อะลิโปจีน ทิปาร์โวเวค
Alipogene tiparvovecซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อทางการค้าGlyberaเป็นการ รักษา ด้วยยีนบำบัดที่ออกแบบมาเพื่อแก้ไขภาวะขาดเอนไซม์ไลโปโปรตีนไลเปส (LPLD) ซึ่งเป็นโรคทางพันธุกรรมแบบด้อยที่หายาก เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน LPLซึ่งอาจทำให้เกิดตับอ่อนอักเสบ รุนแรง ได้[ 1 ]ได้รับการแนะนำให้ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานยาแห่งยุโรปในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2555 และได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมาธิการยุโรปในเดือนพฤศจิกายนของปีเดียวกัน นับเป็นการอนุมัติการวางจำหน่ายการรักษาด้วยยีนบำบัดครั้งแรกในสหภาพยุโรปหรือสหรัฐอเมริกา[ 2 ] [ 3 ]
ยาจะถูกฉีดเข้ากล้ามเนื้อขาหลายครั้ง[ 4 ]
Glybera มีชื่อเสียงในทางที่ไม่ดีในฐานะ "ยาล้านดอลลาร์" และพิสูจน์แล้วว่าไม่ประสบความสำเร็จในเชิงพาณิชย์ด้วยเหตุผลหลายประการ[ 4 ] [ 5 ]ต้นทุนที่สูงสำหรับผู้ป่วยและผู้จ่ายเงิน ประกอบกับความหายากของ LPLD ต้นทุนการบำรุงรักษาที่สูงสำหรับผู้ผลิตuniQureและความล้มเหลวในการได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกา ทำให้uniQureถอนยาออกหลังจากวางจำหน่ายในตลาดสหภาพยุโรปได้สองปี ณ ปี 2018 มีเพียง 31 คนทั่วโลกเท่านั้นที่เคยได้รับยา Glybera และuniQureไม่มีแผนที่จะขายยาในสหรัฐอเมริกาหรือแคนาดา[ 4 ] [ 5 ]
ประวัติศาสตร์
Glybera ได้รับการพัฒนาในช่วงหลายทศวรรษโดยนักวิจัยที่มหาวิทยาลัยบริติชโคลัมเบีย (UBC) [ 4 ] ในปี 1986 Michael R. HaydenและJohn Kasteleinเริ่มทำการวิจัยที่ UBC ซึ่งยืนยันสมมติฐานว่า LPLD เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน หลายปีต่อมา ในปี 2002 Hayden และ Colin Ross ประสบความสำเร็จในการบำบัดด้วยยีนในหนูทดลองเพื่อรักษา LPLD ผลการค้นพบของพวกเขาได้รับการนำเสนอในหน้าปกของHuman Gene Therapy ฉบับเดือนกันยายน 2004 ต่อมา Ross และ Hayden ประสบความสำเร็จในการรักษาแมวด้วยวิธีเดียวกัน โดยได้รับความช่วยเหลือจาก Boyce Jones [ 4 ]
การทดลองและการอนุมัติ
ในขณะเดียวกัน คาสเตลีน ซึ่งในปี 1998 ได้กลายเป็นผู้เชี่ยวชาญระดับนานาชาติในด้านความผิดปกติของไขมัน ได้ร่วมก่อตั้ง Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT) ซึ่งได้ซื้อสิทธิ์ในงานวิจัยของเฮย์เดนโดยมีเป้าหมายที่จะวางจำหน่ายยาในยุโรป
เนื่องจาก LPLD เป็นภาวะที่หายาก (อุบัติการณ์ทั่วโลก 1–2 ต่อล้านคน) การทดสอบทางคลินิกและการทดลองที่เกี่ยวข้องจึงใช้กลุ่มตัวอย่างขนาดเล็กผิดปกติ การทดลองหลักครั้งแรก (CT-AMT-011-01) มีผู้เข้าร่วมเพียง 14 คน[ 6 ]และภายในปี 2015 มีผู้เข้าร่วมการทดสอบระยะที่ 3 รวม 27 คน[ 7 ]การทดสอบระยะที่ 2 มุ่งเน้นไปที่ผู้ป่วยที่อาศัยอยู่ตามแม่น้ำ Saguenayในควิเบกซึ่งเป็นพื้นที่ที่มี LPLD แพร่ระบาดมากที่สุดในโลก (สูงถึง 200 ต่อล้านคน) เนื่องมาจาก ปรากฏการณ์ ผู้ก่อตั้ง
ราคา
หลังจากผ่านการทดสอบนานกว่าสอง ปี Glybera ได้รับการอนุมัติในสหภาพยุโรปในปี 2012 [ 8 ]อย่างไรก็ตาม หลังจากใช้เงินหลายล้านยูโรในการอนุมัติ Glybera บริษัท AMT ก็ล้มละลายและทรัพย์สินของบริษัทถูกซื้อโดยuniQure [ 4 ]
คาดว่า Alipogene tiparvovec จะมีราคาประมาณ1.6 ล้านดอลลาร์สหรัฐต่อการรักษาในปี 2012 [ 9 ]ซึ่งได้รับการแก้ไขเป็น 1 ล้านดอลลาร์สหรัฐในปี 2015 [ 10 ]ทำให้เป็นยาที่มีราคาแพงที่สุดในโลกในขณะนั้น[ 11 ]อย่างไรก็ตามการบำบัดทดแทนซึ่งเป็นการรักษาที่คล้ายคลึงกัน อาจมีค่าใช้จ่ายมากกว่า 300,000 ดอลลาร์สหรัฐต่อปี ตลอดชีวิต[ 4 ]
ในปี 2558 uniQureได้ยกเลิกแผนการขออนุมัติในสหรัฐอเมริกา และมอบสิทธิ์การขายยาแต่เพียงผู้เดียวในยุโรปให้กับChiesi Farmaceuticiในราคา31 ล้านยูโร[ 8 ] [ 4 ]
ณ ปี 2016 มีเพียงคนเดียวที่ได้รับยานี้นอกการทดลองทางคลินิก[ 8 ]
ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2560 Chiesi ได้หยุดจำหน่าย Glybera และuniQureประกาศว่าจะไม่ดำเนินการต่ออายุใบอนุญาตการตลาดในสหภาพยุโรปเมื่อถึงกำหนดหมดอายุในเดือนตุลาคมนั้น เนื่องจากความต้องการลดลง[ 12 ]หลังจากนั้น ยาที่เหลืออีก 3 โดสในคลังสินค้าของ Chiesi ถูกแจกให้กับผู้ป่วย 2 รายในเยอรมนีและผู้ป่วย 1 รายในอิตาลีในราคาโดสละ 1ยูโร[ 4 ]
กลไก
เวก เตอร์ ไวรัสอะดีโนแอสโซซิเอตซีโรไทป์ 1 (AAV1) จะส่งสำเนาที่สมบูรณ์ของ ยีน ไลโปโปรตีนไลเปส (LPL) ของมนุษย์ไปยังเซลล์กล้ามเนื้อ ยีน LPL ไม่ได้ถูกแทรกเข้าไปในโครโมโซมของเซลล์ แต่ยังคงเป็น DNA ที่ลอยตัวอิสระในนิวเคลียส การฉีดจะตามด้วยการบำบัดด้วยยากดภูมิคุ้มกันเพื่อป้องกันปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันต่อไวรัส[ 3 ]
ข้อมูลจากการทดลองทางคลินิกบ่งชี้ว่าความเข้มข้นของไขมันในเลือดลดลงระหว่าง 3 ถึง 12 สัปดาห์หลังการฉีดในผู้ป่วยเกือบทั้งหมด ข้อดีของ AAV ได้แก่ การขาดความสามารถในการก่อโรคอย่างเห็นได้ชัด การส่งไปยังเซลล์ที่ไม่แบ่งตัว และความเสี่ยงในการแทรกที่น้อยกว่ามาก[ 13 ]เมื่อเทียบกับเรโทรไวรัสซึ่งแสดงการแทรกแบบสุ่มพร้อมความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็ง AAV ยังมี ภูมิคุ้มกันต่ำมากโดยส่วนใหญ่จำกัดอยู่ที่การสร้างแอนติบอดี ที่ทำให้เป็นกลาง และมีการตอบสนองที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่กำหนดไว้น้อย[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]ความสามารถในการโคลนนิ่งของเวกเตอร์นั้นจำกัดอยู่ที่การแทนที่จีโนม 4.8 กิโลเบสของไวรัส