โปรดรัก (prodrug)คือยาหรือสารประกอบที่ไม่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ซึ่งหลังจากรับประทานเข้าไป แล้ว จะถูกเมตาบอไลซ์ (เช่น เปลี่ยนภายในร่างกาย) ให้กลายเป็นยาที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา^{[ 1 ] [ 2 ]}แทนที่จะให้ยาโดยตรง สามารถใช้โปรดรักที่เหมาะสมเพื่อปรับปรุงการดูดซึม การกระจาย การเมตาบอไลซ์ และการขับถ่าย ( ADME ) ของยาได้ ^{[ 3 ] [ 4 ]}

โปรดรักมักถูกออกแบบมาเพื่อปรับปรุงการดูดซึมเมื่อตัวยาเองดูดซึมจากทางเดินอาหาร ได้ ไม่ ดี ^{[ 2 ]}โปรดรักอาจถูกนำมาใช้เพื่อปรับปรุงวิธีการที่ยาโต้ตอบกับเซลล์หรือกระบวนการที่ไม่ใช่เป้าหมายที่ตั้งใจไว้อย่างเลือกสรร ซึ่งจะช่วยลดผลข้างเคียงหรือผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ของยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งมีความสำคัญในการรักษาเช่นเคมีบำบัดซึ่งอาจมีผลข้างเคียงที่รุนแรงและไม่พึงประสงค์

สารสกัดจากสมุนไพรหลายชนิดที่ใช้ในทางการแพทย์ในอดีตมีไกลโคไซด์ (อนุพันธ์ของน้ำตาล) ของสารออกฤทธิ์ ซึ่งจะถูกไฮโดรไลซ์ในลำไส้เพื่อปลดปล่อยอะไกลโคนซึ่ง เป็นสารออกฤทธิ์และมีชีวปริมาณออกฤทธิ์สูงกว่า ตัวอย่างเช่นซาลิซินเป็นβ-D-กลูโคไพราโนไซด์ที่ถูกแยกโดยเอสเตอเรสเพื่อปลดปล่อยกรดซาลิไซลิกแอสไพริน (กรดอะเซทิลซาลิไซลิก) ซึ่งผลิตขึ้นครั้งแรกโดยเฟลิกซ์ ฮอฟฟ์มันน์ที่ไบเออร์ในปี 1897 เป็นโปรดรักสังเคราะห์ของกรดซาลิไซลิก^{[ 7 ] [ 8 ]} อย่างไรก็ตาม ในกรณีอื่นๆ เช่นโคเดอีนและมอร์ฟีนยาที่ให้จะถูกกระตุ้นด้วยเอนไซม์เพื่อสร้างอนุพันธ์ของน้ำตาล (มอร์ฟีนกลูคูโรไนด์ ) ซึ่งมีฤทธิ์มากกว่าสารประกอบดั้งเดิม^{[ 2 ]}

ยาต้านจุลชีพสังเคราะห์ตัวแรกอาร์สเฟนิรามีนซึ่งค้นพบในปี 1909 โดยซาฮาจิโร ฮาตะในห้องปฏิบัติการของพอล เออร์ลิชนั้น ไม่เป็นพิษต่อแบคทีเรียจนกว่าร่างกายจะเปลี่ยนเป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์ได้ เช่นเดียวกับพรอนโทซิล ยาซัลฟาตัวแรก(ค้นพบโดยเกอร์ฮาร์ด โดมาก์กในปี 1932) ที่ต้องถูกย่อยสลายในร่างกายเพื่อปลดปล่อยโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ คือซัลฟานิลาไมด์นับตั้งแต่นั้นมา ก็มีการค้นพบตัวอย่างอื่นๆ อีกมากมาย

เทอร์เฟนาดีน ซึ่งเป็น ยาแก้แพ้ชนิดแรกที่ไม่ทำให้ง่วงซึมต้องถูกถอนออกจากตลาดเนื่องจากมีความเสี่ยงเล็กน้อยที่จะเกิดผลข้างเคียงร้ายแรง อย่างไรก็ตาม พบว่าเทอร์เฟนาดีนเป็นสารตั้งต้นของโมเลกุลออกฤทธิ์ คือเฟกโซเฟนาดีนซึ่งไม่มีความเสี่ยงเช่นเดียวกับสารประกอบหลัก ดังนั้น เฟกโซเฟนาดีนจึงสามารถนำออกสู่ตลาดได้ในฐานะยาที่ปลอดภัยกว่ายาเดิม

ลอราทาดีนซึ่งเป็นยาแก้แพ้ที่ไม่ทำให้ง่วงซึมอีกชนิดหนึ่ง เป็นยาต้นแบบของเดสลอราทาดีนซึ่งเป็นสารตั้งต้นที่ทำให้เกิดฤทธิ์ต้านฮิสตามีนของสารประกอบหลัก อย่างไรก็ตาม ในกรณีนี้ สารประกอบหลักไม่มีผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับเทอร์เฟนาดีน ดังนั้นทั้งลอราทาดีนและสารเมตาโบไลต์ที่ออกฤทธิ์ ของมัน คือ เดสลอราทาดีน จึงวางจำหน่ายอยู่ในปัจจุบัน^{[ 9 ]}

ประมาณ 10% ของยาที่วางจำหน่ายทั่วโลกสามารถถือได้ว่าเป็นยาต้นแบบ (prodrug) ตั้งแต่ปี 2008 เป็นต้นมา มียาต้นแบบอย่างน้อย 30 ชนิดที่ได้รับการอนุมัติจากFDA [ ^{1 ] ยา}ต้นแบบ 7 ชนิดได้รับการอนุมัติในปี 2015 และ 6 ชนิดในปี 2017 ตัวอย่างของยาต้นแบบที่ได้รับการอนุมัติในภายหลัง ได้แก่dabigatran etexilate (อนุมัติในปี 2010), gabapentin enacarbil ( 2011 ) , sofosbuvir (2013), tedizolid phosphate (2014), isavuconazonium (2015), aripiprazole lauroxil (2015), selexipag (2015), latanoprostene bunod (2017) , benzhydrocodone (2018), tozinameran (2020) , serdexmethylphenidate (2021) และbenzgalantamine (2024)

โปรดรักสามารถจำแนกได้เป็นสองประเภทหลัก^{[ 10 ]}โดยพิจารณาจากวิธีที่ร่างกายแปลงโปรดรักให้เป็นรูปแบบยาออกฤทธิ์ขั้นสุดท้าย:

• ยาโปรดรักประเภทที่ 1 จะถูกกระตุ้นทางชีวภาพภายในเซลล์ (ภายในเซลล์) ตัวอย่างเช่น ยาต้านไวรัสกลุ่มนิวคลีโอไซด์อะนาล็อกที่ต้องผ่านกระบวนการฟอสโฟรีเลชันและยาลดไขมันกลุ่มสแตติน
• ยาโปรดรักประเภทที่ 2 จะถูกกระตุ้นทางชีวภาพภายนอกเซลล์ (นอกเซลล์) โดยเฉพาะในของเหลวในระบบย่อยอาหารหรือใน ระบบไหลเวียนโลหิตของร่างกายโดยเฉพาะในเลือดตัวอย่างของยาโปรดรักประเภทที่ 2 ได้แก่ ซาลิซิน (ที่กล่าวถึงข้างต้น) และยาโปรดรักเอนไซม์บางชนิดที่กำหนดเป้าหมายโดยแอนติบอดี ยีน หรือไวรัส ซึ่งใช้ในการเคมีบำบัดหรือภูมิคุ้มกันบำบัด

ทั้งสองประเภทหลักสามารถแบ่งย่อยออกเป็นประเภทย่อยได้อีก โดยพิจารณาจากปัจจัยต่างๆ เช่น (ประเภทที่ 1) ตำแหน่งการกระตุ้นทางชีวภาพภายในเซลล์เป็นตำแหน่งเดียวกับที่เกิดการออกฤทธิ์ในการรักษาหรือไม่ หรือ (ประเภทที่ 2) การกระตุ้นทางชีวภาพเกิดขึ้นในของเหลวในระบบทางเดินอาหารหรือในระบบไหลเวียนโลหิตหรือไม่

ยาโปรดรักประเภท IA ได้แก่ ยาต้านจุลชีพและยาเคมีบำบัดหลายชนิด (เช่น 5-ฟลูออโรยูราซิล) ยาประเภท IB อาศัยเอนไซม์เมตาบอลิซึม โดยเฉพาะในเซลล์ตับ เพื่อเปลี่ยนยาโปรดรักให้เป็นยาที่ออกฤทธิ์ภายในเซลล์ ยาโปรดรักประเภท II จะถูกเปลี่ยนสภาพทางชีวภาพภายนอกเซลล์ ไม่ว่าจะเป็นในของเหลวในทางเดินอาหาร (ประเภท IIA) ภายในระบบไหลเวียนโลหิตและ/หรือช่องของเหลวภายนอกเซลล์อื่นๆ (ประเภท IIB) หรือใกล้เนื้อเยื่อ/เซลล์เป้าหมายในการรักษา (ประเภท IIC) โดยอาศัยเอนไซม์ทั่วไป เช่น เอสเตอเรสและฟอสฟาเทส หรือเอนไซม์ที่จำเพาะต่อเป้าหมาย

ที่สำคัญคือ โปรดรัก (prodrug) สามารถจัดอยู่ในหลายประเภทย่อย (เช่น ประเภทผสม) โปรดรักประเภทผสม คือ โปรดรักที่ถูกกระตุ้นทางชีวภาพในหลายตำแหน่ง ไม่ว่าจะเกิดขึ้นพร้อมกันหรือตามลำดับ ตัวอย่างเช่น โปรดรักที่ถูกกระตุ้นทางชีวภาพพร้อมกันทั้งในเซลล์เป้าหมายและเนื้อเยื่อเมตาบอลิซึม อาจถูกกำหนดให้เป็นโปรดรักประเภท "Type IA/IB" (เช่น สารยับยั้ง HMG Co-A reductase และยาเคมีบำบัดบางชนิด โปรดสังเกตสัญลักษณ์ "/" ที่ใช้ในที่นี้) เมื่อโปรดรักถูกกระตุ้นทางชีวภาพตามลำดับ ตัวอย่างเช่น เริ่มต้นในของเหลวในทางเดินอาหาร จากนั้นจึงแพร่กระจายไปทั่วร่างกายภายในเซลล์เป้าหมาย โปรดรักนั้นจะถูกกำหนดให้เป็นโปรดรักประเภท "Type IIA-IA" (เช่น เทโนโฟเวียร์ ไดโซพรอกซิลโปรดสังเกตสัญลักษณ์ "-" ที่ใช้ในที่นี้) การบำบัดด้วยยาโปรดรักแบบแอนติบอดี-ไวรัส-และยีน-เอนไซม์ ( ADEPTs , VDEPTs , GDEPTs ) และ ยาที่เชื่อมโยงกับ อนุภาคนาโนหรือตัวนำนาโนที่เสนอนั้น สามารถเข้าใจได้ว่าเป็นยาโปรดรักแบบผสมลำดับ (Sequential Mixed-Type prodrugs) เพื่อแยกความแตกต่างระหว่างสองประเภทย่อยนี้ จึงใช้สัญลักษณ์ขีด " - " เพื่อระบุและแสดงขั้นตอนการกระตุ้นทางชีวภาพตามลำดับ และมีจุดประสงค์เพื่อแยกความแตกต่างจากสัญลักษณ์ทับ " / " ที่ใช้สำหรับยาโปรดรักแบบผสมขนาน (Parallel Mixed-Type prodrugs) ^{[ 11 ] [ 12 ]}

• โปรดรักที่ออกฤทธิ์เมื่ออยู่ในสภาวะขาดออกซิเจน
• ยาโปรดรักของสารสื่อประสาท
• สารตั้งต้น (เคมี)
• ความเป็นพิษ

• ฉบับพิเศษว่าด้วยโปรดรัก: จากการออกแบบสู่การประยุกต์ใช้