตผลิตภัณฑ์อะมีนได้^{[ 2 ]}การรีดิวซ์อะมิเนชันภายในโมเลกุลยังสามารถเกิดขึ้นเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์อะมีนแบบวงแหวนได้ หากอะมีนและคาร์บอนิลอยู่บนโมเลกุลเดียวกันของสารตั้งต้น^{[ 4 ]}

มีสองวิธีในการดำเนินการปฏิกิริยาอะมิเนชั่นแบบรีดิวซ์ ได้แก่ แบบตรงและแบบอ้อม^{[ 2 ]}

ในปฏิกิริยาโดยตรง สารตั้งต้นคาร์บอนิลและอะมีนและตัวรีดิวซ์จะถูกรวมเข้าด้วยกัน และการลดจะเกิดขึ้นตามลำดับ^{[ 2 ]}ปฏิกิริยาเหล่านี้มักเป็นปฏิกิริยาแบบหม้อเดียว เนื่องจากตัวกลางอิมินจะไม่ถูกแยกออกก่อนการลดขั้นสุดท้ายไปเป็นผลิตภัณฑ์^{[ 2 ]}แต่เมื่อปฏิกิริยาดำเนินไป อิมินจะกลายเป็นที่ต้องการสำหรับการลดมากกว่าสารตั้งต้นคาร์บอนิล^{[ 2 ]}สองวิธีที่พบมากที่สุดสำหรับการรีดิวซ์อะมิเนชันโดยตรงคือการไฮโดรจีเนชันด้วยตัวเร่งปฏิกิริยาแพลทินัม พัลลาเดียม หรือนิกเกล และการใช้ตัวรีดิวซ์ไฮไดรด์ เช่นไซยาโนโบโรไฮไดรด์ (NaBH ₃ CN) ^{[ 2 ]}

การรีดิวซ์อะมิเนชันทางอ้อม หรือที่เรียกว่าการรีดิวซ์แบบทีละขั้นตอน จะแยกสารตัวกลางอิมินออกมา^{[ 2 ]}ในขั้นตอนที่แยกต่างหาก สารตัวกลางอิมินที่แยกออกมาจะถูกรีดิวซ์เพื่อสร้างผลิตภัณฑ์อะมีน^{[ 2 ]}

มีหลายสิ่งที่ต้องพิจารณาเมื่อออกแบบปฏิกิริยาอะมิเนชั่นแบบรีดิวซ์^{[ 5 ]}

1. อาจเกิดปัญหาเรื่อง การเลือกปฏิกิริยาทางเคมีเนื่องจากหมู่คาร์บอนิลสามารถถูกรีดิวซ์ได้เช่นกัน
2. ปฏิกิริยาระหว่างหมู่คาร์บอนิลและหมู่เอมีนอยู่ในสภาวะสมดุล โดยหมู่คาร์บอนิลจะมีปฏิกิริยามากกว่า เว้นแต่ว่าน้ำจะถูกกำจัดออกจากระบบ
3. สารตัวกลางที่ไวต่อการรีดิวซ์อาจเกิดขึ้นในปฏิกิริยา ซึ่งอาจส่งผลต่อความเลือกสรรทางเคมีได้
4. สารตั้งต้นที่เป็นอะมีน สารตัวกลางที่เป็นอิมิน หรือผลิตภัณฑ์ที่เป็นอะมีน อาจทำให้ตัวเร่งปฏิกิริยาไม่ทำงานได้
5. อิมินแบบอะไซคลิกมีไอโซเมอร์แบบ E/Z ทำให้ยากต่อการสร้างสารประกอบไครัล ที่มีความบริสุทธิ์ทาง เอนันติโอเมอร์ผ่านการลดแบบสเตอริโอซีเลคทีฟ

เพื่อแก้ปัญหาข้อสุดท้ายสามารถใช้ปฏิกิริยาอะมิเนชันรีดักชันแบบไม่สมมาตร เพื่อสังเคราะห์ผลิตภัณฑ์เอนันติโอเพียวของเอมีนไครัลได้ ^{[ 5 ]}ในปฏิกิริยาอะมิเนชันรีดักชันแบบไม่สมมาตร จะใช้คาร์บอนิลที่สามารถเปลี่ยนจากอะไครัลเป็นไครัลได้^{[ 6 ]}คาร์บอนิลจะเกิดการควบแน่นกับเอมีนในที่ที่มี H2 _และตัวเร่งปฏิกิริยาไครัลเพื่อสร้างตัวกลางอิมิน ซึ่งจากนั้นจะถูกรีดิวซ์เพื่อสร้างเอมีน^{[ 6 ]}อย่างไรก็ตาม วิธีนี้ยังคงมีข้อจำกัดในการสังเคราะห์เอมีนปฐมภูมิซึ่งไม่เลือกและมีแนวโน้มที่จะเกิดการอัลคิเลชันมากเกินไป^{[ 6 ]}

โซเดียมโบโรไฮไดรด์ (NaBH4 ₎ลดทั้งอิมินและหมู่คาร์บอนิล^{[ 3 ]}อย่างไรก็ตาม มันไม่มีความเลือกมากนักและสามารถลดหมู่ฟังก์ชันที่ลดได้อื่นๆ ที่มีอยู่ในปฏิกิริยาได้^{[ 3 ]}เพื่อให้แน่ใจว่าสิ่งนี้จะไม่เกิดขึ้น ไม่ควรใช้รีเอเจนต์ที่มีหมู่คาร์บอนิลที่เป็นอิเล็กโทรฟิลิกอ่อน อะมีนที่ เป็นนิวคลีโอฟิลิกต่ำและศูนย์ปฏิกิริยาที่มีการกีดขวางทางสเตอริก เนื่องจากคุณสมบัติเหล่านี้ไม่เอื้อต่อการลดคาร์บอนิลเพื่อสร้างอิมินและเพิ่มโอกาสที่หมู่ฟังก์ชันอื่นๆ จะถูกลดแทน^{[ 3 ]}

โซเดียมไซยาโนโบโรไฮไดรด์ (NaBH₃CN ₎ละลายได้ในตัวทำละลายไฮดรอกซิล มีความเสถียรในสารละลายกรด และมีความเลือกสรรที่แตกต่างกันขึ้นอยู่กับค่า pH ^{[ 2 ]}ที่ค่า pH ต่ำ จะลดแอลดีไฮด์และคีโตนได้อย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 7 ]}เมื่อค่า pH เพิ่มขึ้น อัตราการลดจะช้าลง และสารตัวกลางอิมินจะกลายเป็นสารที่ต้องการสำหรับการลดมากกว่า^{[ 7 ]}ด้วยเหตุนี้ NaBH₃CN _จึงเป็นตัวรีดิวซ์ที่เหมาะสมสำหรับปฏิกิริยาอะมิเนชันแบบรีดิวซ์โดยตรงในขั้นตอนเดียวที่ไม่แยกสารตัวกลางอิมินออกมา^{[ 2 ]}

เมื่อใช้เป็นสารลด NaBH ₃ CN สามารถปล่อยสารพิษที่เป็นผลพลอยได้ เช่น HCN และ NaCN ในระหว่างการดำเนินการ^{[ 2 ]}

โซเดียมไตรอะซีทอกซีโบโรไฮไดรด์ (STAB, NaBH(OAc) ₃ ) เป็นสารลดแรงทั่วไปสำหรับปฏิกิริยาอะมิเนชันแบบรีดักชัน STAB ลดอิมินตัวกลางที่เกิดขึ้นจากการกำจัดน้ำออกจากโมเลกุลอย่างเลือกสรร^{[ 8 ]} STAB เป็นสารลดแรงที่อ่อนกว่า NaBH4 _และสามารถรีดิวซ์หมู่อิมินได้ดีกว่าเมื่อมีหมู่ฟังก์ชันที่ไวต่อการรีดักชันอื่นๆ อยู่ด้วย แม้ว่าจะมีรายงานว่า STAB เป็นสารลดแรงที่เลือกสรรสำหรับอัลดีไฮด์เมื่อมีหมู่คีโตอยู่ด้วย แต่สภาวะปฏิกิริยาอะมิเนชันแบบรีดักชันมาตรฐานจะเอื้อต่อการรีดิวซ์อิมินเพื่อสร้างอะมีนมากกว่า^{[ 9 ] [ 10 ]}

ปฏิกิริยาอะมิเนชันแบบรีดักชันเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยา Eschweiler–Clarkeซึ่งอะมีนจะถูกเมทิลเลชันเป็นอะมีนตติยภูมิ^{ปฏิกิริยา} Leuckart–Wallach [ ^{12 ]}และ วิธี การอัลคิเลชันอะมีน อื่นๆ เช่นปฏิกิริยา Mannichและปฏิกิริยา Petasis

ปฏิกิริยาคลาสสิก ที่มีชื่อ คือปฏิกิริยา Mignonac (1921) ^{[ 13 ]}ซึ่งเกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาของคีโตนกับแอมโมเนียเหนือตัวเร่งปฏิกิริยานิกเกล ตัวอย่างของปฏิกิริยานี้คือการสังเคราะห์1-phenylethylamineจากอะซีโตฟีโนน : ^{[ 14 ]}

นอกจากนี้ ระบบหลายระบบยังเร่งปฏิกิริยาการรีดิวซ์อะมิเนชันด้วยตัวเร่งปฏิกิริยาไฮโดรจี เนชัน ^{[ 15 ]}โดยทั่วไปแล้วการเร่งปฏิกิริยาเป็นที่นิยมมากกว่าปฏิกิริยาแบบสัดส่วน เนื่องจากอาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพปฏิกิริยาและเศรษฐกิจอะตอมและสร้างของเสียน้อยลง^{[ 16 ]}ปฏิกิริยาเหล่านี้สามารถใช้ระบบตัวเร่งปฏิกิริยาแบบเอกพันธ์หรือแบบไม่เอกพันธ์ได้^{[ 15 ]}ระบบเหล่านี้ให้เส้นทางการสังเคราะห์ทางเลือกที่มีประสิทธิภาพ ต้องการสารรีเอเจนต์ระเหยน้อยลง และประหยัดรีดอกซ์^{[ 15 ] [ 17 ]}นอกจากนี้ วิธีนี้ยังสามารถใช้ในการรีดิวซ์แอลกอฮอล์พร้อมกับอัลดีไฮด์และคีโตนเพื่อสร้างผลิตภัณฑ์อะมีน^{[ 15 ]}ตัวอย่างหนึ่งของระบบตัวเร่งปฏิกิริยาแบบไม่เอกพันธ์คือการรีดิวซ์อะมิเนชันของแอลกอฮอล์ที่เร่งปฏิกิริยาด้วยนิกเกล^{[ 15 ] [ 18 ]}นิกเกลมักใช้เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาสำหรับการรีดิวซ์อะมิเนชันเนื่องจากมีปริมาณมากและมีกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาที่ดีพอสมควร^{[ 15 ] [ 19 ]}

ตัวอย่างของระบบตัวเร่งปฏิกิริยาแบบเอกพันธ์คือการรีดิวซ์อะมิเนชันของคีโตนโดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาอิริเดียม^{[ 20 ]}ตัวเร่งปฏิกิริยาอิริเดียม (III) แบบเอกพันธ์ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการรีดิวซ์อะมิเนชันของกรดคาร์บอกซิลิกซึ่งในอดีตทำได้ยากกว่าอัลดีไฮด์และคีโตน^{[ 16 ]} ตัวเร่ง ปฏิกิริยาแบบเอกพันธ์มักเป็นที่นิยมมากกว่า เนื่องจากเป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมและประหยัดกว่าเมื่อเทียบกับระบบแบบไม่เอกพันธ์ส่วนใหญ่^{[ 15 ]}

ในภาคอุตสาหกรรม เอมีนระดับตติยภูมิ เช่นไตรเอทิลเอมีนและไดไอโซโพรพิลเอทิลเอมีน ถูกสร้างขึ้นโดยตรงจากคีโตนด้วยส่วนผสมของก๊าซแอมโมเนียและไฮโดรเจนพร้อมด้วยตัวเร่งปฏิกิริยาที่เหมาะสม

การรีดิวซ์อะมิเนชันมักใช้มากกว่าวิธีการอื่นๆ ในการนำอะมีนเข้าสู่สารตั้งต้นอัลคิล เช่นปฏิกิริยาประเภทS N 2 กับ เฮไลด์เนื่องจากสามารถทำได้ในสภาวะที่ไม่รุนแรงและมีความเลือกสูงสำหรับสารประกอบที่มีไนโตรเจน^{[ 21 ] [ 22 ]}การรีดิวซ์อะมิเนชันสามารถเกิดขึ้นได้ตามลำดับในปฏิกิริยาแบบหม้อเดียว ซึ่งช่วยขจัดความจำเป็นในการทำให้บริสุทธิ์ขั้นกลางและลดของเสีย^{[ 21 ]}เส้นทางการสังเคราะห์หลายขั้นตอนบางเส้นทางได้ถูกลดเหลือเพียงขั้นตอนเดียวผ่านการรีดิวซ์อะมิเนชันแบบหม้อเดียว^{[ 21 ]}ทำให้เป็นวิธีการที่น่าสนใจอย่างยิ่งในการผลิตอะมีนในเคมีสีเขียว

ในชีวเคมี เอนไซม์ ดีไฮโดรจีเนสสามารถเร่งปฏิกิริยาการรีดิวซ์อะมิเนชันของกรดอัลฟา-คีโตและแอมโมเนียเพื่อให้ได้กรดอัลฟา- อะมิโนการรีดิวซ์อะมิเนชันส่วนใหญ่ใช้สำหรับการสังเคราะห์กรดอะมิโนกลูตาเมตโดยเริ่มจากอัลฟา-คีโตกลูตาเรต ในขณะที่ชีวเคมีส่วนใหญ่อาศัยการทรานส์อะ มิเนชัน เพื่อนำไนโตรเจนเข้าสู่กรดอะมิโนอื่นๆ^{[ 23 ]}การใช้เอนไซม์เป็นตัวเร่งปฏิกิริยามีข้อดีเพราะบริเวณออกฤทธิ์ ของเอนไซม์ มักมีความเฉพาะเจาะจง ทางสเตอริโอ และมีความสามารถในการสังเคราะห์เอนันติโอเมอร์บาง ชนิดได้อย่างเลือกสรร ^{[ 24 ]}สิ่งนี้มีประโยชน์ในอุตสาหกรรมยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการพัฒนายาเนื่องจากคู่เอนันติโอเมอร์สามารถมีปฏิกิริยาที่แตกต่างกันในร่างกาย^{[ 1 ] [ 25 ]}นอกจากนี้ตัวเร่งปฏิกิริยาชีวภาพ ของเอนไซม์ มักมีความเฉพาะเจาะจงในปฏิกิริยาค่อนข้างสูง ดังนั้นจึงสามารถใช้ได้ในที่ที่มีหมู่ฟังก์ชันอื่นๆ โดยไม่ต้องใช้หมู่ป้องกัน^{[ 24 ] [ 26 ]}ตัวอย่างเช่น เอนไซม์กลุ่มหนึ่งที่เรียกว่าอิมีนรีดักเทส (IREDs) สามารถใช้เร่งปฏิกิริยาอะมิเนชันรีดักชันแบบไม่สมมาตรโดยตรงเพื่อสร้างอะมีนไครัลได้^{[ 1 ] [ 26 ]}

ในซีรีส์ดราม่าชื่อดังอย่างBreaking Badตัวละครหลักอย่าง Walter White ใช้ปฏิกิริยาการลดหมู่เอมีน (reductive amination reaction) เพื่อผลิตเมทแอมเฟ ตามีนที่มีความบริสุทธิ์สูง โดยอาศัยฟีนิล-2-โพรพาโนนและเมทิลอะมีนเป็นสารตั้งต้น

• วิธีฟอร์สเตอร์-เดคเกอร์
• ปฏิกิริยาของเลอคาร์ท

• วิธีการปัจจุบันสำหรับการรีดิวซ์อะมิเนชั่น