การบำบัดด้วยยีน
การบำบัดด้วยยีนเป็นเทคโนโลยีทางการแพทย์ที่มุ่งหวังให้เกิดผลการรักษาโดยการควบคุมการแสดงออกของยีนหรือโดยการเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติทางชีวภาพของเซลล์ที่มีชีวิต[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
ความพยายามครั้งแรกในการดัดแปลงดีเอ็นเอ ของมนุษย์ เกิดขึ้นในปี 1980 โดยมาร์ติน ไคลน์แต่การถ่ายโอนยีนนิวเคลียร์ที่ประสบความสำเร็จครั้งแรกในมนุษย์ ซึ่งได้รับการอนุมัติจากสถาบันสุขภาพแห่งชาติเกิดขึ้นในเดือนพฤษภาคม 1989 [ 5 ]การใช้การถ่ายโอนยีนเพื่อการรักษาครั้งแรก รวมถึงการแทรกดีเอ็นเอของมนุษย์เข้าไปในจีโนมนิวเคลียร์โดยตรงครั้งแรก ดำเนินการโดยเฟรนช์ แอนเดอร์สันในการทดลองที่เริ่มต้นในเดือนกันยายน 1990 ระหว่างปี 1989 ถึงธันวาคม 2018 มีการทดลองทางคลินิกมากกว่า 2,900 ครั้ง โดยมากกว่าครึ่งหนึ่งอยู่ใน ระยะ ที่1 [ 6 ]ในปี 2003 Gendicineกลายเป็นยีนบำบัดตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล นับตั้งแต่นั้นมา ยาบำบัดด้วยยีนเพิ่มเติมได้รับการอนุมัติ เช่นalipogene tiparvovec (2012), Strimvelis (2016), tisagenlecleucel (2017), voretigene neparvovec (2017), patisiran (2018), onasemnogene abeparvovec (2019), idecabtagene vicleucel (2021), nadofaragene firadenovec , valoctocogene roxaparvovecและetranacogene dezaparvovec (ทั้งหมดในปี 2022)
แนวทางการบำบัดด้วยยีนส่วนใหญ่ใช้ไวรัสอะดีโนแอสโซซิเอต (AAVs) และไวรัสเลนติไวรัสเพื่อทำการแทรกยีนในร่างกายและนอกร่างกายตามลำดับ AAVs มีลักษณะเด่นคือการทำให้แคปซิดของไวรัส มีเสถียรภาพ มีภูมิคุ้มกันต่ำ มีความสามารถในการถ่ายทอดยีนไปยังเซลล์ทั้งที่กำลังแบ่งตัวและไม่แบ่งตัว มีศักยภาพในการรวมเข้ากับตำแหน่งที่เฉพาะเจาะจง และสามารถแสดงออกในระยะยาวในการรักษาในร่างกาย[ 7 ] แนวทาง ASO / siRNAเช่นที่ดำเนินการโดยAlnylamและIonis Pharmaceuticalsต้องใช้ระบบนำส่งที่ไม่ใช่ไวรัส และใช้กลไกทางเลือกในการขนส่งไปยังเซลล์ตับโดยผ่านทางตัวขนส่งGalNAc
ไม่ใช่ว่าขั้นตอนทางการแพทย์ทั้งหมดที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในองค์ประกอบทางพันธุกรรมของผู้ป่วยจะถือเป็นการบำบัดด้วยยีนการปลูกถ่ายไขกระดูกและการปลูกถ่ายอวัยวะโดยทั่วไปพบว่าเป็นการนำ DNA จากภายนอกเข้าสู่ผู้ป่วย[ 8 ]
พื้นหลัง
แนวคิดเรื่องการบำบัดด้วยยีนเริ่มขึ้นในทศวรรษ 1960 เมื่อ เริ่มมีการวิจัยความเป็นไปได้ในการเพิ่มหน้าที่ทางพันธุกรรมใหม่ให้กับเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม มีการทดสอบวิธีการหลายวิธี รวมถึงการฉีด สารพันธุกรรมด้วยไมโครปิเปตโดยตรงเข้าไปในเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีชีวิต และการให้เซลล์สัมผัสกับตะกอนของดีเอ็นเอที่มีสารพันธุกรรมที่ต้องการ นักวิทยาศาสตร์ตั้งทฤษฎีว่าไวรัสก็สามารถใช้เป็นพาหะหรือตัวนำในการนำส่งสารพันธุกรรมใหม่เข้าไปในเซลล์ได้เช่นกัน
หนึ่งในนักวิทยาศาสตร์คนแรกที่รายงานความสำเร็จในการรวมDNA ที่ใช้งานได้จริง เข้าไปในเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมโดยตรงคือดร. ลอร์เรน มาร์ควาร์ดต์ คราอุส (6 กันยายน 1922 – 1 กรกฎาคม 2016) นักชีวเคมี[ 9 ]ที่ศูนย์วิทยาศาสตร์สุขภาพมหาวิทยาลัยเทนเนสซีในเมมฟิส รัฐเทนเนสซีในปี 1961 เธอประสบความสำเร็จในการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมของฮีโมโกลบิน ใน เซลล์จากไขกระดูกที่ได้จากผู้ป่วยที่เป็นโรคโลหิตจางชนิด เคียว เธอทำเช่นนี้โดยการบ่ม เซลล์ของผู้ป่วยในวัฒนธรรมเนื้อเยื่อด้วยDNA ที่สกัดจากผู้บริจาคที่มี ฮีโมโกลบินปกติในปี 1968 นักวิจัยธีโอดอร์ ฟรีดมันน์ เจย์ ซีกมิลเลอร์ และจอห์น ซูบัก-ชาร์ป ที่สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH) เบเธสดา ในสหรัฐอเมริกาประสบความสำเร็จในการแก้ไขข้อบกพร่องทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับโรคเลช-นัยฮาน ซึ่งเป็น โรคทางระบบประสาทที่ทำให้ร่างกายอ่อนแอโดยการเพิ่มDNA จากภายนอก เข้าไปในเซลล์ที่เพาะเลี้ยงซึ่งเก็บรวบรวมจากผู้ป่วยที่เป็นโรคนี้[ 10 ]
ความพยายามครั้งแรกที่ไม่ประสบความสำเร็จในการบำบัดด้วยยีน (รวมถึงกรณีแรกของการถ่ายโอนยีนต่างประเทศเข้าสู่มนุษย์ทางการแพทย์โดยไม่นับการปลูกถ่ายอวัยวะ ) ดำเนินการโดยนักพันธุศาสตร์Martin Clineจากมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ลอสแอนเจลิ ส รัฐแคลิฟอร์เนียสหรัฐอเมริกา เมื่อวันที่ 10 กรกฎาคม พ.ศ. 2523 [ 11 ] [ 12 ] Cline อ้างว่ายีนตัวหนึ่งในผู้ป่วยของเขาทำงานหลังจากนั้นหกเดือน แม้ว่าเขาจะไม่เคยเผยแพร่ข้อมูลนี้หรือได้รับการตรวจสอบยืนยันก็ตาม[ 13 ]
หลังจากการวิจัยอย่างกว้างขวางในสัตว์ตลอดช่วงทศวรรษ 1980 และการทดลองติดแท็กยีนแบคทีเรียในมนุษย์ในปี 1989 การบำบัดด้วยยีนครั้งแรกที่ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางว่าประสบความสำเร็จได้รับการสาธิตในการทดลองที่เริ่มต้นเมื่อวันที่ 14 กันยายน 1990 เมื่อ Ashanthi DeSilva ได้รับการรักษาสำหรับADA - SCID [ 14 ]
การรักษาทางกายภาพครั้งแรกที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมอย่างถาวรเริ่มขึ้นในปี พ.ศ. 2536 [ 15 ]เป้าหมายคือการรักษามะเร็งสมองโดยใช้ดีเอ็นเอรีคอมบิแนนท์เพื่อถ่ายโอนยีนที่ทำให้เซลล์มะเร็งไวต่อยา ซึ่งจะทำให้เซลล์มะเร็งตายในที่สุด[ 16 ]
พอลิเมอร์เหล่านี้อาจถูกแปลเป็นโปรตีนขัดขวางการแสดงออกของยีน เป้าหมาย หรืออาจแก้ไขการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมรูปแบบที่พบได้บ่อยที่สุดคือการใช้DNAที่เข้ารหัสยีน ที่ทำหน้าที่รักษาโรค เพื่อแทนที่ ยีน ที่กลายพันธุ์โมเลกุลของพอลิเมอร์จะถูกบรรจุอยู่ภายใน " เวกเตอร์ " ซึ่งจะนำพาโมเลกุลนั้นเข้าไปในเซลล์
ความล้มเหลวในการทดลองทางคลินิกในระยะแรกนำไปสู่การละเลยการบำบัดด้วยยีน อย่างไรก็ตาม ความสำเร็จทางคลินิกตั้งแต่ปี 2006 ได้ดึงดูดความสนใจของนักวิจัยกลับมาอีกครั้ง แม้ว่าณ ปี 2014ยังคงเป็นเทคนิคเชิงทดลองเป็นส่วนใหญ่[ 17 ]ซึ่งรวมถึงการรักษาโรคจอประสาทตาเช่น โรคตาบอดแต่กำเนิดของเลเบอร์[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]และโรคจอประสาทตาอักเสบ [ 22 ] โรค SCID ที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X [ 23 ]โรค ADA-SCID [ 24 ] [ 25 ]โรคadrenoleukodystrophy [ 26 ]โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง( CLL) [ 27 ]โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (ALL) [ 28 ]มัลติเพิลไมอีโลมา [ 29 ] โรคฮีโมฟีเลีย[ 25 ]และโรคพาร์กินสัน [ 30 ] ระหว่างปี 2013 ถึงเมษายน 2014 บริษัทในสหรัฐอเมริกาได้ลงทุนในสาขานี้มากกว่า 600 ล้านดอลลาร์[ 31 ]
ยีนบำบัดเชิงพาณิชย์ตัวแรกGendicineได้รับการอนุมัติในประเทศจีนในปี 2546 สำหรับการรักษาโรคมะเร็งบางชนิด[ 32 ]ในปี 2554 Neovasculgenได้รับการขึ้นทะเบียนในรัสเซียในฐานะยายีนบำบัดชนิดแรกสำหรับการรักษาโรคหลอดเลือดแดงส่วนปลายรวมถึง ภาวะ ขาดเลือดที่แขนขาอย่างรุนแรง [ 33 ] ใน ปี 2555 alipogene tiparvovec ซึ่งเป็นการรักษา ความผิดปกติทางพันธุกรรมที่หายาก ภาวะขาด เอนไซม์ไลโปโปรตีนไลเปส กลายเป็นการรักษาแรกที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในทางคลินิกในสหภาพยุโรปหรือสหรัฐอเมริกา หลังจากได้รับการรับรองจาก คณะ กรรมาธิการยุโรป[ 17 ] [ 34 ]
หลังจากความก้าวหน้าในช่วงแรกในการวิศวกรรมพันธุกรรมของแบคทีเรีย เซลล์ และสัตว์ขนาดเล็ก นักวิทยาศาสตร์เริ่มพิจารณาว่าจะนำไปประยุกต์ใช้ในทางการแพทย์ได้อย่างไร มีแนวทางหลักสองประการที่พิจารณา ได้แก่ การแทนที่หรือการทำลายยีนที่บกพร่อง[ 35 ]นักวิทยาศาสตร์มุ่งเน้นไปที่โรคที่เกิดจากความบกพร่องของยีนเดี่ยว เช่น โรคซิสติกไฟโบร ซิ ส โรคฮีโมฟีเลียโรคกล้ามเนื้อเสื่อมโร คธา ลัสซีเมียและโรคโลหิตจางชนิดเคียวalipogene tiparvovecใช้รักษาโรคดังกล่าวโรคหนึ่ง ซึ่งเกิดจากความบกพร่องของไลโปโปรตีนไลเปส[ 34 ]
ต้องมีการให้ DNA เข้าถึงเซลล์ที่เสียหาย เข้าสู่เซลล์ และแสดงออกหรือขัดขวางโปรตีน[ 36 ]มีการสำรวจเทคนิคการส่งมอบหลายวิธี แนวทางเริ่มต้นคือการรวม DNA เข้ากับไวรัส ที่ได้รับการดัดแปลงเพื่อ ส่งDNA เข้าไปในโครโมโซม[ 37 ] [ 38 ] นอกจากนี้ยังมีการสำรวจแนวทางDNA เปลือย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริบทของ การพัฒนาวัคซีน[ 39 ]
โดยทั่วไป ความพยายามมุ่งเน้นไปที่การควบคุมยีนที่ทำให้เกิดการแสดงออกของโปรตีนที่ต้องการ แต่เมื่อไม่นานมานี้ ความเข้าใจที่เพิ่มมากขึ้นเกี่ยวกับ หน้าที่ของ นิวคลีเอสได้นำไปสู่การแก้ไขดีเอ็นเอโดยตรงมากขึ้น โดยใช้เทคนิคต่างๆ เช่นนิวคลีเอสแบบซิงค์ฟิงเกอร์และCRISPRเวกเตอร์จะรวมยีนเข้าไปในโครโมโซม จากนั้นนิวคลีเอสที่แสดงออกจะกำจัดและแทนที่ยีนในโครโมโซม (ข้อมูลณ ปี 2014)แนวทางเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการนำเซลล์ออกจากผู้ป่วย การแก้ไขโครโมโซม และการคืนเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงแล้วให้กับผู้ป่วย[ 40 ]
การแก้ไขยีนเป็นแนวทางที่มีศักยภาพในการเปลี่ยนแปลงจีโนมของมนุษย์เพื่อรักษาโรคทางพันธุกรรม[ 41 ]โรคไวรัส[ 42 ]และมะเร็ง[ 43 ] [ 44 ]ณ ปี 2020แนวทางเหล่านี้กำลังได้รับการศึกษาในการทดลองทางคลินิก[ 45 ] [ 46 ]
การจำแนกประเภท
ขอบเขตของคำจำกัดความ
ในปี พ.ศ. 2529 การประชุมที่สถาบันการแพทย์ได้กำหนดนิยามของการบำบัดด้วยยีนว่าเป็นการเพิ่มหรือแทนที่ยีนในเซลล์เป้าหมาย ในปีเดียวกันนั้น FDA ได้ประกาศว่าตนมีอำนาจในการอนุมัติ "การบำบัดด้วยยีน" โดยไม่ได้กำหนดนิยามของคำดังกล่าว FDA ได้เพิ่มนิยามที่กว้างมากในปี พ.ศ. 2536 ว่าเป็นการรักษาใดๆ ที่จะ "ปรับเปลี่ยนหรือจัดการการแสดงออกของสารพันธุกรรมหรือเพื่อเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติทางชีวภาพของเซลล์ที่มีชีวิต" ในปี พ.ศ. 2561 นิยามนี้ถูกจำกัดให้แคบลงเหลือ "ผลิตภัณฑ์ที่ทำให้เกิดผลโดยการถอดรหัสหรือการแปลสารพันธุกรรมที่ถ่ายโอน หรือโดยการเปลี่ยนแปลงลำดับพันธุกรรมของโฮสต์ (มนุษย์) โดยเฉพาะ" [ 47 ]
ในปี 2018 ในวารสารกฎหมายและวิทยาศาสตร์ชีวภาพ Sherkow และคณะได้โต้แย้งถึงคำจำกัดความที่แคบกว่าของการบำบัดด้วยยีนที่ FDA กำหนดไว้ โดยคำนึงถึงเทคโนโลยีใหม่ที่จะประกอบด้วยการรักษาใดๆ ที่แก้ไขจีโนมของเซลล์โดยเจตนาและถาวร โดยคำจำกัดความของจีโนมจะรวมถึงอีพิโซมที่อยู่นอกนิวเคลียส แต่ไม่รวมถึงการเปลี่ยนแปลงเนื่องจากอีพิโซมที่สูญหายไปตามกาลเวลา คำจำกัดความนี้จะไม่รวมการนำเซลล์ที่ไม่ได้มาจากผู้ป่วยเองเข้ามา แต่จะรวมถึงวิธีการแบบ ex vivo และจะไม่ขึ้นอยู่กับเวกเตอร์ที่ใช้[ 47 ]
ในช่วงการระบาดของ COVID-19นักวิชาการบางคนยืนยันว่าวัคซีน mRNAสำหรับ COVID ไม่ใช่การบำบัดด้วยยีน เพื่อป้องกันการแพร่กระจายข้อมูลที่ไม่ถูกต้องที่ว่าวัคซีนสามารถเปลี่ยนแปลง DNA ได้ ในขณะที่นักวิชาการคนอื่นๆ ยืนยันว่าวัคซีนเป็นการบำบัดด้วยยีนเพราะนำสารพันธุกรรมเข้าไปในเซลล์[ 48 ]ผู้ตรวจสอบข้อเท็จจริงเช่นFull Fact [ 49 ] Reuters [ 50 ] PolitiFact [ 51 ]และFactCheck.org [ 52 ]กล่าวว่าการเรียกวัคซีนว่าเป็นการบำบัดด้วยยีนนั้นไม่ถูกต้อง โจ โรแกน ผู้ดำเนินรายการพอดแคสต์ถูกวิพากษ์วิจารณ์จากการเรียกวัคซีน mRNA ว่าเป็นการบำบัดด้วยยีน เช่นเดียวกับแอนดรูว์ บริดเจน นักการเมืองชาวอังกฤษ โดย Full Fact ซึ่งเป็นผู้ตรวจสอบข้อเท็จจริงเรียกร้องให้ถอดบริดเจนออกจากพรรคอนุรักษ์นิยมเนื่องจากคำพูดนี้และคำพูดอื่นๆ[ 53 ] [ 54 ]
ยีนที่มีอยู่หรือถูกเพิ่มเข้ามา
การบำบัดด้วยยีนครอบคลุมวิธีการต่างๆ มากมายในการเพิ่มกรดนิวคลีอิก ที่แตกต่างกัน เข้าไปในเซลล์การเสริมยีนเป็นการเพิ่มยีนที่เข้ารหัสโปรตีนใหม่เข้าไปในเซลล์ รูปแบบหนึ่งของการเสริมยีนคือการบำบัดด้วยการทดแทนยีนซึ่งเป็นการรักษา โรคที่เกิดจากยีน ด้อยเพียงยีนเดียวที่ไม่ทำงาน โดยจะมีการเพิ่มยีนที่ทำงานได้เข้าไป สำหรับโรคที่เกิดจากยีนหลายยีนหรือยีนเด่น วิธีการ ปิดการทำงานของยีนหรือการแก้ไขยีนจะเหมาะสมกว่า แต่การเพิ่มยีน ซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของการเสริมยีนที่เพิ่มยีนใหม่เข้าไป อาจช่วยปรับปรุงการทำงานของเซลล์ได้โดยไม่ต้องแก้ไขยีนที่ก่อให้เกิดความผิดปกติ[ 55 ] : 117
ประเภทเซลล์
การบำบัดด้วยยีนสามารถแบ่งออกได้เป็นสองประเภทตามชนิดของเซลล์ที่ได้รับผลกระทบ ได้แก่ การบำบัดด้วยยีนในเซลล์ร่างกาย และการบำบัดด้วยยีนในเซลล์สืบพันธุ์
ใน การบำบัดยีน ในเซลล์ร่างกาย (SCGT) ยีนบำบัดจะถูกถ่ายโอนไปยังเซลล์ใดๆ ก็ตามที่ไม่ใช่ เซลล์ สืบพันธุ์เซลล์สืบพันธุ์เซลล์สืบพันธุ์หรือเซลล์ต้นกำเนิด ที่ยังไม่แตกต่าง การเปลี่ยนแปลงใดๆ ดังกล่าวจะมีผลต่อผู้ป่วยแต่ละรายเท่านั้น และจะไม่ถูกถ่ายทอดไปยังลูกหลานการบำบัดยีนในเซลล์ร่างกายถือเป็นการวิจัยพื้นฐานและทางคลินิกกระแสหลัก ซึ่งใช้ DNA บำบัด (ไม่ว่าจะรวมอยู่ในจีโนมหรือเป็นอีพิโซมหรือพลาสมิด ภายนอก ) ในการรักษาโรค[ 56 ] มี การทดลองทางคลินิกมากกว่า 600 ครั้งที่ใช้ SCGT ในสหรัฐอเมริกา ส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่ความผิดปกติทางพันธุกรรมที่รุนแรง รวมถึง ภาวะ ภูมิคุ้มกัน บกพร่อง โรค ฮีโมฟีเลีย โรคธาลัสซีเมียและโรคซิสติกไฟโบรซิส ความผิดปกติของยีนเดี่ยวเหล่านี้เป็นตัวเลือกที่ดีสำหรับการบำบัดยีนในเซลล์ร่างกาย การแก้ไขความผิดปกติทางพันธุกรรมอย่างสมบูรณ์หรือการแทนที่ยีนหลายตัวยังไม่สามารถทำได้ มีเพียงไม่กี่การทดลองเท่านั้นที่อยู่ในขั้นตอนขั้นสูง[ 57 ]
ในการบำบัดยีนในเซลล์สืบพันธุ์ (GGT) เซลล์สืบพันธุ์ ( เซลล์อสุจิหรือเซลล์ไข่ ) จะถูกดัดแปลงโดยการนำยีนที่ทำงานได้เข้าไปในจีโนม การดัดแปลงเซลล์สืบพันธุ์ทำให้เซลล์ทั้งหมดของสิ่งมีชีวิตมียีนที่ถูกดัดแปลง การเปลี่ยนแปลงนี้จึงสามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมและส่งต่อไปยังรุ่นต่อๆ ไปได้ ออสเตรเลีย แคนาดา เยอรมนี อิสราเอล สวิตเซอร์แลนด์ และเนเธอร์แลนด์[ 58 ]ห้ามใช้ GGT ในมนุษย์ด้วยเหตุผลทางเทคนิคและจริยธรรม รวมถึงความรู้ที่ไม่เพียงพอเกี่ยวกับความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นกับรุ่นต่อๆ ไป[ 58 ]และความเสี่ยงที่สูงกว่า SCGT [ 59 ]สหรัฐอเมริกาไม่มีการควบคุมของรัฐบาลกลางที่กล่าวถึงการดัดแปลงพันธุกรรมของมนุษย์โดยเฉพาะ (นอกเหนือจากข้อบังคับของ FDA สำหรับการบำบัดโดยทั่วไป) [ 58 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]
การบำบัดในร่างกายเทียบกับการบำบัดนอกร่างกาย
ใน การบำบัดยีน ในร่างกาย (in vivo gene therapy) เวกเตอร์ (โดยทั่วไปคือไวรัส) จะถูกนำเข้าสู่ผู้ป่วย ซึ่งจะทำให้เกิดผลทางชีวภาพที่ต้องการโดยการส่งผ่านสารพันธุกรรม (เช่น โปรตีนที่ขาดหายไป) เข้าสู่เซลล์ของผู้ป่วย ใน การบำบัดยีนนอกร่างกาย ( ex vivo gene therapies) เช่น การบำบัดด้วย CAR-Tเซลล์ของผู้ป่วยเอง (autologous) หรือเซลล์ของผู้บริจาคที่มีสุขภาพดี (allogeneic) จะถูกดัดแปลงนอกร่างกาย (ดังนั้นจึงเรียกว่าex vivo ) โดยใช้เวกเตอร์เพื่อแสดงโปรตีนเฉพาะ เช่น ตัวรับแอนติเจนแบบไคเมอริก[ 63 ]
การบำบัดด้วยยีน ในร่างกายถือว่าง่ายกว่า เนื่องจากไม่จำเป็นต้องเก็บเกี่ยว เซลล์ ที่กำลังแบ่งตัวอย่างไรก็ตามการบำบัดด้วยยีนนอกร่างกายนั้น ได้รับการยอมรับได้ดีกว่าและเกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่รุนแรงน้อยกว่า [ 64 ]การเสียชีวิตของเจสซี เกลซิงเกอร์ในการทดลองการรักษาด้วยอะดีโนไวรัสที่เป็นพาหะสำหรับภาวะขาดเอนไซม์ออร์นิทีนทรานส์คาร์บาไมเลสเนื่องจากปฏิกิริยาการอักเสบในระบบ ส่งผลให้การทดลองการบำบัดด้วยยีนทั่วสหรัฐอเมริกาต้องหยุดชะงักชั่วคราว[ 65 ]ณ ปี 2021การ บำบัด ในร่างกายและนอกร่างกายถือว่าปลอดภัยทั้งคู่[ 66 ]
การแก้ไขยีน
แนวคิดของการบำบัดด้วยยีนคือการแก้ไขปัญหาทางพันธุกรรมที่ต้นเหตุ ตัวอย่างเช่น หากการกลายพันธุ์ในยีนบางตัวทำให้เกิดการผลิตโปรตีนที่ทำงานผิดปกติซึ่งส่งผลให้เกิดโรคทางพันธุกรรม (โดยปกติจะเป็นลักษณะด้อย) การบำบัดด้วยยีนสามารถใช้เพื่อส่งสำเนาของยีนนี้ที่ไม่มีการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายและทำให้เกิดโปรตีนที่ทำงานได้ กลยุทธ์นี้เรียกว่าการบำบัดด้วยการทดแทนยีนและสามารถนำมาใช้ในการรักษาโรคจอประสาทตาที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้[ 18 ] [ 67 ]
แม้ว่าแนวคิดของการบำบัดด้วยการทดแทนยีนจะเหมาะสมกับโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยเป็นส่วนใหญ่ แต่ก็มีการเสนอแนวทางใหม่ๆ ที่สามารถใช้รักษาโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่นได้เช่นกัน
- การนำการแก้ไขยีน CRISPRมาใช้เปิดประตูสู่การประยุกต์ใช้และการใช้ประโยชน์ในการบำบัดด้วยยีน เนื่องจากแทนที่จะเป็นการแทนที่ยีนอย่างสมบูรณ์ มันช่วยให้สามารถแก้ไขข้อบกพร่องทางพันธุกรรมเฉพาะได้[ 41 ]วิธีแก้ปัญหาอุปสรรคทางการแพทย์ เช่น การกำจัดแหล่งสะสมไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องในมนุษย์ ( HIV ) ที่แฝงอยู่ และการแก้ไขการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคโลหิตจางชนิดเคียว อาจมีให้เลือกใช้เป็นทางเลือกในการรักษาในอนาคต[ 68 ] [ 69 ] [ 70 ]
- การบำบัดด้วยยีนเทียมมีเป้าหมายเพื่อให้เซลล์ของร่างกายสามารถทำหน้าที่ที่เซลล์เหล่านั้นไม่สามารถทำได้ตามธรรมชาติ ตัวอย่างหนึ่งคือการบำบัดด้วยยีนเพื่อฟื้นฟูการมองเห็น ซึ่งมีเป้าหมายเพื่อฟื้นฟูการมองเห็นในผู้ป่วยที่เป็นโรคจอประสาทตาระยะสุดท้าย[ 71 ] [ 72 ]ในโรคจอประสาทตาระยะสุดท้าย เซลล์รับแสงซึ่งเป็นเซลล์ที่ไวต่อแสงหลักของจอประสาทตาจะสูญเสียไปอย่างถาวร การบำบัดด้วยยีนเทียมจะส่งโปรตีนที่ไวต่อแสงเข้าไปในเซลล์ที่เหลืออยู่ของจอประสาทตา เพื่อทำให้เซลล์เหล่านั้นไวต่อแสงและสามารถส่งสัญญาณข้อมูลการมองเห็นไปยังสมองได้
ในร่างกาย ระบบการแก้ไขยีนโดยใช้CRISPRได้ถูกนำมาใช้ในการศึกษากับหนูเพื่อรักษามะเร็งและมีประสิทธิภาพในการลดเนื้องอก[ 73 ] : 18ในหลอดทดลอง ระบบ CRISPR ได้ถูกนำมาใช้ในการรักษามะเร็งที่เกิดจาก HPV เวกเตอร์ที่ใช้ Adeno-associated virusและLentivirusได้ถูกนำมาใช้เพื่อนำจีโนมของระบบ CRISPR เข้ามา[ 73 ] : 6
เวกเตอร์
การนำ DNA เข้าสู่เซลล์สามารถทำได้หลายวิธี โดย สองประเภทหลักคือไวรัสลูกผสม (บางครั้งเรียกว่าอนุภาคนาโน ชีวภาพ หรือเวกเตอร์ไวรัส) และDNA เปล่าหรือสารประกอบ DNA (วิธีที่ไม่ใช้ไวรัส) [ 74 ]
ไวรัส
เพื่อที่จะจำลองตัวเองไวรัสจะนำสารพันธุกรรมของตนเข้าไปในเซลล์เจ้าบ้าน โดยหลอกกลไกของเซลล์เจ้าบ้านให้ใช้สารพันธุกรรมนั้นเป็นแบบแผนสำหรับโปรตีนของไวรัส[ 55 ] : 39ไวรัสเรโทรไวรัสจะก้าวไปอีกขั้นด้วยการคัดลอกสารพันธุกรรมของตนเข้าไปในจีโนมของนิวเคลียสของเซลล์เจ้าบ้าน นักวิทยาศาสตร์ใช้ประโยชน์จากสิ่งนี้โดยการแทนที่ส่วนหนึ่งของสารพันธุกรรมของไวรัสด้วย DNA หรือ RNA ที่ใช้ในการรักษา[ 55 ] : 40 [ 75 ]เช่นเดียวกับสารพันธุกรรม (DNA หรือ RNA) ในไวรัส สารพันธุกรรมที่ใช้ในการรักษาสามารถออกแบบมาเพื่อทำหน้าที่เป็นแบบแผนชั่วคราวที่สลายตัวไปตามธรรมชาติ เช่น ในเวกเตอร์ที่ไม่รวมเข้ากับจีโนม หรือเพื่อเข้าไปในนิวเคลียสของเจ้าบ้านและกลายเป็นส่วนถาวรของ DNA ในนิวเคลียสของเจ้าบ้านในเซลล์ที่ติดเชื้อ[ 55 ] : 50
ไวรัสหลายชนิดถูกนำมาใช้ในการบำบัดยีนของมนุษย์ รวมถึงไวรัสเช่นlentivirus , adenoviruses , herpes simplex , vacciniaและadeno-associated virus [ 6 ]
เวกเตอร์ไวรัสอะดีโนไวรัส (Ad) ปรับเปลี่ยนการแสดงออกทางพันธุกรรมของเซลล์ชั่วคราวด้วยวัสดุทางพันธุกรรมที่ไม่รวมเข้ากับ DNA ของเซลล์เจ้าบ้าน[ 76 ] : 5ณ ปี 2017 เวกเตอร์ดังกล่าวถูกใช้ในการทดลองบำบัดยีนร้อยละ 20 [ 75 ] : 10เวกเตอร์อะดีโนไวรัสส่วนใหญ่ใช้ในการรักษามะเร็งและวัคซีนทางพันธุกรรมชนิดใหม่ เช่นวัคซีนอีโบลาวัคซีนที่ใช้ในการทดลองทางคลินิกสำหรับHIVและSARS-CoV-2หรือวัคซีนมะเร็ง[ 76 ] : 5
เวกเตอร์ Lentiviralที่ใช้Lentivirusซึ่งเป็นRetrovirus สามารถปรับเปลี่ยน จีโนมนิวเคลียร์ของเซลล์เพื่อแสดงออกยีนอย่างถาวรได้ แม้ว่าเวกเตอร์จะสามารถปรับเปลี่ยนเพื่อป้องกันการรวมตัวได้ก็ตาม[ 55 ] : 40,50 Retrovirus ถูกนำมาใช้ในการทดลอง 18% ก่อนปี 2018 [ 75 ] : 10 Libmeldyเป็นการรักษาด้วยสเต็มเซลล์นอกร่างกายสำหรับ โรค เมตาโครมาติก ลิวโคไดสโทรฟีซึ่งใช้เวกเตอร์ Lentiviral และได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานทางการแพทย์ของยุโรปในปี 2020 [ 77 ]
ไวรัสอะดีโนแอสโซซิเอต (AAV) เป็นไวรัสที่ไม่สามารถแพร่กระจายระหว่างเซลล์ได้ เว้นแต่เซลล์นั้นจะติดเชื้อไวรัสอื่น ซึ่งก็คือไวรัสช่วย ไวรัสอะดีโนและไวรัสเริมทำหน้าที่เป็นไวรัสช่วยสำหรับ AAV AAV คงอยู่ภายในเซลล์นอกจีโนมนิวเคลียร์ของเซลล์เป็นระยะเวลานานผ่านการก่อตัวของคอนคาเทเมอร์ซึ่งส่วนใหญ่จัดเรียงเป็นอีพิโซม[ 78 ] : 4สารพันธุกรรมจากเวกเตอร์ AAV จะถูกรวมเข้ากับจีโนมนิวเคลียร์ของเซลล์เจ้าบ้านด้วยความถี่ต่ำและน่าจะเกิดจากการทำงานของเอนไซม์ดัดแปลง DNA ของเซลล์เจ้าบ้าน[ 79 ] : 2647แบบจำลองสัตว์แสดงให้เห็นว่าการรวมสารพันธุกรรมของ AAV เข้ากับจีโนมนิวเคลียร์ของเซลล์เจ้าบ้านอาจทำให้เกิดมะเร็งตับชนิดเฮปาโตเซลลูลา ร์คาร์ซิโน มา ซึ่งเป็น มะเร็งตับชนิดหนึ่ง[ 79 ]มีการสำรวจตัวแทนการวิจัย AAV หลายชนิดในการรักษาโรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดเปียกที่เกี่ยวข้องกับอายุโดยทั้ง วิธีการ ฉีดเข้าในลูกตาและใต้จอประสาทตา ซึ่งเป็นการประยุกต์ใช้การบำบัดด้วยยีน AAV ที่เป็นไปได้สำหรับโรคในมนุษย์[ 80 ] [ 81 ]
ไม่ใช่ไวรัส
เวกเตอร์ที่ไม่ใช่ไวรัสสำหรับการบำบัดด้วยยีน[ 82 ]มีข้อดีบางประการเหนือวิธีการใช้ไวรัส เช่น การผลิตในปริมาณมากและภูมิคุ้มกัน ของโฮสต์ต่ำ อย่างไรก็ตาม วิธีการที่ไม่ใช้ไวรัสในตอนแรกนั้นให้ผลลัพธ์ การถ่ายทอดและการแสดงออกของยีนในระดับที่ต่ำกว่าดังนั้นจึงมีประสิทธิภาพในการรักษาที่ต่ำกว่า เทคโนโลยีใหม่ๆ มีแนวโน้มที่จะช่วยแก้ปัญหาเหล่านี้ได้ ด้วยการกำหนดเป้าหมายเฉพาะเซลล์และการควบคุมการขนส่งภายในเซลล์ที่เพิ่มขึ้น
วิธีการบำบัดยีนที่ไม่ใช้ไวรัสได้แก่ การฉีด DNA เปล่าการใช้ กระแสไฟฟ้า การใช้ ปืนยีนการใช้คลื่นเสียงการ ใช้สนามแม่เหล็ก การใช้ ออ ลลิโกนิวคลีโอ ไทด์ ไลโปเพล็ กซ์ เดนดริเมอร์ และอนุภาคนาโนอนินทรีย์ การบำบัดเหล่านี้สามารถให้โดยตรงหรือผ่าน การ เสริมโครงสร้าง[ 83 ] [ 84 ]
แนวทางใหม่ๆ เช่นที่บริษัทอย่างLigandal ดำเนินการอยู่ เปิดโอกาสให้สร้างเทคโนโลยีการกำหนดเป้าหมายเฉพาะเซลล์สำหรับการบำบัดด้วยยีนหลายรูปแบบ รวมถึง RNA, DNA และเครื่องมือแก้ไขยีน เช่น CRISPR บริษัทอื่นๆ เช่นArbutus BiopharmaและArcturus Therapeuticsนำเสนอแนวทางที่ไม่ใช้ไวรัสและไม่กำหนดเป้าหมายเซลล์ ซึ่งส่วนใหญ่แสดงให้เห็นถึงการเจริญเติบโตของตับ ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา บริษัทสตาร์ทอัพ เช่นSixfold Bio , Nanite , GenEditและSpotlight Therapeuticsได้เริ่มแก้ปัญหาการส่งยีนโดยไม่ใช้ไวรัส เทคนิคที่ไม่ใช้ไวรัสเปิดโอกาสให้สามารถให้ยาซ้ำได้และปรับแต่งสารพันธุกรรมได้มากขึ้น ซึ่งในอนาคตมีแนวโน้มที่จะเข้ามาแทนที่ระบบการส่งยาแบบใช้ไวรัส
บริษัทต่างๆ เช่นEditas Medicine , Intellia Therapeutics , CRISPR Therapeutics , Casebia , Cellectis , Precision Biosciences , bluebird bio , Excision BioTherapeuticsและSangamoได้พัฒนาเทคนิคการแก้ไขยีนที่ไม่ใช้ไวรัส แต่ก็ยังคงใช้ไวรัสในการส่งถ่ายสารพันธุกรรมเพื่อแทรกยีนหลังจากการตัดแยกจีโนมโดยนิวคลีเอส ที่ควบคุมได้อยู่บ่อยครั้ง บริษัทเหล่านี้มุ่งเน้นไปที่การแก้ไขยีน และยังคงเผชิญกับอุปสรรคสำคัญในการส่งถ่าย สารพันธุกรรมอยู่
BioNTech , Moderna TherapeuticsและCureVacมุ่งเน้นไปที่การส่ง สาร mRNAซึ่งเป็นปัญหาการส่งสารที่ไม่เกี่ยวข้องกับไวรัส
บริษัท Alnylam , Dicerna PharmaceuticalsและIonis Pharmaceuticalsมุ่งเน้นไปที่การส่งมอบsiRNA (โอลิโกนิวคลีโอไทด์แอนติเซนส์) เพื่อยับยั้งการทำงานของยีน ซึ่งจำเป็นต้องใช้ระบบการส่งมอบที่ไม่ใช้ไวรัสด้วยเช่นกัน
ในบริบททางวิชาการ ห้องปฏิบัติการหลายแห่งกำลังทำงานเกี่ยวกับการส่งมอบ อนุภาค PEGylatedซึ่งก่อตัวเป็นโปรตีนโคโรนา ในซีรั่ม และส่วนใหญ่แสดง การดูดซึมผ่านตัว รับ LDLในเซลล์ในร่างกาย[ 85 ]
การรักษา
มะเร็ง
มีการพยายามรักษาโรคมะเร็งโดยใช้ยีนบำบัด ณ ปี 2017 การทดลองยีนบำบัดร้อยละ 65 มีจุดประสงค์เพื่อรักษาโรคมะเร็ง[ 75 ] : 7
เวกเตอร์อะดีโนไวรัสมีประโยชน์สำหรับการบำบัดยีนมะเร็งบางชนิด เนื่องจากอะดีโนไวรัสสามารถแทรกสารพันธุกรรมเข้าไปในเซลล์ได้ชั่วคราวโดยไม่เปลี่ยนแปลงจีโนมนิวเคลียร์ของเซลล์อย่างถาวร เวกเตอร์เหล่านี้สามารถใช้เพื่อทำให้แอนติเจนถูกเพิ่มเข้าไปในมะเร็ง ทำให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน หรือขัดขวางการสร้างหลอดเลือดใหม่โดยการแสดงออกของโปรตีนบางชนิด[ 86 ] : 5เวกเตอร์อะดีโนไวรัสถูกใช้ในผลิตภัณฑ์เชิงพาณิชย์GendicineและOncorine [ 86 ] : 10ผลิตภัณฑ์เชิงพาณิชย์อีกตัวหนึ่งคือRexin G ใช้เวกเตอร์ ที่ใช้เรโทรไวรัสเป็นพื้นฐานและจับกับตัวรับที่แสดงออกในเนื้องอกมากกว่าอย่างเลือกสรร[ 86 ] : 10
แนวทางหนึ่งคือการบำบัดด้วยยีนฆ่าตัวตายซึ่งทำงานโดยการแนะนำยีนที่เข้ารหัสเอนไซม์ที่จะทำให้เซลล์มะเร็งตาย อีกแนวทางหนึ่งคือการใช้ไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งเช่น Oncorine [ 87 ] : 165ซึ่งเป็นไวรัสที่เพิ่มจำนวนในเซลล์มะเร็งอย่างเลือกสรรโดยไม่ส่งผลกระทบต่อเซลล์อื่น[ 88 ] : 6 [ 89 ] : 280
มีการเสนอให้ใช้ mRNAเป็นเวกเตอร์ที่ไม่ใช่ไวรัสสำหรับการบำบัดยีนมะเร็ง ซึ่งจะเปลี่ยนแปลงการทำงานของเซลล์มะเร็งชั่วคราวเพื่อสร้างแอนติเจนหรือฆ่าเซลล์มะเร็ง และมีการทดลองหลายครั้ง[ 90 ]
Afamitresgene autoleucelซึ่งจำหน่ายภายใต้ชื่อแบรนด์ Tecelra เป็นการบำบัดภูมิคุ้มกันด้วยเซลล์ T แบบออโตโลกัสที่ใช้ในการรักษามะเร็งซาร์โคมาของเยื่อหุ้มข้อ เป็นการบำบัดด้วยยีนตัวรับเซลล์ T (TCR) [ 91 ]เป็นการบำบัดด้วยเซลล์ที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมครั้งแรกที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับเนื้องอกแข็ง[ 92 ]โดยใช้เวกเตอร์ไวรัสเลนติที่ปิดใช้งานตัวเองเพื่อแสดงตัวรับเซลล์ T ที่จำเพาะต่อ MAGE-A4 ซึ่งเป็นแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งผิวหนัง[ 93 ]
โรคทางพันธุกรรม
แนวทางการบำบัดด้วยยีนเพื่อแทนที่ยีนที่บกพร่องด้วยยีนที่แข็งแรงได้รับการเสนอและกำลังศึกษาเพื่อรักษาโรคทางพันธุกรรมบางชนิด ณ ปี 2017 การทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยีน 11.1% มุ่งเป้าไปที่โรคที่เกิดจากยีนเดี่ยว[ 75 ] : 9
โรคต่างๆ เช่นโรคโลหิตจางเคียวที่เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลรีเซสซี ฟ ซึ่ง ฟีโนไทป์ หรือการทำงานของเซลล์ ปกติของบุคคลนั้นอาจได้รับการฟื้นฟูในเซลล์ที่เป็นโรคโดยสำเนาปกติของยีนที่กลายพันธุ์ อาจเป็นตัวเลือกที่ดีสำหรับการรักษาด้วยยีนบำบัด[ 94 ] [ 95 ]ความเสี่ยงและผลประโยชน์ที่เกี่ยวข้องกับยีนบำบัดสำหรับโรคโลหิตจางเคียวยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด[ 95 ]
การบำบัดด้วยยีนถูกนำมาใช้ในดวงตาดวงตามีความเหมาะสมเป็นพิเศษสำหรับเวกเตอร์ไวรัสอะดีโนแอสโซซิเอตVoretigene neparvovecเป็นการบำบัดด้วยยีนที่ได้รับการอนุมัติเพื่อรักษาผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางการมองเห็นเนื่องจากการกลายพันธุ์ในยีน RPE65 [ 96 ] : 1354 alipogene tiparvovecซึ่งเป็นการรักษาภาวะขาดไลโปโปรตีนไลเปส (LPL) ในครอบครัว[ 97 ]และZolgensmaสำหรับการรักษาโรคกล้ามเนื้อฝ่อไขสันหลังต่างก็ใช้เวกเตอร์ไวรัสอะดีโนแอสโซซิเอต[ 79 ] : 2647
โรคติดต่อ
ณ ปี 2017 การทดลองการบำบัดทางพันธุกรรม 7% มุ่งเป้าไปที่โรคติดเชื้อ การทดลอง 69.2% มุ่งเป้าไปที่HIV การทดลอง 11% มุ่งเป้าไปที่ ไวรัสตับอักเสบ B หรือ C และการทดลอง 7.1% มุ่ง เป้าไป ที่มาลาเรีย[ 75 ]
รายชื่อการบำบัดด้วยยีนสำหรับรักษาโรคต่างๆ
การบำบัดทางพันธุกรรมบางอย่างได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ของสหรัฐอเมริกา (FDA) องค์การยาแห่งยุโรป (EMA) และสำหรับการใช้งานในรัสเซียและจีน การพัฒนาและการผลิตผลิตภัณฑ์การบำบัดทางพันธุกรรมมักอาศัยองค์กรพัฒนาและผลิตตามสัญญาเฉพาะทาง (CDMOs) ที่ให้บริการผลิตพลาสมิด DNA และเวกเตอร์ไวรัสสำหรับการใช้งานทางคลินิกและเชิงพาณิชย์ บริษัทที่ดำเนินงานในด้านนี้ ได้แก่Aldevron , Cobra Biologicsและ3PBIOVIAN [ 98 ]
ผลข้างเคียง ข้อห้ามใช้ และอุปสรรคในการใช้
ปัญหาที่ยังแก้ไม่ตกบางส่วน ได้แก่:
- ผลกระทบนอกเป้าหมาย – ความเป็นไปได้ของการเปลี่ยนแปลงที่ไม่พึงประสงค์และอาจเป็นอันตรายต่อจีโนมถือเป็นอุปสรรคสำคัญต่อการนำเทคโนโลยีนี้ไปใช้ในวงกว้าง[ 128 ]การปรับปรุงความจำเพาะของ gRNA และเอนไซม์ Cas ถือเป็นแนวทางแก้ไขที่เป็นไปได้สำหรับปัญหานี้ เช่นเดียวกับการปรับปรุงวิธีการส่งมอบของ CRISPR [ 129 ]เป็นไปได้ว่าโรคต่างๆ จะได้รับประโยชน์จากวิธีการส่งมอบที่แตกต่างกัน
- มีผลเพียงชั่วคราว – ก่อนที่การบำบัดด้วยยีนจะสามารถรักษาโรคได้อย่างถาวร ดีเอ็นเอที่ใช้ในการรักษาที่นำเข้าไปในเซลล์เป้าหมายจะต้องยังคงทำงานได้ และเซลล์ที่บรรจุดีเอ็นเอที่ใช้ในการรักษานั้นจะต้องมีความเสถียร ปัญหาในการรวมดีเอ็นเอที่ใช้ในการรักษาเข้ากับจีโนม ของนิวเคลียส และลักษณะการแบ่งตัวอย่างรวดเร็วของเซลล์หลายชนิด ทำให้การบำบัดด้วยยีนไม่สามารถให้ประโยชน์ในระยะยาวได้ ผู้ป่วยจึงต้องได้รับการรักษาหลายครั้ง
- การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน – เมื่อใดก็ตามที่มีสิ่งแปลกปลอมเข้าสู่เนื้อเยื่อของมนุษย์ ระบบภูมิคุ้มกันจะถูกกระตุ้นให้โจมตีผู้บุกรุก การกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันในลักษณะที่ลดประสิทธิภาพของการบำบัดด้วยยีนนั้นเป็นไปได้ การตอบสนองที่เพิ่มขึ้นของ ระบบภูมิคุ้มกันต่อไวรัสที่เคยพบมาก่อนจะลดประสิทธิภาพของการรักษาซ้ำๆ
- ปัญหาเกี่ยวกับเวクターไวรัส – เวクターไวรัสมีความเสี่ยงต่อความเป็นพิษ การอักเสบ และปัญหาเกี่ยวกับการควบคุมและการกำหนดเป้าหมายของยีน
- โรคที่เกิดจากความผิดปกติของหลายยีน – โรคที่พบได้บ่อยบางโรค เช่นโรคหัวใจความดันโลหิตสูงโรคอัลไซเมอร์ โรคข้ออักเสบและโรคเบาหวานเกิดจากการเปลี่ยนแปลงของยีนหลายตัว ซึ่งทำให้การบำบัดด้วยยีนมีความซับซ้อนมากขึ้น
- การบำบัดบางอย่างอาจทำลายกำแพงไวส์แมนน์ (ระหว่างโซมาและเซลล์สืบพันธุ์) ที่ปกป้องอัณฑะ ซึ่งอาจเปลี่ยนแปลงเซลล์สืบพันธุ์ ทำให้ขัดต่อข้อบังคับในประเทศที่ห้ามการปฏิบัติดังกล่าว[ 130 ]
- การกลายพันธุ์จากการแทรก– หากดีเอ็นเอถูกรวมเข้าในจุดที่ไวต่อการเปลี่ยนแปลงในจีโนม เช่น ในยีนยับยั้งเนื้องอกการบำบัดอาจทำให้เกิดเนื้องอกได้ เหตุการณ์นี้เคยเกิดขึ้นในการทดลองทางคลินิกสำหรับ ผู้ป่วยโรค ภูมิคุ้มกันบกพร่องรุนแรงแบบ X-linked (X-SCID) ซึ่ง เซลล์ต้น กำเนิดเม็ดเลือดถูกถ่ายทอดยีนแก้ไขโดยใช้เรโทรไวรัสและส่งผลให้เกิด มะเร็ง เม็ดเลือดขาวชนิดทีเซลล์ในผู้ป่วย 3 ใน 20 ราย[ 131 ] [ 132 ]วิธีแก้ปัญหาที่เป็นไปได้วิธีหนึ่งคือการเพิ่มยีนยับยั้งเนื้องอกที่ใช้งานได้ลงในดีเอ็นเอที่จะรวมเข้าไป อย่างไรก็ตาม วิธีนี้อาจมีปัญหา เนื่องจากยิ่งดีเอ็นเอยาวเท่าไหร่ ก็ยิ่งยากที่จะรวมเข้ากับจีโนมของเซลล์[ 133 ] เทคโนโลยี CRISPRช่วยให้นักวิจัยสามารถเปลี่ยนแปลงจีโนมได้อย่างแม่นยำมากขึ้นในตำแหน่งที่แน่นอน[ 134 ]
- ต้นทุน – ตัวอย่างเช่น alipogene tiparvovec (Glybera) มีรายงานในปี 2013 ว่าเป็นยาที่มีราคาแพงที่สุดในโลก โดยมีราคา 1.6 ล้านดอลลาร์สหรัฐต่อผู้ป่วยหนึ่งราย[ 135 ] [ 136 ]
ผู้เสียชีวิต
มีรายงานผู้ป่วยเสียชีวิต 3 รายในการทดลองการบำบัดด้วยยีน ทำให้สาขานี้ตกอยู่ภายใต้การตรวจสอบอย่างเข้มงวด รายแรกคือเจสซี เกลซิงเกอร์ซึ่งเสียชีวิตในปี 1999 เนื่องจากการตอบสนองการปฏิเสธภูมิคุ้มกัน[ 137 ] [ 138 ]ผู้ป่วย X-SCID รายหนึ่งเสียชีวิตจากโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวในปี 2003 [ 14 ]ในปี 2007 ผู้ป่วย โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์เสียชีวิตจากการติดเชื้อ การตรวจสอบในภายหลังสรุปว่าการเสียชีวิตไม่เกี่ยวข้องกับการบำบัดด้วยยีน[ 139 ]
ข้อบังคับ
ข้อบังคับที่ครอบคลุมการดัดแปลงพันธุกรรมเป็นส่วนหนึ่งของแนวทางทั่วไปเกี่ยวกับการวิจัยทางการแพทย์ชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับมนุษย์[ 140 ]ไม่มีสนธิสัญญาระหว่างประเทศใดที่มีผลผูกพันทางกฎหมายในด้านนี้ แต่มีคำแนะนำสำหรับกฎหมายระดับชาติจากหน่วยงานต่างๆ[ 140 ]
ปฏิญญาเฮลซิงกิ (หลักจริยธรรมสำหรับการวิจัยทางการแพทย์ที่เกี่ยวข้องกับมนุษย์) ได้รับการแก้ไขโดยสมัชชาใหญ่ของสมาคมแพทย์โลก ในปี 2551 เอกสารนี้ให้หลักการที่แพทย์และนักวิจัยต้องพิจารณาเมื่อเกี่ยวข้องกับมนุษย์ในฐานะผู้ถูกวิจัย แถลงการณ์เกี่ยวกับการวิจัยการบำบัดด้วยยีนที่ริเริ่มโดย องค์การจีโนมมนุษย์ (HUGO) ในปี 2544 เป็นพื้นฐานทางกฎหมายสำหรับทุกประเทศ เอกสารของ HUGO เน้นย้ำถึงเสรีภาพของมนุษย์และการยึดมั่นในสิทธิมนุษยชน และเสนอคำแนะนำสำหรับการบำบัดด้วยยีนในเซลล์ร่างกาย รวมถึงความสำคัญของการตระหนักถึงข้อกังวลของสาธารณชนเกี่ยวกับการวิจัยดังกล่าว[ 141 ]
สหรัฐอเมริกา
ไม่มีกฎหมายของรัฐบาลกลางใดที่กำหนดระเบียบปฏิบัติหรือข้อจำกัดเกี่ยวกับการดัดแปลงพันธุกรรมของมนุษย์ เรื่องนี้อยู่ภายใต้ข้อบังคับที่ทับซ้อนกันจากหน่วยงานระดับท้องถิ่นและระดับรัฐบาลกลาง รวมถึงกระทรวงสาธารณสุขและบริการมนุษย์ สำนักงานคณะกรรมการอาหารและ ยา (FDA) และคณะกรรมการที่ปรึกษาด้านดีเอ็นเอลูกผสมของสถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH) นักวิจัยที่ขอรับเงินทุนจากรัฐบาลกลางสำหรับการยื่นขออนุมัติยาใหม่เพื่อการวิจัย (โดยทั่วไปคือกรณีของการดัดแปลงพันธุกรรมของมนุษย์) ต้องปฏิบัติตามแนวทางระหว่างประเทศและของรัฐบาลกลางเพื่อคุ้มครองผู้ถูกทดลอง[ 142 ]
NIH ทำหน้าที่เป็นหน่วยงานกำกับดูแลหลักด้านการบำบัดด้วยยีนสำหรับการวิจัยที่ได้รับทุนจากรัฐบาลกลาง การวิจัยที่ได้รับทุนจากภาคเอกชนควรปฏิบัติตามระเบียบข้อบังคับเหล่านี้ NIH ให้ทุนสนับสนุนการวิจัยที่พัฒนาหรือปรับปรุงเทคนิคทางวิศวกรรมพันธุกรรม และประเมินจริยธรรมและคุณภาพในการวิจัยปัจจุบัน NIH รักษาระบบทะเบียนบังคับของโปรโตคอลการวิจัยวิศวกรรมพันธุกรรมของมนุษย์ ซึ่งรวมถึงโครงการที่ได้รับทุนจากรัฐบาลกลางทั้งหมด[ 143 ]
คณะกรรมการที่ปรึกษาของ NIH ได้เผยแพร่ชุดแนวทางเกี่ยวกับการดัดแปลงยีน[ 144 ]แนวทางดังกล่าวกล่าวถึงความปลอดภัยในห้องปฏิบัติการ ตลอดจนผู้ถูกทดลองที่เป็นมนุษย์ และประเภทการทดลองต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม หลายส่วนเกี่ยวข้องกับวิศวกรรมพันธุกรรมของมนุษย์โดยเฉพาะ รวมถึงส่วนที่ III-C-1 ส่วนนี้อธิบายถึงกระบวนการตรวจสอบที่จำเป็นและด้านอื่นๆ เมื่อขออนุมัติเพื่อเริ่มการวิจัยทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับการถ่ายโอนยีนไปยังผู้ป่วยที่เป็นมนุษย์[ 145 ]โปรโตคอลสำหรับการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยีนจะต้องได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการที่ปรึกษาด้านดีเอ็นเอรีคอมบิแนนท์ของ NIH ก่อนที่จะเริ่มการทดลองทางคลินิกใดๆ ซึ่งแตกต่างจากการทดลองทางคลินิกประเภทอื่นๆ[ 144 ]
เช่นเดียวกับยาประเภทอื่นๆ องค์การอาหารและยา (FDA) ควบคุมคุณภาพและความปลอดภัยของผลิตภัณฑ์ยีนบำบัด และกำกับดูแลการใช้ผลิตภัณฑ์เหล่านี้ในทางคลินิก การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมของมนุษย์เพื่อการรักษาอยู่ภายใต้ข้อกำหนดทางกฎหมายเช่นเดียวกับการรักษาทางการแพทย์อื่นๆ การวิจัยที่เกี่ยวข้องกับมนุษย์ เช่นการทดลองทางคลินิกจะต้องได้รับการตรวจสอบและอนุมัติโดย FDA และ คณะ กรรมการตรวจสอบสถาบัน[ 146 ] [ 147 ]
การโดปยีน
นักกีฬาอาจใช้เทคโนโลยีการบำบัดด้วยยีนเพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพของตน[ 148 ] ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่ามีการใช้ยีนโดป หรือไม่ แต่การบำบัดด้วยยีนหลายชนิดอาจส่งผลเช่นนั้นได้ Kayser และคณะโต้แย้งว่าการใช้ยีนโดปอาจ ทำให้การแข่งขันมีความเท่าเทียมกันมากขึ้นหากนักกีฬาทุกคนได้รับโอกาสที่เท่าเทียมกัน นักวิจารณ์อ้างว่าการแทรกแซงทางการรักษาใดๆ เพื่อจุดประสงค์ที่ไม่ใช่การรักษา/การเพิ่มประสิทธิภาพนั้น เป็นการบั่นทอนรากฐานทางจริยธรรมของการแพทย์และกีฬา[ 149 ]
การปรับปรุงพันธุกรรม
วิศวกรรมพันธุกรรมอาจใช้เพื่อรักษาโรค แต่ยังใช้เพื่อเปลี่ยนแปลงรูปลักษณ์ทางกายภาพการเผาผลาญและแม้กระทั่งปรับปรุงความสามารถทางกายภาพและสติปัญญา เช่นความจำและสติปัญญาข้ออ้างทางจริยธรรมเกี่ยวกับวิศวกรรมพันธุกรรมในเซลล์สืบพันธุ์ ได้แก่ ความเชื่อที่ว่าทารกในครรภ์ ทุกคน มีสิทธิที่จะคงสภาพเดิมโดยไม่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรม พ่อแม่มีสิทธิที่จะดัดแปลงพันธุกรรมของลูกหลาน และเด็กทุกคนมีสิทธิที่จะเกิดมาโดยปราศจากโรคที่ป้องกันได้[ 150 ] [ 151 ] [ 152 ]สำหรับพ่อแม่ วิศวกรรมพันธุกรรมอาจถูกมองว่าเป็นอีกเทคนิคหนึ่งในการพัฒนาเด็กเพิ่มเติมจากการควบคุมอาหาร การออกกำลังกาย การศึกษา การฝึกอบรม เครื่องสำอาง และศัลยกรรมตกแต่ง[ 153 ] [ 154 ]นักทฤษฎีอีกคนหนึ่งกล่าวว่า ข้อกังวลทางศีลธรรมจำกัด แต่ไม่ได้ห้ามวิศวกรรมพันธุกรรมในเซลล์สืบพันธุ์[ 155 ]
วารสารBioethics ฉบับปี 2020 ได้อุทิศให้กับประเด็นทางศีลธรรมที่เกี่ยวข้องกับการดัดแปลงพันธุกรรมของเซลล์สืบพันธุ์ในมนุษย์[ 156 ]
แผนการกำกับดูแลที่เป็นไปได้ ได้แก่ การห้ามโดยสมบูรณ์ การอนุญาตให้ทุกคน หรือการกำกับดูแลตนเองโดยผู้เชี่ยวชาญ สภาจริยธรรมและกิจการตุลาการของ สมาคมแพทย์อเมริกันระบุว่า "การแทรกแซงทางพันธุกรรมเพื่อเพิ่มลักษณะควรได้รับการพิจารณาว่าอนุญาตได้เฉพาะในสถานการณ์ที่จำกัดอย่างเข้มงวดเท่านั้น: (1) ผลประโยชน์ที่ชัดเจนและมีความหมายต่อทารกในครรภ์หรือเด็ก (2) ไม่มีการแลกเปลี่ยนกับลักษณะหรือคุณสมบัติอื่น ๆ และ (3) การเข้าถึงเทคโนโลยีทางพันธุกรรมอย่างเท่าเทียมกัน โดยไม่คำนึงถึงรายได้หรือลักษณะทางเศรษฐกิจและสังคมอื่น ๆ" [ 157 ]
นับตั้งแต่ช่วงต้นประวัติศาสตร์ของเทคโนโลยีชีวภาพในปี 1990 นักวิทยาศาสตร์ได้คัดค้านความพยายามที่จะแก้ไขเซลล์สืบพันธุ์ ของมนุษย์ โดยใช้เครื่องมือใหม่เหล่านี้[ 158 ]และความกังวลดังกล่าวก็ยังคงมีอยู่เรื่อยมาเมื่อเทคโนโลยีพัฒนาไป[ 159 ] [ 160 ]ด้วยการถือกำเนิดของเทคนิคใหม่ๆ เช่นCRISPRในเดือนมีนาคม 2015 กลุ่มนักวิทยาศาสตร์ได้เรียกร้องให้มีการระงับการใช้เทคโนโลยีการแก้ไขยีนในทางคลินิกทั่วโลก เพื่อแก้ไขจีโนมของมนุษย์ในลักษณะที่สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้[ 161 ] [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ]ในเดือนเมษายน 2015 นักวิจัยได้ก่อให้เกิดข้อโต้แย้งเมื่อพวกเขารายงานผลการวิจัยพื้นฐานเกี่ยวกับการแก้ไขDNA ของ ตัวอ่อนมนุษย์ที่ไม่สามารถมีชีวิตอยู่ได้โดยใช้ CRISPR [ 165 ] [ 166 ]คณะกรรมการของสถาบันวิทยาศาสตร์แห่งชาติ อเมริกัน และสถาบันการแพทย์แห่งชาติให้การสนับสนุนการแก้ไขจีโนมมนุษย์อย่างมีเงื่อนไขในปี 2017 [ 167 ] [ 168 ]เมื่อพบคำตอบสำหรับปัญหาด้านความปลอดภัยและประสิทธิภาพ "แต่เฉพาะในกรณีที่ร้ายแรงภายใต้การกำกับดูแลอย่างเข้มงวดเท่านั้น" [ 169 ]
ประวัติศาสตร์
ช่วงทศวรรษ 1970 และก่อนหน้านั้น
ในปี พ.ศ. 2515 ฟรีดมันน์และโรบลินได้เขียนบทความในวารสารScienceในหัวข้อ "การบำบัดด้วยยีนสำหรับโรคทางพันธุกรรมของมนุษย์หรือไม่?" [ 170 ]โรเจอร์ส (1970) ได้รับการอ้างถึงว่าเสนอให้ใช้DNA ที่ดีจากภายนอก เพื่อทดแทน DNA ที่บกพร่องในผู้ที่มีความบกพร่องทางพันธุกรรม [ 171 ]
ทศวรรษ 1980
ในปี พ.ศ. 2527 ได้มีการออกแบบระบบเวกเตอร์เรโทรไวรัสที่สามารถแทรกยีนต่างประเทศเข้าไปในโครโมโซมของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมได้อย่างมีประสิทธิภาพ[ 172 ]
ทศวรรษ 1990
การวิจัยทางคลินิกเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยีนที่ได้รับการอนุมัติครั้งแรกในสหรัฐอเมริกาเกิดขึ้นในเดือนกันยายน พ.ศ. 2533 ที่สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (NIH) ภายใต้การกำกับดูแลของWilliam French Anderson [ 173 ] Ashanti DeSilva เด็กหญิงอายุ 4 ขวบได้รับการรักษาความบกพร่องทางพันธุกรรมที่ทำให้เธอเป็นโรคขาดเอนไซม์อะดีโนซีนดีอะมีเนส (ADA-SCID) ซึ่งเป็นความบกพร่องของระบบภูมิคุ้มกันอย่างรุนแรง ยีนที่บกพร่องในเซลล์เม็ดเลือดของผู้ป่วยถูกแทนที่ด้วยยีนที่ทำงานได้ ระบบภูมิคุ้มกันของ Ashanti ได้รับการฟื้นฟูบางส่วนด้วยการบำบัด การผลิตเอนไซม์ที่ขาดหายไปได้รับการกระตุ้นชั่วคราว แต่เซลล์ใหม่ที่มียีนที่ทำงานได้นั้นไม่ได้ถูกสร้างขึ้น เธอใช้ชีวิตตามปกติได้ก็ต่อเมื่อได้รับการฉีดยาเป็นประจำทุกสองเดือน ผลลัพธ์ที่ได้นั้นประสบความสำเร็จ แต่เป็นเพียงชั่วคราว[ 174 ]
การบำบัดด้วยยีนมะเร็งได้รับการแนะนำในปี 1992/93 (Trojan et al. 1993) [ 175 ]การรักษากลิโอบลาสโตมามัลติฟอร์ม ซึ่งเป็นเนื้องอกสมองร้ายแรงที่มีผลลัพธ์ร้ายแรงเสมอ ทำได้โดยใช้เวกเตอร์ที่แสดงออกถึงแอนติเซนส์ IGF-I RNA (การทดลองทางคลินิกได้รับการอนุมัติโดยโปรโตคอล NIH หมายเลข 1602 เมื่อวันที่ 24 พฤศจิกายน 1993 [ 176 ]และโดย FDA ในปี 1994) การบำบัดนี้ยังแสดงถึงจุดเริ่มต้นของการบำบัดด้วยยีนภูมิคุ้มกันมะเร็ง ซึ่งเป็นการรักษาที่พิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพเนื่องจากกลไกการต่อต้านเนื้องอกของแอนติเซนส์ IGF-I ซึ่งเกี่ยวข้องกับปรากฏการณ์ภูมิคุ้มกันและอะพอพโทซิสที่แข็งแกร่ง
ในปี 1992 Claudio Bordignonซึ่งทำงานอยู่ที่มหาวิทยาลัย Vita-Salute San Raffaeleได้ทำการบำบัดด้วยยีนเป็นครั้งแรกโดยใช้เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด เป็นพาหะในการส่ง ยีนเพื่อแก้ไขโรคทางพันธุกรรม[ 177 ]ในปี 2002 งานวิจัยนี้ได้นำไปสู่การตีพิมพ์ผลการรักษาด้วยยีนบำบัดที่ประสบความสำเร็จครั้งแรกสำหรับ ADA-SCID ความสำเร็จของการทดลองแบบหลายศูนย์ในการรักษาเด็กที่เป็น SCID ( ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องอย่างรุนแรงหรือโรค "bubble boy") ตั้งแต่ปี 2000 ถึง 2002 ถูกตั้งคำถามเมื่อเด็กสองในสิบคนที่ได้รับการรักษาที่ศูนย์ปารีสของการทดลองเกิดภาวะคล้ายมะเร็งเม็ดเลือดขาว การทดลองทางคลินิกถูกระงับชั่วคราวในปี 2002 แต่กลับมาดำเนินการต่อหลังจากได้รับการตรวจสอบตามระเบียบข้อบังคับในสหรัฐอเมริกา สหราชอาณาจักร ฝรั่งเศส อิตาลี และเยอรมนี[ 178 ]
ในปี พ.ศ. 2536 แอนดรูว์ โกเบีย เกิดมาพร้อมกับโรค SCID หลังจากการตรวจคัดกรองทางพันธุกรรม ก่อนคลอด เลือดถูกเก็บจาก รกและสายสะดือของมารดาทันทีหลังคลอด เพื่อนำสเต็มเซลล์มาสกัด อัลลีลที่เข้ารหัสสำหรับอะดีโนซีนดีอะมีเนส (ADA) ถูกนำมาใช้และแทรกเข้าไปในเรโทรไวรัส เรโทรไวรัสและสเต็มเซลล์ถูกผสมกัน หลังจากนั้นไวรัสจะแทรกยีนเข้าไปในโครโมโซมของสเต็มเซลล์ สเต็มเซลล์ที่มียีน ADA ที่ทำงานได้จะถูกฉีดเข้าไปในกระแสเลือดของแอนดรูว์ นอกจากนี้ยังมีการฉีดเอนไซม์ ADA ทุกสัปดาห์ เป็นเวลาสี่ปีที่เซลล์ T (เม็ดเลือดขาว) ที่ผลิตโดยสเต็มเซลล์ สร้างเอนไซม์ ADA โดยใช้ยีน ADA หลังจากสี่ปี จำเป็นต้องได้รับการรักษาเพิ่มเติม[ 179 ]
ในปี พ.ศ. 2539 Luigi NaldiniและDidier Tronoได้พัฒนาเวกเตอร์บำบัดยีนชนิดใหม่โดยใช้HIVที่สามารถติดเชื้อเซลล์ที่ไม่แบ่งตัวได้ ซึ่งต่อมาได้ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในทางคลินิกและการวิจัย โดยเป็นผู้บุกเบิกเวกเตอร์เลนติไวรัสในการบำบัดยีน[ 180 ]
การเสียชีวิตของ Jesse Gelsingerในปี 1999 ขัดขวางการวิจัยการบำบัดด้วยยีนในสหรัฐอเมริกา[ 181 ] [ 182 ]ส่งผลให้ FDA ระงับการทดลองทางคลินิกหลายรายการเพื่อรอการประเมินแนวปฏิบัติด้านจริยธรรมและขั้นตอนใหม่[ 183 ]
ทศวรรษ 2000
กลยุทธ์การบำบัดด้วยยีนที่ดัดแปลงของ antisense IGF-I RNA (NIH หมายเลข 1602) [ 176 ]โดยใช้แนวทาง antisense / triple helix anti-IGF-I ได้รับการจดทะเบียนในปี 2545 โดยการทดลองทางคลินิกการบำบัดด้วยยีนของ Wiley หมายเลข 635 และ 636 แนวทางนี้แสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่น่าหวังในการรักษามะเร็งร้าย 6 ชนิด ได้แก่glioblastomaมะเร็งตับ ลำไส้ใหญ่ ต่อมลูกหมาก มดลูก และรังไข่ (โครงการวิทยาศาสตร์ร่วมของ NATO เกี่ยวกับการบำบัดด้วยยีน สหรัฐอเมริกา ฝรั่งเศส โปแลนด์ หมายเลข LST 980517 ดำเนินการโดย J. Trojan) (Trojan et al., 2012) การบำบัดด้วย antisense/triple helix anti-gene นี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพ เนื่องจากกลไกการหยุดการแสดงออกของ IGF-I พร้อมกันในระดับการแปลและการถอดรหัส เสริมสร้างภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกและปรากฏการณ์อะพอพโทซิส
2002
โรคโลหิตจางชนิดเคียวสามารถรักษาได้ในหนู[ 184 ]หนูเหล่านี้ – ซึ่งมีความบกพร่องที่เหมือนกับที่ทำให้เกิดโรคในมนุษย์ – ใช้เวกเตอร์ไวรัสเพื่อกระตุ้นการผลิตฮีโมโกลบินของทารกในครรภ์ (HbF) ซึ่งปกติจะหยุดการผลิตหลังจากเกิดไม่นาน ในมนุษย์ การใช้ไฮดรอกซียูเรียเพื่อกระตุ้นการผลิต HbF จะช่วยบรรเทาอาการของโรคโลหิตจางชนิดเคียวได้ชั่วคราว นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่าการรักษานี้เป็นวิธีการที่ถาวรกว่าในการเพิ่มการผลิต HbF เพื่อการรักษา[ 185 ]
แนวทางการบำบัดด้วยยีนแบบใหม่ได้ซ่อมแซมข้อผิดพลาดในอาร์เอ็นเอส่งสารที่ได้มาจากยีนที่บกพร่อง เทคนิคนี้มีศักยภาพในการรักษาโรคธาลัสซี เมีย โรคซิสติกไฟโบรซิสและมะเร็งบางชนิด[ 186 ]
นักวิจัยสร้างไลโปโซมที่มีเส้นผ่านศูนย์กลาง 25 นาโนเมตรซึ่งสามารถนำดีเอ็นเอบำบัดผ่านรูพรุนในเยื่อหุ้มนิวเคลียสได้[ 187 ]
2003
ในปี พ.ศ. 2546 ทีมวิจัยได้นำยีนเข้าสู่สมองเป็นครั้งแรก พวกเขาใช้ไลโปโซมที่เคลือบด้วย พอ ลิเมอร์ที่เรียกว่าโพลีเอทิลีน ไกลคอล ซึ่งแตกต่างจากเวกเตอร์ไวรัสตรงที่มีขนาดเล็กพอที่จะผ่านแนวกั้นเลือด-สมองได้[ 188 ]
เซลล์ใช้ ชิ้นส่วนRNA สองสายสั้นๆ (RNA รบกวนสั้นๆ หรือsiRNA ) เพื่อย่อยสลาย RNA ที่มีลำดับเฉพาะ หาก siRNA ถูกออกแบบมาให้ตรงกับ RNA ที่คัดลอกมาจากยีนที่ผิดพลาด ผลิตภัณฑ์โปรตีนที่ผิดปกติของยีนนั้นจะไม่ถูกผลิตขึ้น[ 189 ]
Gendicineเป็นยีนบำบัดมะเร็งที่ส่งยีนยับยั้งเนื้องอกp53โดยใช้อะดีโนไวรัส ที่ได้รับการดัดแปลง ในปี 2546 ได้รับการอนุมัติในประเทศจีนสำหรับการรักษามะเร็งเซลล์สความัสบริเวณศีรษะและลำคอ[ 32 ]
2006
ในเดือนมีนาคม นักวิจัยได้ประกาศการใช้ยีนบำบัดที่ประสบความสำเร็จในการรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่ 2 รายที่เป็นโรค X-linked chronic granulomatousซึ่งเป็นโรคที่ส่งผลกระทบต่อ เซลล์ ไมอีลอยด์และทำลายระบบภูมิคุ้มกันการศึกษานี้เป็นครั้งแรกที่แสดงให้เห็นว่ายีนบำบัดสามารถรักษาระบบไมอีลอยด์ได้[ 190 ]
ในเดือนพฤษภาคม ทีมวิจัยได้รายงานวิธีการป้องกันระบบภูมิคุ้มกันจากการปฏิเสธยีนที่ส่งมาใหม่[ 191 ]เช่นเดียวกับการปลูกถ่ายอวัยวะการบำบัดด้วยยีนก็ประสบปัญหาเช่นเดียวกัน ระบบภูมิคุ้มกันมักจะจดจำยีนใหม่ว่าเป็นสิ่งแปลกปลอมและปฏิเสธเซลล์ที่มียีนนั้น การวิจัยนี้ใช้เครือข่ายยีนที่เพิ่งค้นพบซึ่งควบคุมโดยโมเลกุลที่เรียกว่าไมโครอาร์เอ็นเอ หน้าที่ตามธรรมชาติของมันจะปกปิดยีนบำบัดในเซลล์ระบบภูมิคุ้มกันอย่างเลือกสรรและป้องกันไม่ให้ถูกค้นพบ หนูที่ติดเชื้อยีนที่มีลำดับเป้าหมายของไมโครอาร์เอ็นเอในเซลล์ภูมิคุ้มกันจะไม่ปฏิเสธยีนนั้น
ในเดือนสิงหาคม นักวิทยาศาสตร์ประสบความสำเร็จในการรักษามะเร็งผิวหนัง ชนิดแพร่กระจาย ในผู้ป่วย 2 ราย โดยใช้เซลล์ T นักฆ่าที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมเพื่อโจมตีเซลล์มะเร็ง[ 192 ]
ในเดือนพฤศจิกายน นักวิจัยได้รายงานเกี่ยวกับการใช้ VRX496 ซึ่งเป็นภูมิคุ้มกันบำบัด แบบใช้ยีน สำหรับการรักษาเอชไอวีโดยใช้เวกเตอร์เลนติไวรัส ในการส่ง ยีน แอนติ เซนส์ ต่อต้านซองหุ้มของเอชไอวีในการทดลองทางคลินิกเฟส 1ผู้ป่วย 5 รายที่มีการติดเชื้อเอชไอวีเรื้อรังที่ไม่ตอบสนองต่อ ยา ต้านไวรัส อย่างน้อย 2 สูตร ได้รับการรักษา การให้ เซลล์ CD4 T ที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมด้วย VRX496 ทางหลอดเลือดดำเพียงครั้งเดียวได้รับการยอมรับเป็นอย่างดี ผู้ป่วยทุกรายมีปริมาณไวรัสคงที่หรือลดลง ผู้ป่วย 4 ใน 5 รายมีจำนวนเซลล์ CD4 T คงที่หรือเพิ่มขึ้น ผู้ป่วยทั้ง 5 รายมีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจน ของเอชไอวี และเชื้อโรค อื่นๆ ที่คงที่หรือเพิ่มขึ้น นี่เป็นการประเมินเวกเตอร์เลนติไวรัสครั้งแรกที่ใช้ในการทดลองทางคลินิกในมนุษย์ในสหรัฐอเมริกา[ 193 ] [ 194 ]
2007
ในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2550 นักวิจัยได้ประกาศการทดลองการบำบัดด้วยยีนครั้งแรกสำหรับโรคจอประสาทตา ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม การผ่าตัดครั้งแรกดำเนินการกับชายชาวอังกฤษอายุ 23 ปี ชื่อโรเบิร์ต จอห์นสัน ในช่วงต้นปี พ.ศ. 2550 [ 195 ]
2008
โรค ตาบอดแต่กำเนิดของเลเบอร์เป็นโรคตาบอดทางพันธุกรรมที่เกิดจากการกลายพันธุ์ใน ยีน RPE65ผลการทดลองทางคลินิกขนาดเล็กในเด็กได้รับการตีพิมพ์ในเดือนเมษายน[ 18 ]การส่งมอบไวรัสอะเดโนแอสโซซิเอต แบบลูกผสม (AAV) ที่บรรจุ RPE65 ให้ผลลัพธ์ที่เป็นบวก ในเดือนพฤษภาคม กลุ่มวิจัยอีกสองกลุ่มรายงานผลลัพธ์ที่เป็นบวกในการทดลองทางคลินิกอิสระโดยใช้ยีนบำบัดเพื่อรักษาอาการนี้ ในการทดลองทางคลินิกทั้งสามครั้ง ผู้ป่วยฟื้นฟูการมองเห็นได้โดยไม่มีผลข้างเคียงที่เห็นได้ชัด[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
2009
ในเดือนกันยายน นักวิจัยสามารถทำให้ลิงกระรอกมองเห็นสีสามสีได้ [ 196 ]ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2552 นักวิจัยสามารถหยุดยั้งความผิดปกติทางพันธุกรรม ที่ร้ายแรง ที่เรียกว่าadrenoleukodystrophyในเด็กสองคนโดยใช้ เวกเตอร์ ไวรัสเลนติ เพื่อส่ง ABCD1เวอร์ชันที่ทำงานได้ซึ่งเป็นยีนที่กลายพันธุ์ในความผิดปกตินี้[ 197 ]
ทศวรรษ 2010
2010
บทความในเดือนเมษายนรายงานว่าการบำบัดด้วยยีนสามารถแก้ไขภาวะตาบอดสีในสุนัขได้โดยการกำหนดเป้าหมายไปที่ เซลล์รับแสงรูป กรวยการทำงานของเซลล์รูปกรวยและการมองเห็นในเวลากลางวันได้รับการฟื้นฟูอย่างน้อย 33 เดือนในสุนัขอายุน้อยสองตัว การบำบัดนี้มีประสิทธิภาพน้อยกว่าสำหรับสุนัขที่มีอายุมากกว่า[ 198 ]
ในเดือนกันยายน มีการประกาศว่าผู้ป่วยชายอายุ 18 ปีในฝรั่งเศสที่เป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรง (beta thalassemia major ) ได้รับการรักษาสำเร็จแล้ว[ 199 ]โรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงเป็นโรคทาง พันธุกรรม ที่ทำให้ เกิดการขาด ฮีโมโกลบินเบต้าและผู้ป่วยต้องพึ่งพาการถ่ายเลือด เป็นประจำตลอดชีวิต [ 200 ]เทคนิคนี้ใช้เวกเตอร์ไวรัสเลนติ (lentiviral vector) เพื่อถ่ายทอดยีน β-globin ของมนุษย์เข้าไปในเซลล์เลือดและไขกระดูก ที่บริสุทธิ์ ซึ่งได้จากผู้ป่วยในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2550 [ 201 ]ระดับฮีโมโกลบินของผู้ป่วยคงที่ที่ 9 ถึง 10 กรัม/เดซิลิตร ประมาณหนึ่งในสามของฮีโมโกลบินมีรูปแบบที่นำเข้ามาโดยเวกเตอร์ไวรัส และไม่จำเป็นต้องถ่ายเลือด[ 201 ] [ 202 ]มีการวางแผนการทดลองทางคลินิกเพิ่มเติม[ 203 ]การปลูกถ่ายไขกระดูกเป็นวิธีรักษาเดียวสำหรับโรคธาลัสซีเมีย แต่ 75% ของผู้ป่วยไม่พบผู้บริจาคที่เข้ากันได้[ 202 ]
การบำบัดมะเร็งด้วยยีนภูมิคุ้มกันโดยใช้แอนติยีนที่ดัดแปลง แนวทางแอนติเซนส์/ทริปเปิลเฮลิกซ์ ได้ถูกนำมาใช้ในอเมริกาใต้ในปี 2010/11 ที่มหาวิทยาลัยลาซาบานา โบโกตา (คณะกรรมการจริยธรรม 14 ธันวาคม 2010 หมายเลข P-004-10) เมื่อพิจารณาถึงแง่มุมทางจริยธรรมของการวินิจฉัยยีนและการบำบัดยีนที่มุ่งเป้าไปที่ IGF-I เนื้องอกที่แสดงออก IGF-I เช่น มะเร็งปอดและมะเร็งผิวหนังจึงได้รับการรักษา (Trojan et al. 2016) [ 204 ] [ 205 ]
2011
ในปี 2007 และ 2008 ชายคนหนึ่ง ( ทิโมธี เรย์ บราวน์ ) ได้รับการรักษาให้หายจากเชื้อ HIV ด้วยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ซ้ำ (ดูเพิ่มเติมที่การ ปลูกถ่าย เซลล์ต้นกำเนิด จากผู้บริจาค การ ปลูกถ่ายไขกระดูกจากผู้บริจาค การปลูก ถ่ายจากผู้บริจาค ) ที่มีการกลายพันธุ์แบบดับเบิลเดลต้า-32 ซึ่งทำให้ ตัวรับ CCR5 ไม่ทำงาน การรักษานี้ได้รับการยอมรับจากวงการแพทย์ในปี 2011 [ 206 ]จำเป็นต้องทำลายไขกระดูกที่มีอยู่ ทั้งหมด ซึ่งเป็นวิธีรักษาที่ทำให้ร่างกายอ่อนแอมาก[ 207 ]
ในเดือนสิงหาคม ผู้เข้าร่วมการศึกษานำร่อง 2 ใน 3 รายได้รับการยืนยันว่าหายจากโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง (CLL) การบำบัดนี้ใช้เซลล์ T ที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรม เพื่อโจมตีเซลล์ที่แสดง โปรตีน CD19เพื่อต่อสู้กับโรค[ 27 ]ในปี 2013 นักวิจัยประกาศว่าผู้ป่วย 26 ใน 59 รายได้รับการหายขาดอย่างสมบูรณ์ และผู้ป่วยรายแรกยังคงปราศจากเนื้องอก[ 208 ]
การบำบัด เซลล์กล้ามเนื้อหัวใจด้วยพลาสมิด DNA HGF ของมนุษย์กำลังได้รับการตรวจสอบเพื่อเป็นวิธีการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับโรคหลอดเลือดหัวใจรวมถึงการรักษาความเสียหายที่เกิดขึ้นกับหัวใจหลังจากกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด[ 209 ] [ 210 ]
ในปี 2554 Neovasculgenได้รับการจดทะเบียนในรัสเซียในฐานะยาบำบัดด้วยยีนชนิดแรกสำหรับการรักษาโรคหลอดเลือดแดงส่วนปลายรวมถึงภาวะขาดเลือดรุนแรง ที่แขนขา โดยจะส่งมอบยีนที่เข้ารหัสVEGF [ 33 ] Neovasculogenเป็นพลาสมิดที่เข้ารหัสโปรโมเตอร์ CMVและรูปแบบกรดอะมิโน 165 ตัวของVEGF [ 211 ] [ 212 ]
2012
องค์การอาหารและยา (FDA) อนุมัติการทดลองทางคลินิกเฟส I ใน ผู้ป่วยโร คธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงในสหรัฐอเมริกาสำหรับผู้เข้าร่วม 10 รายในเดือนกรกฎาคม[ 213 ]คาดว่าการศึกษาจะดำเนินต่อไปจนถึงปี 2015 [ 203 ]
ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2555 องค์การยาแห่งยุโรปได้แนะนำให้อนุมัติการรักษาด้วยยีนบำบัดเป็นครั้งแรกในยุโรปหรือสหรัฐอเมริกา การรักษานี้ใช้Alipogene tiparvovec (Glybera) เพื่อชดเชยการขาดเอนไซม์ไลโปโปรตีนไลเปสซึ่งอาจทำให้เกิดตับอ่อนอักเสบ รุนแรง ได้[ 214 ]คำแนะนำดังกล่าวได้รับการรับรองโดยคณะกรรมาธิการยุโรปในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2555 [ 17 ] [ 34 ] [ 215 ] [ 216 ]และเริ่มวางจำหน่ายเชิงพาณิชย์ในช่วงปลายปี พ.ศ. 2557 [ 217 ]คาดว่า Alipogene tiparvovec จะมีราคาประมาณ 1.6 ล้านดอลลาร์สหรัฐต่อการรักษาหนึ่งครั้งในปี พ.ศ. 2555 [ 218 ]ซึ่งแก้ไขเป็น 1 ล้านดอลลาร์สหรัฐในปี พ.ศ. 2558 [ 219 ]ทำให้เป็นยาที่มีราคาแพงที่สุดในโลกในขณะนั้น[ 220 ]ณ ปี พ.ศ. 2559เฉพาะผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาในการทดลองทางคลินิกและผู้ป่วยที่ชำระค่ารักษาเต็มจำนวนเท่านั้นที่ได้รับยา[ 221 ]
ในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2555 มีรายงานว่าผู้ป่วยมะเร็งมัลติเพิลไมอีโลมา 10 ใน 13 ราย อยู่ในภาวะสงบ "หรือใกล้เคียงกับภาวะสงบมาก" สามเดือนหลังจากได้รับการฉีดรักษาด้วยเซลล์ T ที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรม เพื่อกำหนดเป้าหมายโปรตีนNY-ESO-1และLAGE-1ซึ่งมีอยู่เฉพาะในเซลล์มะเร็งไมอีโลมา[ 29 ]
2013
ในเดือนมีนาคม นักวิจัยรายงานว่าผู้ป่วยผู้ใหญ่ 3 ใน 5 รายที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (ALL) อยู่ในภาวะสงบเป็นเวลา 5 เดือนถึง 2 ปีหลังจากได้รับการรักษาด้วยเซลล์ T ที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรม ซึ่งโจมตีเซลล์ที่มีCD19ยีนบนพื้นผิว กล่าวคือเซลล์ B ทั้งหมด ไม่ว่าจะเป็นมะเร็งหรือไม่ก็ตาม นักวิจัยเชื่อว่าระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยจะสร้างเซลล์ T และเซลล์ B ปกติได้หลังจากนั้นไม่กี่เดือน พวกเขายังได้รับการปลูกถ่ายไขกระดูกด้วย ผู้ป่วยรายหนึ่งเกิดอาการกำเริบและเสียชีวิต และอีกรายเสียชีวิตจากลิ่มเลือดอุดตันที่ไม่เกี่ยวข้องกับโรค[ 28 ]
หลังจากการทดลองระยะที่ 1 ที่น่ายินดี ในเดือนเมษายน นักวิจัยได้ประกาศว่าพวกเขากำลังเริ่มการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 (เรียกว่า CUPID2 และ SERCA-LVAD) กับผู้ป่วย 250 ราย[ 222 ]ที่โรงพยาบาลหลายแห่งเพื่อต่อสู้กับโรคหัวใจการบำบัดนี้ได้รับการออกแบบมาเพื่อเพิ่มระดับของSERCA 2 ซึ่งเป็นโปรตีนในกล้ามเนื้อหัวใจ ช่วยปรับปรุงการทำงานของกล้ามเนื้อ[ 223 ]สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา(FDA) ได้ให้การรับรองการบำบัดแบบก้าวหน้า ( Breakthrough Therapy Designation) เพื่อเร่งกระบวนการทดลองและการอนุมัติ[ 224 ]ในปี 2016 มีรายงานว่าไม่พบการปรับปรุงใด ๆ จากการทดลอง CUPID 2 [ 225 ]
ในเดือนกรกฎาคม นักวิจัยรายงานผลลัพธ์ที่น่าหวังสำหรับเด็ก 6 คนที่เป็นโรคทางพันธุกรรมร้ายแรง 2 ชนิด โดยได้รับการรักษาด้วยไวรัสเลนติที่ถูกปิดใช้งานบางส่วนเพื่อแทนที่ยีนที่บกพร่อง และหลังจาก 7–32 เดือน เด็ก 3 คนเป็น โรค เมตาโครมาติก ลิวโคไดสโทรฟีซึ่งทำให้เด็กสูญเสียทักษะการรับรู้และการเคลื่อนไหว[ 226 ]เด็กคนอื่นๆ เป็นโรควิสคอตต์-อัลดริชซึ่งทำให้พวกเขามีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อ โรคภูมิต้านตนเอง และมะเร็ง[ 227 ]การทดลองติดตามผลด้วยการบำบัดด้วยยีนในเด็กอีก 6 คนที่เป็นโรควิสคอตต์-อัลดริชก็ได้รับการรายงานว่าน่าหวังเช่นกัน[ 228 ] [ 229 ]
ในเดือนตุลาคม นักวิจัยรายงานว่าเด็ก 2 คนที่เกิดมาพร้อมกับโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบรุนแรงที่เกิดจากเอนไซม์อะดีโนซีนดีอะ มีเนส (ADA-SCID) ได้รับการรักษาด้วยสเต็มเซลล์ที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมเมื่อ 18 เดือนก่อนหน้านี้ และระบบภูมิคุ้มกันของพวกเขากำลังแสดงสัญญาณของการฟื้นตัวอย่างเต็มที่ เด็กอีก 3 คนกำลังมีความคืบหน้า[ 25 ]ในปี 2014 เด็กอีก 18 คนที่เป็น ADA-SCID ได้รับการรักษาให้หายขาดด้วยการบำบัดด้วยยีน[ 230 ]เด็กที่เป็น ADA-SCID ไม่มีระบบภูมิคุ้มกันที่ทำงานได้ และบางครั้งเรียกว่า "เด็กฟองสบู่" [ 25 ]
นอกจากนี้ ในเดือนตุลาคม นักวิจัยรายงานว่าพวกเขาได้รักษาผู้ป่วยโรคฮีโมฟีเลีย 6 รายในช่วงต้นปี 2011 โดยใช้ไวรัสอะดีโนแอสโซซิเอต กว่าสองปีต่อมา ผู้ป่วยทั้ง 6 รายก็ผลิตปัจจัยการแข็งตัวของเลือดได้[ 25 ] [ 231 ]
2014
ในเดือนมกราคม นักวิจัยรายงานว่า ผู้ป่วย โรค Choroideremia จำนวน 6 ราย ได้รับการรักษาด้วยไวรัส adeno-associated ที่มีสำเนาของREP1 ผู้ป่วย ทั้งหมดมีสายตาดีขึ้นในช่วงระยะเวลา 6 เดือนถึง 2 ปี[ 67 ] [ 232 ]ภายในปี 2016 มีผู้ป่วย 32 รายได้รับการรักษาด้วยผลลัพธ์ที่ดี และนักวิจัยมีความหวังว่าการรักษาจะคงอยู่ยาวนาน[ 22 ]โรค Choroideremia เป็นโรคทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางตาซึ่งยังไม่มีการรักษาที่ได้รับการอนุมัติ ทำให้สูญเสียการมองเห็น
ในเดือนมีนาคม นักวิจัยรายงานว่าผู้ป่วยเอชไอวี 12 รายได้รับการรักษาตั้งแต่ปี 2552 ในการทดลองด้วยไวรัสที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมที่มีการกลายพันธุ์ที่หายาก ( การขาด CCR5 ) ซึ่งเป็นที่ทราบกันดีว่าสามารถป้องกันเอชไอวีได้ โดยมีผลลัพธ์ที่น่าพึงพอใจ[ 233 ] [ 234 ]
การทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยีนสำหรับโรคโลหิตจางชนิดเคียวเริ่มขึ้นในปี 2557 [ 235 ] [ 236 ]
ในเดือนกุมภาพันธ์LentiGlobin BB305ซึ่งเป็นการรักษาด้วยยีนบำบัดที่อยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิกเพื่อรักษาโรคธาลัสซีเมียเบต้าได้รับสถานะ "ความก้าวหน้า" จาก FDA หลังจากที่ผู้ป่วยหลายรายสามารถงดการถ่ายเลือดบ่อยครั้งซึ่งปกติจำเป็นต้องใช้ในการรักษาโรคนี้ได้[ 237 ]
ในเดือนมีนาคม นักวิจัยได้ส่งยีนลูกผสมที่เข้ารหัสแอนติบอดีที่สามารถยับยั้งไวรัสได้ในวงกว้างเข้าไปในลิงที่ติดเชื้อHIV ในลิง เซลล์ของลิงผลิตแอนติบอดีดังกล่าว ซึ่งช่วยกำจัด HIV ออกจากตัวลิง เทคนิคนี้เรียกว่า การป้องกันภูมิคุ้มกันโดยการถ่ายทอดยีน (IGT) การทดสอบในสัตว์เพื่อหาแอนติบอดีต่อไวรัสอีโบลา มาลาเรีย ไข้หวัดใหญ่ และไวรัสตับอักเสบกำลังดำเนินการอยู่[ 238 ] [ 239 ]
ในเดือนมีนาคม นักวิทยาศาสตร์ รวมถึง เจนนิเฟอร์ ดอดนาผู้คิดค้นCRISPRได้เรียกร้องให้มีการระงับการบำบัดยีนในเซลล์สืบพันธุ์ทั่วโลก โดยเขียนว่า "นักวิทยาศาสตร์ควรหลีกเลี่ยงการพยายามดัดแปลงจีโนมในเซลล์สืบพันธุ์เพื่อการประยุกต์ใช้ทางคลินิกในมนุษย์ในเขตอำนาจศาลที่หย่อนยาน" จนกว่าผลกระทบทั้งหมด "จะได้รับการหารือในหมู่องค์กรทางวิทยาศาสตร์และรัฐบาล" [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ]
ในเดือนธันวาคม นักวิทยาศาสตร์จากสถาบันวิชาการชั้นนำทั่วโลกเรียกร้องให้ระงับ การแก้ไข จีโนมมนุษย์ ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม รวมถึง เทคโนโลยีที่เกี่ยวข้องกับCRISPR-Cas9 [ 240 ]แต่การวิจัยพื้นฐานรวมถึงการแก้ไขยีนในตัวอ่อนควรดำเนินต่อไป[ 241 ]
2015
นักวิจัยประสบความสำเร็จในการรักษาเด็กชายที่เป็นโรคผิวหนังพุพองโดยใช้การปลูกถ่ายผิวหนังที่เติบโตจากเซลล์ผิวหนังของเขาเอง ซึ่งได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมเพื่อซ่อมแซมการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคของเขา[ 242 ]
ในเดือนพฤศจิกายน นักวิจัยได้ประกาศว่าพวกเขาได้ทำการรักษาเด็กหญิงชื่อ ไลลา ริชาร์ดส์ ด้วยวิธีการรักษาแบบทดลองโดยใช้เซลล์ T จากผู้บริจาคที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมโดยใช้TALENเพื่อโจมตีเซลล์มะเร็ง หนึ่งปีหลังจากการรักษา เธอยังคงปลอดจากโรคมะเร็ง ( มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันที่ มีความรุนแรงสูง [ALL]) [ 243 ]โดยปกติแล้ว เด็กที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันที่มีความรุนแรงสูงจะมีพยากรณ์โรคที่แย่มาก และโรคของไลลาได้รับการพิจารณาว่าเป็นระยะสุดท้ายก่อนการรักษา[ 244 ] [ 245 ]
2016
ในเดือนเมษายนคณะกรรมการผลิตภัณฑ์ยาสำหรับมนุษย์ของสำนักงานยาแห่งยุโรปได้ให้การรับรองการรักษาด้วยยีนบำบัดที่เรียกว่าStrimvelis [ 246 ] [ 247 ]และคณะกรรมาธิการยุโรปได้อนุมัติในเดือนมิถุนายน[ 248 ]วิธีนี้ใช้รักษาเด็กที่เกิดมาพร้อมกับภาวะขาดเอนไซม์อะดีโนซีนดีอะมีเนสและไม่มีระบบภูมิคุ้มกันที่ทำงานได้ นี่เป็นการรักษาด้วยยีนบำบัดครั้งที่สองที่ได้รับการอนุมัติในยุโรป[ 249 ]
ในเดือนตุลาคม นักวิทยาศาสตร์ชาวจีนรายงานว่าพวกเขาได้เริ่มการทดลองดัดแปลงพันธุกรรมเซลล์ T จากผู้ป่วยมะเร็งปอดผู้ใหญ่ 10 ราย และฉีดเซลล์ T ที่ดัดแปลงแล้วกลับเข้าไปในร่างกายของพวกเขาเพื่อโจมตีเซลล์มะเร็ง เซลล์ T เหล่านั้นมีโปรตีน PD-1 (ซึ่งหยุดหรือชะลอการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน) ถูกกำจัดออกโดยใช้ CRISPR-Cas9 [ 250 ] [ 251 ]
การทบทวนอย่างเป็นระบบของ Cochraneในปี 2016 ที่พิจารณาข้อมูลจากการทดลองสี่ครั้งเกี่ยวกับ การบำบัดด้วยยีน ควบคุมการนำไฟฟ้าของเยื่อหุ้มเซลล์ซิสติกไฟโบรซิส (CFTR) เฉพาะที่ ไม่สนับสนุนการใช้ทางคลินิกในรูปแบบละอองที่สูดดมเข้าไปในปอดเพื่อรักษาผู้ป่วยซิสติกไฟโบรซิสที่มีการติดเชื้อในปอด การทดลองหนึ่งในสี่ครั้งพบหลักฐานที่อ่อนแอว่าการบำบัดด้วยการถ่ายโอนยีน CFTR ที่ใช้ไลโปโซมอาจนำไปสู่การปรับปรุงระบบทางเดินหายใจเล็กน้อยในผู้ป่วย CF หลักฐานที่อ่อนแอนี้ไม่เพียงพอที่จะให้คำแนะนำทางคลินิกสำหรับการบำบัดด้วยยีน CFTR เป็นประจำ[ 252 ]
2017
ในเดือนกุมภาพันธ์Kite Pharmaประกาศผลการทดลองทางคลินิกของ เซลล์ CAR-T ในผู้ป่วย มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดไม่ใช่ฮอดจ์กินขั้นสูงประมาณหนึ่งร้อยคน[ 253 ]
ในเดือนมีนาคม นักวิทยาศาสตร์ชาวฝรั่งเศสรายงานเกี่ยวกับการวิจัยทางคลินิกของการบำบัดด้วยยีนเพื่อรักษาโรคโลหิตจางชนิดเคียว[ 254 ]
ในเดือนสิงหาคม FDA ได้อนุมัติtisagenlecleucelสำหรับโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน [ 255 ] Tisagenlecleucelเป็นการบำบัดด้วยการถ่ายโอนเซลล์สำหรับโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันของเซลล์ B โดยจะนำ เซลล์ Tจากผู้ป่วยมะเร็งมาทำการดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อสร้างตัวรับเซลล์ T ที่เฉพาะเจาะจง (ตัวรับเซลล์ T แบบไคเมอริก หรือ "CAR-T") ที่ทำปฏิกิริยากับมะเร็ง แล้วนำกลับไปให้ผู้ป่วย เซลล์ T เหล่านี้ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมให้กำหนดเป้าหมายโปรตีนที่เรียกว่าCD19ซึ่งพบได้ทั่วไปในเซลล์ B นี่เป็นรูปแบบแรกของการบำบัดด้วยยีนที่ได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกา ในเดือนตุลาคม การบำบัดที่คล้ายกันที่เรียกว่าaxicabtagene ciloleucelได้รับการอนุมัติสำหรับโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดไม่ใช่ฮอดจ์กิน[ 256 ]
ในเดือนตุลาคมนักชีวฟิสิกส์และนักชีวแฮ็กเกอร์Josiah Zaynerอ้างว่าได้ทำการแก้ไขจีโนมมนุษย์ในร่างกายเป็นครั้งแรกในรูปแบบของการบำบัดด้วยตนเอง[ 257 ] [ 258 ]
เมื่อวันที่ 13 พฤศจิกายน นักวิทยาศาสตร์การแพทย์ที่ทำงานร่วมกับSangamo Therapeuticsซึ่งมีสำนักงานใหญ่อยู่ที่ริชมอนด์ รัฐแคลิฟอร์เนีย ได้ ประกาศ การบำบัดด้วยการแก้ไขยีน ในร่างกายมนุษย์ เป็นครั้งแรก [ 259 ] [ 260 ]การรักษานี้ออกแบบมาเพื่อแทรกยีนที่บกพร่องซึ่งเป็นสาเหตุของโรคฮันเตอร์ในรูปแบบ ที่แข็งแรงอย่างถาวร โดยได้มอบให้กับไบรอัน มาเดอซ์ วัย 44 ปี และเป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาครั้งแรกของโลกในการแก้ไขดีเอ็นเอภายในร่างกายมนุษย์ อย่างถาวร [ 261 ]ความสำเร็จของการแทรกยีนได้รับการยืนยันในภายหลัง[ 262 ] [ 263 ]การทดลองทางคลินิกโดย Sangamo ที่เกี่ยวข้องกับการแก้ไขยีนโดยใช้ซิงค์ฟิงเกอร์นิวคลีเอส (ZFN) ยังคงดำเนินอยู่[ 264 ]
ในเดือนธันวาคม ผลการใช้ไวรัสอะดีโนแอสโซซิเอต ที่มีปัจจัยการแข็งตัวของเลือด VIII ในการรักษา ผู้ป่วยโรค ฮีโมฟีเลียเอ จำนวน 9 รายได้รับการตีพิมพ์ ผู้ป่วย 6 ใน 7 รายที่ได้รับยาในปริมาณสูงมีระดับปัจจัยการแข็งตัวของเลือด VIII เพิ่มขึ้นจนถึงระดับปกติ ส่วนยาในปริมาณต่ำและปานกลางไม่มีผลต่อระดับการแข็งตัวของเลือดของผู้ป่วย[ 265 ] [ 266 ]
ในเดือนธันวาคม FDA ได้อนุมัติvoretigene neparvovec ซึ่งเป็นการบำบัดด้วยยีน ในร่างกายครั้งแรกสำหรับการรักษาอาการตาบอดเนื่องจาก โรคตาบอด แต่กำเนิดของ Leber [ 267 ]ราคาของการรักษานี้อยู่ที่850,000 ดอลลาร์สหรัฐสำหรับทั้งสองตา[ 268 ] [ 269 ]
2019
ในเดือนพฤษภาคม องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติยาonasemnogene abeparvovec (Zolgensma) สำหรับรักษาโรคกล้ามเนื้อฝ่อไขสันหลังในเด็กอายุต่ำกว่า 2 ปี โดยกำหนดราคายา Zolgensma ไว้ที่2.125 ล้านดอลลาร์สหรัฐต่อโดส ทำให้เป็นยาที่มีราคาแพงที่สุดเท่าที่เคยมีมา[ 270 ]
ในเดือนพฤษภาคม EMA ได้อนุมัติยาเบติเบกโลจีน ออโตเทมเซล (Zynteglo) สำหรับรักษาโรคธาลัสซีเมียเบต้าในผู้ที่มีอายุสิบสองปีขึ้นไป[ 271 ] [ 272 ]
ในเดือนกรกฎาคมAllerganและEditas Medicineประกาศการทดลองทางคลินิกเฟส I/II ของ AGN-151587 สำหรับการรักษาโรคตาบอดแต่กำเนิด Leber [ 273 ] นี่เป็นหนึ่งในงานวิจัยแรกๆ ของการบำบัดด้วยการแก้ไขยีนมนุษย์ในร่างกาย โดย ใช้CRISPRซึ่งการแก้ไขเกิดขึ้นภายในร่างกายมนุษย์[ 274 ]การฉีดระบบ CRISPR-Cas ครั้งแรกได้รับการยืนยันในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2563 [ 275 ]
Exagamglogene autotemcelซึ่งเป็นการบำบัดด้วยการแก้ไขยีนของมนุษย์โดยใช้CRISPR ถูกนำมาใช้ ในการทดลองทางคลินิกสำหรับโรคโลหิตจางเคียวและธาลัสซีเมีย[ 276 ]
ทศวรรษ 2020
2020
ในเดือนพฤษภาคม onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) ได้รับการอนุมัติจากสหภาพยุโรปสำหรับการรักษาโรคกล้ามเนื้อฝ่อไขสันหลังในผู้ที่มีอาการทางคลินิกของ SMA ประเภท 1 หรือผู้ที่มียีนSMN2 ไม่เกินสามสำเนา โดยไม่คำนึงถึงน้ำหนักตัวหรืออายุ[ 277 ]
ในเดือนสิงหาคมAudentes Therapeuticsรายงานว่าเด็ก 3 ใน 17 คนที่เป็นโรค กล้ามเนื้ออ่อน แรงชนิด X-linked myotubular myopathyที่เข้าร่วมการทดลองทางคลินิกของการรักษาด้วยยีนบำบัด AT132 ที่ใช้ AAV8 เสียชีวิต มีการเสนอแนะว่าการรักษาซึ่งปริมาณยาขึ้นอยู่กับน้ำหนักตัวนั้น มีผลเป็นพิษต่อผู้ป่วยที่มีน้ำหนักตัวมากกว่าอย่างไม่สมส่วน เนื่องจากผู้ป่วยทั้งสามคนที่เสียชีวิตมีน้ำหนักตัวมากกว่าคนอื่นๆ[ 278 ] [ 279 ]การทดลองทางคลินิกจึงถูกระงับไว้[ 280 ]
เมื่อวันที่ 15 ตุลาคมคณะกรรมการผลิตภัณฑ์ยาสำหรับมนุษย์ (CHMP) ของสำนักงานยาแห่งยุโรป (EMA) ได้มีความเห็นเชิงบวก โดยแนะนำให้ให้การอนุญาตทางการตลาดสำหรับผลิตภัณฑ์ยาLibmeldy (ประชากรเซลล์ CD34+ ที่ได้รับการเสริมด้วยเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดและเซลล์บรรพบุรุษที่ได้รับการถ่ายทอดภายนอกร่างกายโดยใช้เวกเตอร์ไวรัสเลนติที่เข้ารหัสยีน arylsulfatase A ของมนุษย์) ซึ่งเป็นการบำบัดด้วยยีนสำหรับการรักษาเด็กที่เป็นโรคเมตาโครมาติก ลิวโคไดสโทรฟี (MLD) ในรูปแบบ "วัยทารกตอนปลาย" (LI) หรือ "วัยเด็กตอนต้น" (EJ) [ 281 ]สารออกฤทธิ์ของ Libmeldy ประกอบด้วยเซลล์ต้นกำเนิดของเด็กเองซึ่งได้รับการดัดแปลงให้มีสำเนาที่ใช้งานได้ของยีน ARSA [ 281 ]เมื่อเซลล์ที่ดัดแปลงแล้วถูกฉีดกลับเข้าไปในผู้ป่วยเป็นการฉีดครั้งเดียว คาดว่าเซลล์เหล่านั้นจะเริ่มผลิตเอนไซม์ ARSA ซึ่งจะสลายการสะสมของซัลฟาไทด์ในเซลล์ประสาทและเซลล์อื่นๆ ในร่างกายของผู้ป่วย[ 282 ] Libmeldy ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหภาพยุโรปในเดือนธันวาคม 2020 [ 283 ]
เมื่อวันที่ 15 ตุลาคม Lysogene บริษัทเทคโนโลยีชีวภาพของฝรั่งเศส รายงานการเสียชีวิตของผู้ป่วยที่ได้รับ LYS-SAF302 ซึ่งเป็นการรักษาด้วยยีนบำบัดแบบทดลองสำหรับโรคมิวโคโพลีแซคคาริโดซิสชนิด IIIA (โรคซานฟิลิปโปชนิด A) [ 284 ]
2021
ในเดือนพฤษภาคม มีการรายงานวิธีการใหม่โดยใช้ ไวรัสเอ ชไอ วีที่ดัดแปลงเป็นเวกเตอร์เลนติ ไวรัส ในการรักษาเด็ก 50 คนที่เป็นADA-SCIDซึ่งได้ผลลัพธ์เป็นบวกใน 48 คน[ 285 ] [ 286 ] [ 287 ]คาดว่าวิธีการนี้จะปลอดภัยกว่าเวกเตอร์เรโทรไวรัสที่ใช้กันทั่วไปในการศึกษา SCID ก่อนหน้านี้ ซึ่งมักพบ การเกิด โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว[ 288 ]และเคยใช้มาแล้วในปี 2019 แต่ในกลุ่มผู้ป่วย X-SCID ที่มีขนาดเล็กกว่า[ 289 ] [ 290 ] [ 291 ] [ 292 ]
ในเดือนมิถุนายน การทดลองทางคลินิกในผู้ป่วย 6 รายที่เป็นโรคอะไมลอยโดซิสจาก ทรานส์ไทเรติน รายงานว่าความเข้มข้นของ โปรตีน ทรานส์ไทเรติน (TTR) ที่พับตัวผิดรูปในซีรั่มลดลง โดย การปิดใช้งาน ยีน TTR ในเซลล์ตับด้วย CRISPRโดยพบว่าค่าเฉลี่ยลดลง 52% และ 87% ในกลุ่มที่ได้รับยาในปริมาณต่ำและปริมาณสูงตามลำดับ การทดลองนี้ดำเนินการในร่างกายโดยไม่ต้องนำเซลล์ออกจากผู้ป่วยเพื่อแก้ไขและฉีดกลับเข้าไปใหม่ในภายหลัง[ 293 ] [ 294 ] [ 295 ]
ในเดือนกรกฎาคม ผล การศึกษา ระยะที่ 1 ของการบำบัดด้วยยีนขนาดเล็กได้ รับการตีพิมพ์ โดยรายงานการสังเกตการฟื้นฟูโดปามีนในผู้ป่วย 7 รายที่มีอายุระหว่าง 4 ถึง 9 ปีที่ได้รับผลกระทบจากภาวะขาดเอนไซม์อะโรมาติกแอล-อะมิโนแอซิดดีคาร์บอกซิเลส (ภาวะขาด AADC) [ 296 ] [ 297 ] [ 298 ]
2022
ในเดือนกุมภาพันธ์ มีการประกาศการบำบัดด้วยยีนครั้งแรกสำหรับโรคเทย์-แซคส์โดยใช้ไวรัสอะดีโนแอสโซซิเอตในการส่งคำสั่งที่ถูกต้องสำหรับ ยีน HEXAบนเซลล์สมองซึ่งเป็นสาเหตุของโรค มีเด็กเพียงสองคนเท่านั้นที่เข้าร่วมในการทดลองเพื่อมนุษยธรรม ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงเมื่อเทียบกับการดำเนินไปตามธรรมชาติของโรค และไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ เกี่ยวข้องกับเวกเตอร์ [ 299 ] [ 300 ] [ 301 ]
ในเดือนพฤษภาคมคณะกรรมาธิการยุโรปแนะนำให้มีการอนุมัติeladocagene exuparvovec [ 302 ] [ 303 ]
ในเดือนกรกฎาคม มีการประกาศผลการทดลองการบำบัดด้วยยีนสำหรับโรคฮีโมฟีเลีย บีที่ชื่อว่า FLT180 ซึ่งทำงานโดยใช้ไวรัสอะดีโนแอสโซซิ เอต (AAV) เพื่อฟื้นฟู โปรตีน แฟกเตอร์การแข็งตัวของเลือด IX (FIX) พบว่าระดับโปรตีนกลับสู่ระดับปกติด้วยปริมาณการบำบัดที่ต่ำ แต่จำเป็นต้องใช้ยากดภูมิคุ้มกันเพื่อลดความเสี่ยงของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับเวกเตอร์[ 304 ] [ 305 ] [ 306 ]
ในเดือนธันวาคม เด็กหญิงอายุ 13 ปีที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันของเซลล์ Tได้รับการรักษาสำเร็จที่โรงพยาบาล Great Ormond Street (GOSH) ซึ่งเป็นการใช้การแก้ไขยีนเพื่อการรักษาเป็นครั้งแรกที่มีการบันทึกไว้ หลังจากเข้ารับการรักษาแบบทดลองเป็นเวลาหกเดือน ซึ่งการรักษาแบบอื่น ๆ ล้มเหลวทั้งหมด ขั้นตอนดังกล่าวรวมถึงการตั้งโปรแกรมเซลล์ T ที่แข็งแรงใหม่เพื่อทำลายเซลล์ T ที่เป็นมะเร็งเพื่อกำจัดมะเร็งเม็ดเลือดขาวก่อน จากนั้นจึงสร้างระบบภูมิคุ้มกันของเธอขึ้นใหม่โดยใช้เซลล์ภูมิคุ้มกันที่แข็งแรง[ 307 ] ทีมงาน GOSH ใช้การแก้ไข BASEและเคยรักษาผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันในปี 2015 โดยใช้TALENs มาก่อน[ 245 ]
2023
ในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2566 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติ ยาเบเรมาจีน เกเพอร์พาเวค ( beremagene geperpavec ) สำหรับการรักษาบาดแผลในผู้ป่วย โรคผิวหนังพุพองชนิดดี สโทรฟิก (DEB) ซึ่งใช้เป็นเจลทาเฉพาะที่ที่ส่งเวกเตอร์ไวรัสเริมชนิดที่ 1 (HSV-1) ที่เข้ารหัสยีนคอลลาเจนชนิดที่ 7 อัลฟา 1 เชน ( COL7A1 ) ซึ่งทำงานผิดปกติในผู้ป่วยที่เป็นโรค DEB การทดลองหนึ่งพบว่าบาดแผลที่ได้รับการรักษาด้วยไวจูเวค (Vyjuvek) ปิดสนิทถึง 65% ในขณะที่บาดแผลที่ได้รับการรักษาด้วยยาหลอกปิดสนิทเพียง 26% ใน 24 สัปดาห์[ 101 ]นอกจากนี้ยังมีการรายงานการใช้เป็นยาหยอดตาสำหรับผู้ป่วยโรค DEB ที่สูญเสียการมองเห็นเนื่องจากแผลพุพองกระจายทั่วร่างกาย โดยได้ผลลัพธ์ที่ดี[ 308 ]
ในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2566 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้ อนุมัติ การใช้Elevidys อย่างเร่งด่วนสำหรับโรคกล้ามเนื้อเสื่อมดูเชน (DMD) เฉพาะในเด็กชายอายุ 4 ถึง 5 ปีเท่านั้น เนื่องจากพวกเขามีแนวโน้มที่จะได้รับประโยชน์จากการบำบัดมากกว่า ซึ่งประกอบด้วยการให้ไวรัส (เวกเตอร์ AAV rh74) ทางหลอดเลือดดำเพียงครั้งเดียว โดยไวรัสจะส่งยีน "ไมโครไดสโทรฟิน" ที่ทำงานได้ (138 kDa ) เข้าไปในเซลล์กล้ามเนื้อเพื่อทำหน้าที่แทนไดสโทรฟิน ปกติ (427 kDa) ที่พบว่ามีการกลายพันธุ์ในโรคนี้[ 106 ]
ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2566 มีรายงานว่าได้มีการพัฒนาวิธีการใหม่เพื่อส่งผลต่อการแสดงออกทางพันธุกรรมผ่านกระแสตรง[ 309 ]
ในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2566 การบำบัดด้วยยีนสองชนิดได้รับการอนุมัติสำหรับโรคโลหิตจางชนิดเคียวได้แก่exagamglogene autotemcel [ 109 ]และlovotibeglogene autotemcel [ 112 ]
2024
ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2567 องค์การอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติแบบเร่งด่วนสำหรับeladocagene exuparvovec -tneq (Kebilidi, PTC Therapeutics ) ซึ่งเป็นการบำบัดด้วยยีนโดยตรงไปยังสมองสำหรับ ภาวะขาดเอนไซม์ aromatic L -amino acid decarboxylase [ 310 ] โดยใช้ไวรัสอะดีโนแอสโซซิเอตชนิด รีคอมบิแนนท์ซีโรไทป์ 2 (rAAV2) เพื่อส่งยีน DOPA decarboxylase (DDC) ที่ทำงานได้ ไปยัง พิวทาเมน โดยตรง เพิ่มเอนไซม์ AADC และฟื้นฟู การผลิต โดปามีนโดยให้ยาผ่านขั้นตอนการผ่าตัดแบบสเตอริโอแท็กติก[ 107 ]
รายชื่อการบำบัดด้วยยีน
ดูเพิ่มเติม
อ่านเพิ่มเติม
- "การบำบัดด้วยยีน: ภาพรวมของเทคโนโลยีที่ได้รับการอนุมัติและอยู่ในขั้นตอนการพัฒนา" (PDF) . CADTH (171). มีนาคม 2018. เก็บถาวร(PDF)จากต้นฉบับเมื่อวันที่ 19 ตุลาคม 2018
- Baum C, Düllmann J, Li Z, Fehse B, Meyer J, Williams DA, von Kalle C (มีนาคม 2546). "ผลข้างเคียงของการถ่ายโอนยีนเรโทรไวรัสเข้าสู่เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด". Blood . 101 (6): 2099– 2114. doi : 10.1182/blood-2002-07-2314 . PMID 12511419 . S2CID 8489829 .
- Daley J (มกราคม 2020). "การบำบัดด้วยยีนมาถึงแล้ว: หลังจากการเริ่มต้นที่ไม่ประสบความสำเร็จ ยาที่ควบคุมรหัสชีวิตกำลังเปลี่ยนแปลงชีวิตในที่สุด" Scientific American . 322 (1): ไม่มี. doi : 10.1038/scientificamerican012020-2SglZYN24KkpjWDUVuCdME . PMID 39014835 .
- Gardlík R, Pálffy R, Hodosy J, Lukács J, Turna J, Celec P (เมษายน 2548) "เวกเตอร์และระบบการนำส่งยีนบำบัด" จอภาพวิทยาศาสตร์การแพทย์11 (4): RA110–121. PMID15795707 .
- Horn PA, Morris JC, Neff T, Kiem HP (กันยายน 2547). "การถ่ายโอนยีนเซลล์ต้นกำเนิด – ประสิทธิภาพและความปลอดภัยในการศึกษาในสัตว์ขนาดใหญ่" . Molecular Therapy . 10 (3): 417– 431. doi : 10.1016/j.ymthe.2004.05.017 . PMID 15336643 .
- ปารัมบี ดีจี, อัลฮาร์บี เคเอส, คูมาร์ อาร์, ฮาริลาล เอส, บาติฮา จีอี, ครูซ-มาร์ตินส์ เอ็น, แม็กดี้ โอ, มูซา เอ, แพนด้า ดีเอส, แมทธิว บี (ตุลาคม 2021) "แนวทางยีนบำบัดโดยเน้นปัจจัยการเจริญเติบโต: ผลลัพธ์ทางทฤษฎีและทางคลินิกในโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม " อณูประสาทชีววิทยา . 59 (1): 191– 233. ดอย : 10.1007/s12035-021-02555-y . พีเอ็มซี8518903 . PMID34655056 .
- Salmons B, Günzburg WH (เมษายน 1993). "การกำหนดเป้าหมายของเวกเตอร์เรโทรไวรัสสำหรับการบำบัดด้วยยีน" Human Gene Therapy . 4 (2): 129– 141. doi : 10.1089/hum.1993.4.2-129 . PMID 8494923 .
- เจ้าหน้าที่ (18 พฤศจิกายน 2548). "การบำบัดด้วยยีน" . ข้อมูลโครงการจีโนมมนุษย์ . ห้องปฏิบัติการแห่งชาติโอ๊คริดจ์ . เก็บถาวรจากต้นฉบับ(คำถามที่พบบ่อย)เมื่อวันที่ 27 เมษายน 2549 . เรียกดูเมื่อวันที่ 28 พฤษภาคม 2549 .
- Tinkov S, Bekeredjian R, Winter G, Coester C (20 พฤศจิกายน 2000). "ไมโครบั๊บเบิลที่เชื่อมต่อกับโพลีเพล็กซ์เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการบำบัดยีนด้วยอัลตราซาวนด์" (PDF) . ศูนย์การประชุมจอร์เจียเวิลด์ , แอตแลนตา, จอร์เจีย: การประชุมประจำปีและการแสดงสินค้า AAPS ปี 2008. เก็บถาวรจากต้นฉบับ(PDF)เมื่อวันที่ 7 กรกฎาคม 2012. สืบค้นเมื่อ26 มกราคม 2009 .
- Wang H, Shayakhmetov DM, Leege T, Harkey M, Li Q, Papayannopoulou T, Stamatoyannopolous G, Lieber A (กันยายน 2548). "เวกเตอร์อะดีโนไวรัสที่ดัดแปลงแคปซิดซึ่งขึ้นอยู่กับตัวช่วยที่มีบริเวณควบคุมตำแหน่งเบต้า-โกลบินแสดงรูปแบบการรวมตัวที่ไม่สุ่มและอนุญาตให้มีการแสดงออกของยีนเฉพาะเม็ดเลือดแดงที่เสถียร"วารสารไวรัสวิทยา 79 ( 17): 10999– 11013. doi : 10.1128/JVI.79.17.10999-11013.2005 . PMC 1193620 . PMID 16103151 .