ไวรัสทำลายเซลล์มะเร็ง (Oncolytic virus) คือไวรัสที่เข้าทำลายและฆ่าเซลล์มะเร็ง โดยเฉพาะ เมื่อเซลล์มะเร็งที่ติดเชื้อถูกทำลายด้วยกระบวนการทำลายเซลล์ มะเร็ง เซลล์ เหล่านั้นจะปล่อยอนุภาคไวรัสหรือไวริออน ที่ติดเชื้อใหม่ออกมา ซึ่งจะช่วยทำลายเนื้องอกที่เหลืออยู่ ^{[ 1 ] [ 2 ]}เชื่อกันว่าไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งไม่เพียงแต่ทำลาย เซลล์ เนื้องอก โดยตรงเท่านั้น แต่ยังกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน ต่อต้านเนื้องอกของร่างกายอีกด้วย ^{[ 3 ] [ 4 ]}นอกจากนี้ ไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งยังมีความสามารถในการส่งผลกระทบต่อสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกได้หลายวิธี^{[ 5 ] [ 6 ]}

ศักยภาพของไวรัสในฐานะตัวแทนต้านมะเร็งได้รับการตระหนักครั้งแรกในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 แม้ว่าความพยายามในการวิจัยที่ประสานงานกันจะไม่ได้เริ่มต้นจนกระทั่งทศวรรษที่ 1960 [ ^{7 ] ไวรัส}จำนวนหนึ่งรวมถึงอะดีโน ไวรัส รีโอไวรัสหัด เริมไวรัสโรคนิวคาสเซิลและวัคซีนได้รับการทดสอบทางคลินิกในฐานะตัวแทนทำลายเซลล์มะเร็ง^{[ 8 ] ไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งส่วนใหญ่ในปัจจุบันได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมเพื่อให้เลือกทำลายเนื้องอก ได้}แม้ว่าไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ เช่นรีโอไวรัสและเซเนกาไวรัส [ ^{9 ]}จะได้รับการทดลองทางคลินิกแล้ว^{[ 10 ]}

ไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแลระดับชาติคือเอนเทอโรไวรัสสายพันธุ์ ECHO-7 ที่ไม่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมชื่อRIGVIRซึ่งได้รับการอนุมัติในลัตเวียในปี 2547 สำหรับการรักษามะเร็งผิวหนัง[ ^{11 ] แต่}การอนุมัติดังกล่าวถูกเพิกถอนในปี 2562 อะดีโนไวรัสทำลายเซลล์มะเร็ง ซึ่งเป็นอะดีโน ไวรัส ที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมชื่อH101ได้รับการอนุมัติในประเทศจีนในปี 2548 สำหรับการรักษามะเร็งศีรษะและลำคอ^{[ 12 ]}ในปี 2558 talimogene laherparepvec (หรือ T-VEC) ซึ่งเป็นไวรัสเริมทำลายเซลล์มะเร็งที่เป็นไวรัสเริมซิมเพล็กซ์ที่ได้รับการดัดแปลง ได้กลายเป็นไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในสหรัฐอเมริกาและสหภาพยุโรปสำหรับการรักษามะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาขั้นสูงที่ไม่สามารถผ่าตัดได้^{[ 13 ]}

เมื่อวันที่ 16 ธันวาคม พ.ศ. 2565 องค์การอาหารและยาได้อนุมัติ nadofaragene firadenovec-vncg (Adstiladrin, Ferring Pharmaceuticals) สำหรับผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งกระเพาะปัสสาวะชนิดไม่ลุกลามเข้ากล้ามเนื้อ (NMIBC) ที่มีความเสี่ยงสูงและไม่ตอบสนองต่อ Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ร่วมกับมะเร็งในระยะเริ่มต้น (CIS) โดยมีหรือไม่มีเนื้องอกชนิด papillary ^{[ 14 ]}

มีการตั้งทฤษฎีมานานแล้ว ว่ามีความเชื่อมโยงระหว่างการถดถอย ของมะเร็ง กับไวรัส และมีรายงานกรณีศึกษาเกี่ยวกับการถดถอยของมะเร็งปากมดลูก มะเร็งต่อมน้ำเหลืองเบอร์กิตและมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฮอดจ์กินหลังจากได้รับภูมิคุ้มกันหรือติดเชื้อไวรัสที่ไม่เกี่ยวข้อง ปรากฏขึ้นในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 ^{[ 15 ]}ความพยายามในการรักษามะเร็งผ่านการสร้างภูมิคุ้มกันหรือไวรัสบำบัด (การติดเชื้อไวรัสโดยเจตนา) เริ่มขึ้นในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ^{[ 15 ] [ 16 ]}เนื่องจากเทคโนโลยีในการสร้างไวรัสที่กำหนดเองยังไม่มีอยู่ ความพยายามในช่วงแรกทั้งหมดจึงมุ่งเน้นไปที่การค้นหาไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งตามธรรมชาติ ในช่วงทศวรรษที่ 1960 การวิจัยที่น่าสนใจเกี่ยวข้องกับการใช้^{ไวรัสโปลิโอ} [ 17 ^{]อะเด}โนไวรัส [ ^{15 ]}ไวรัสค็อกแซคกี [ ^{18 ] เอน}เทอโรไวรัส ECHO RIGVIR [ ^{19 ]}และอื่นๆ^{[ 16 ]}ภาวะแทรกซ้อนในระยะแรกคือการติดเชื้อที่ไม่สามารถควบคุมได้เป็นครั้งคราว (ส่งผลให้เกิดความเจ็บป่วยและเสียชีวิตอย่างมีนัยสำคัญ) นอกจากนี้ยังมักเกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน แม้ว่าจะไม่เป็นอันตรายต่อผู้ป่วยโดยตรง^{[ 15 ]}แต่การตอบสนองดังกล่าวทำลายไวรัส ทำให้ไวรัสไม่สามารถทำลายมะเร็งได้^{[ 17 ]}ความพยายามในระยะแรกยังพบว่ามีเพียงมะเร็งบางชนิดเท่านั้นที่สามารถรักษาได้ด้วยไวรัสบำบัด^{[ 18 ]}แม้ว่าจะเห็นการตอบสนอง แต่การตอบสนองเหล่านั้นก็ไม่สมบูรณ์และไม่ยั่งยืน^{[ 15 ]}สาขาไวรัสบำบัดเกือบถูกละทิ้งไปชั่วระยะหนึ่ง เนื่องจากเทคโนโลยีที่จำเป็นในการดัดแปลงไวรัสยังไม่มีอยู่ ในขณะที่เทคโนโลยีเคมีบำบัดและรังสีบำบัดประสบความสำเร็จในระยะแรก อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบันเทคโนโลยีเหล่านี้ได้รับการพัฒนาอย่างสมบูรณ์แล้ว และมะเร็งยังคงเป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิต จึงยังคงมีความต้องการการรักษามะเร็งแบบใหม่ๆ ทำให้การรักษาที่เคยถูกมองข้ามนี้กลับมาได้รับความสนใจอีกครั้ง^{[ 15 ] [ 20 ]}ในรายงานกรณีศึกษา หนึ่ง ที่ตีพิมพ์ในปี 2024 นักวิทยาศาสตร์ Beata Halassy ได้รักษาโรคมะเร็งเต้านมระยะที่ 3 ของเธอเองโดยใช้วัคซีนหัดสายพันธุ์ Edmonston-Zagreb (MeV) และจากนั้นใช้ไวรัส vesicular stomatitisสายพันธุ์ Indiana (VSV) ซึ่งทั้งสองชนิดเตรียมขึ้นในห้องปฏิบัติการของเธอเอง ร่วมกับtrastuzumabแม้ว่าการรักษาจะประสบความสำเร็จและการทดลองด้วยตนเองมีประวัติยาวนานในวงการวิทยาศาสตร์ แต่การตัดสินใจเผยแพร่รายงานกรณีดังกล่าวกลับก่อให้เกิดข้อโต้แย้งเนื่องจากตัวแทนไวรัสและโปรโตคอลการรักษาที่ใช้ยังไม่ได้รับการอนุมัติ^{[ 21 ] [ 22 ]}

ไวรัสเริม (HSV) เป็นหนึ่งในไวรัสกลุ่มแรกที่ถูกดัดแปลงให้โจมตีเซลล์มะเร็งอย่างเลือกสรร เนื่องจากเป็นที่เข้าใจกันดี ควบคุมได้ง่าย และค่อนข้างไม่เป็นอันตรายในสภาพธรรมชาติ (เพียงแค่ทำให้เกิดแผลริมฝีปาก ) จึงมีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดความเสี่ยงน้อยกว่า ไวรัสเริมชนิดที่ 1 (HSV-1) กลายพันธุ์ 1716 ขาดสำเนาของยีน ICP34.5 ทั้งสองชุด และเป็นผลให้ไม่สามารถจำลองตัวเองในเซลล์ที่แตกต่าง กันอย่างสมบูรณ์ และไม่ แบ่งตัวได้อีกต่อไป แต่จะติดเชื้อและทำให้เกิดการแตกตัวในเซลล์มะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพมาก และสิ่งนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นกลยุทธ์การกำหนดเป้าหมายเนื้องอกที่มีประสิทธิภาพ^{[ 23 ] [ 24 ]} ใน แบบจำลองมะเร็งในร่างกายที่หลากหลาย ไวรัส HSV1716ได้กระตุ้นให้เกิดการถดถอย ของเนื้องอก และเพิ่มระยะเวลาการอยู่รอด^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

ในปี พ.ศ. 2539 ได้มีการอนุมัติครั้งแรกในยุโรปสำหรับการทดลองทางคลินิกโดยใช้ไวรัสทำลายเซลล์มะเร็ง HSV1716 ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2540 ถึง พ.ศ. 2546 สายพันธุ์ HSV1716 ถูกฉีดเข้าไปในเนื้องอกของผู้ป่วยที่เป็นกลิโอบลาสโตมามัลติฟอร์ม ซึ่งเป็นเนื้องอกในสมองชนิด ร้ายแรงมากโดยไม่มีหลักฐานของความเป็นพิษหรือผลข้างเคียง และมีผู้รอดชีวิตในระยะยาวบางราย^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}การทดลองด้านความปลอดภัยอื่นๆ ได้ใช้ HSV1716 ในการรักษาผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งผิวหนังและมะเร็งเซลล์สความัสของศีรษะและลำคอ^{[ 31 ] [ 32 ]}ตั้งแต่นั้นมา การศึกษาอื่นๆ ได้แสดงให้เห็นว่าชั้นนอกของไวรัส HSV1716 สามารถกำหนดเป้าหมายไปยังเซลล์มะเร็งชนิดเฉพาะได้^{[ 33 ]}และสามารถใช้เพื่อส่งยีนเพิ่มเติมต่างๆ เข้าไปในเซลล์มะเร็งได้ เช่น ยีนที่จะแยกโปรดรัก ที่ไม่เป็นอันตราย ภายในเซลล์มะเร็งเพื่อปลดปล่อยเคมีบำบัดที่เป็นพิษ^{[ 34 ]}หรือยีนที่สั่งให้เซลล์มะเร็งที่ติดเชื้อรวมโปรตีนที่ติดแท็กด้วยไอโอดีนกัมมันตรังสีเพื่อให้เซลล์มะเร็งแต่ละเซลล์ถูกฆ่าโดยรังสีในปริมาณน้อย เช่นเดียวกับการสลายตัวของเซลล์ที่เกิดจากไวรัส^{[ 35 ]}

ไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งชนิดอื่นที่ใช้ HSV เป็นพื้นฐานก็ได้รับการพัฒนาและอยู่ในขั้นตอนการทดลองทางคลินิกเช่นกัน^{[ 36 ]}หนึ่งในนั้นที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับมะเร็งผิวหนัง ขั้นสูงคือ talimogene laherparepvecของAmgen ^{[ 37 ]}

ไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแลคืออะดีโนไวรัสที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมชื่อH101โดยบริษัท Shanghai Sunway Biotech ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งรัฐของจีน (SFDA) ในปี 2548 สำหรับการรักษาโรคมะเร็งศีรษะและลำคอ^{[ 12 ] [ 38 ]} H101ของ Sunway และOnyx-15 ( dl 1520) ที่คล้ายคลึงกันมาก ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อกำจัดกลไกการป้องกันของไวรัสที่โต้ตอบกับยีนp53 ของมนุษย์ปกติ ซึ่งมักมีการทำงานผิดปกติในเซลล์มะเร็ง^{[ 38 ]}แม้ว่าจะมีคำมั่นสัญญาจาก การทดลองในห้องปฏิบัติการ ในร่างกาย ในระยะแรก แต่ไวรัสเหล่านี้ไม่ได้ติดเชื้อเซลล์มะเร็งโดยเฉพาะ แต่ยังคงฆ่าเซลล์มะเร็งได้ดีกว่า^{[ 38 ]}แม้ว่าอัตราการรอดชีวิตโดยรวมจะยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่อัตราการตอบสนองในระยะสั้นจะเพิ่มขึ้นประมาณสองเท่าสำหรับ H101 ร่วมกับเคมีบำบัดเมื่อเทียบกับเคมีบำบัดเพียงอย่างเดียว^{[ 38 ]}ดูเหมือนว่าจะได้ผลดีที่สุดเมื่อฉีดเข้าไปในเนื้องอกโดยตรง และเมื่อไข้ที่เกิดขึ้นไม่ถูกระงับ^{[ 38 ]}การบำบัดแบบทั่วร่างกาย (เช่น การให้ยาผ่านทางหลอดเลือดดำ) เป็นสิ่งที่พึงปรารถนาสำหรับการรักษาโรคที่แพร่กระจาย^{[ 39 ]}ปัจจุบันวางจำหน่ายภายใต้ชื่อแบรนด์ Oncorine ^{[ 40 ]}

ด้วยความก้าวหน้าในการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็งเช่นสารยับยั้งจุดตรวจสอบภูมิคุ้มกันจึงมีการให้ความสนใจมากขึ้นในการใช้ไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งเพื่อเพิ่มภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก^{[ 41 ]}มีข้อพิจารณาหลักสองประการเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งกับระบบภูมิคุ้มกัน

อุปสรรคสำคัญต่อความสำเร็จของไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งคือระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยซึ่งพยายามทำลายไวรัสทุกชนิดตามธรรมชาติ ซึ่งอาจเป็นปัญหาโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำ เนื่องจากไวรัสจะต้องเอาชีวิตรอดจากการโต้ตอบกับคอมพลีเมนต์ในเลือดและแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางก่อน^{[ 42 ]}มีการแสดงให้เห็นว่าการกดภูมิคุ้มกันโดยเคมีบำบัดและการยับยั้งระบบคอมพลีเมนต์สามารถเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาด้วยไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งได้^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]}

ภูมิคุ้มกันที่มีอยู่ก่อนแล้วสามารถหลีกเลี่ยงได้บางส่วนโดยการใช้ไวรัสที่ไม่ใช่เชื้อก่อโรคในมนุษย์ทั่วไป อย่างไรก็ตาม วิธีนี้ไม่สามารถหลีกเลี่ยง การสร้าง แอนติบอดี ในภายหลัง ได้ แต่การศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่าภูมิคุ้มกันก่อนเกิดต่อไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งไม่ได้ทำให้ประสิทธิภาพลดลงอย่างมีนัยสำคัญ^{[ 46 ]}

อีกทางเลือกหนึ่งคือ เวกเตอร์ไวรัสสามารถเคลือบด้วยพอลิเมอร์เช่นโพลีเอทิลีนไกลคอลซึ่งจะช่วยป้องกันจากแอนติบอดี แต่วิธีนี้ยังป้องกันไม่ให้โปรตีนเปลือกไวรัสเกาะติดกับเซลล์โฮสต์ด้วย^{[ 47 ]}

อีกวิธีหนึ่งที่จะช่วยให้ไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งเข้าถึงเนื้องอกมะเร็งได้หลังจากการฉีดเข้าเส้นเลือดดำ คือการซ่อนไวรัสไว้ภายในแมคโครฟาจ ( เซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดหนึ่ง) แมคโครฟาจจะเคลื่อนที่ไปยังบริเวณที่มีการทำลายเนื้อเยื่อโดยอัตโนมัติ โดยเฉพาะอย่างยิ่งบริเวณที่มีระดับออกซิเจนต่ำ ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของเนื้องอกมะเร็ง และได้ถูกนำมาใช้ในการส่งไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งไปยังมะเร็งต่อมลูกหมากในสัตว์ทดลอง ได้สำเร็จ ^{[ 48 ]}

แม้ว่าจะเป็นอุปสรรคในการทำให้ไวรัสไม่ทำงาน แต่ระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยก็สามารถทำหน้าที่เป็นพันธมิตรต่อต้านเนื้องอกได้เช่นกัน การติดเชื้อจะดึงดูดความสนใจของระบบภูมิคุ้มกันไปที่เนื้องอกและอาจช่วยสร้างภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกที่มีประโยชน์และยั่งยืน^{[ 49 ] [ 50 ]}กลไกที่สำคัญอย่างหนึ่งคือการปล่อยสารต่างๆ ออกมาจากการสลายตัวของเนื้องอก เช่น แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกและรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับอันตราย (DAMPs) ซึ่งสามารถกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกได้^{[ 51 ]}ซึ่งโดยพื้นฐานแล้วจะสร้างวัคซีน มะเร็ง เฉพาะบุคคล

มีการบันทึกกรณีการหายเองของมะเร็งหลายกรณี แม้ว่าสาเหตุจะยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ แต่เชื่อว่าน่าจะเป็นผลมาจากการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันอย่างฉับพลันหรือการติดเชื้อ^{[ 52 ]}ความพยายามที่จะกระตุ้นปรากฏการณ์นี้ได้ใช้วัคซีนมะเร็ง (ที่ได้มาจากเซลล์มะเร็งหรือแอนติเจน มะเร็งที่เลือกไว้ ) หรือการรักษาโดยตรงด้วยปัจจัยกระตุ้นภูมิคุ้มกันในมะเร็งผิวหนัง^{[ 53 ]}ไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งบางชนิดมีฤทธิ์กระตุ้นภูมิคุ้มกันสูงมาก และอาจกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกได้โดยการติดเชื้อในเนื้องอก โดยเฉพาะไวรัสที่ส่งไซโตไคน์หรือปัจจัยกระตุ้นภูมิคุ้มกันอื่นๆ^{[ 54 ] [ 55 ]}

ไวรัสจะติดเชื้อเซลล์มะเร็งอย่างเลือกสรรเนื่องจากการตอบสนองต่อไวรัสที่บกพร่อง^{[ 41 ]} Imlygicซึ่งเป็นไวรัสเริมชนิด อ่อนฤทธิ์ ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมให้สามารถจำลองตัวเองได้เฉพาะในเซลล์มะเร็งและสร้างแอนติเจนที่กระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน^{[ 41 ]}

ตารางต่อไปนี้สรุปไวรัสสายพันธุ์ป่าที่สำคัญบางชนิดที่มีรายงานว่ามีคุณสมบัติในการทำลายเซลล์มะเร็ง

ไวรัส Vaccinia (VACV) อาจกล่าวได้ว่าเป็นสารชีวบำบัดที่มีชีวิตที่ประสบความสำเร็จมากที่สุด เนื่องจากมีบทบาทสำคัญในการกำจัดโรคไข้ทรพิษซึ่งเป็นหนึ่งในโรคร้ายแรงที่สุดในประวัติศาสตร์มนุษย์ ก่อนที่จะมีการรณรงค์กำจัดโรคไข้ทรพิษ VACV ถูกนำมาใช้เป็นสารบำบัดเพื่อรักษาโรคมะเร็ง ในปี 1922 Levaditi และ Nicolau รายงานว่า VACV สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกต่างๆ ในหนูและหนูทดลอง นี่เป็นการสาธิตการทำลายเซลล์มะเร็งด้วยไวรัสครั้งแรกในห้องปฏิบัติการ ต่อมาพบว่าไวรัสนี้สามารถติดเชื้อและทำลายเซลล์มะเร็งได้อย่างเลือกสรรด้วยศักยภาพสูง ในขณะที่เซลล์ปกติไม่ได้รับผลกระทบ ทั้งในเซลล์เพาะเลี้ยงและในแบบจำลองสัตว์ เนื่องจากไวรัส Vaccinia ได้รับการยอมรับมานานแล้วว่าเป็นโครงสร้างหลักที่เหมาะสมสำหรับวัคซีนเนื่องจาก ความสามารถ ในการนำเสนอแอนติเจน ที่มีศักยภาพ จึง เข้ากันได้ดีกับกิจกรรมการทำลายเซลล์มะเร็งตามธรรมชาติในฐานะไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งสำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง^{[ 80 ]}

ไวรัสเวสิคูลาร์สโตมาติส (VSV) เป็นไวรัสแรบโดไวรัส ประกอบด้วยยีน 5 ยีนที่เข้ารหัสโดยจีโนม RNA สายเดี่ยวแบบลบ ในธรรมชาติ VSV ติดเชื้อในแมลงและปศุสัตว์ ซึ่งทำให้เกิดโรคที่จำกัดและไม่ถึงแก่ชีวิต ความรุนแรงของโรคต่ำของไวรัสนี้ส่วนใหญ่เกิดจากความไวต่ออินเตอร์เฟรอน ซึ่งเป็นโปรตีนชนิดหนึ่งที่ถูกปล่อยออกมาในเนื้อเยื่อและกระแสเลือดระหว่างการติดเชื้อ โมเลกุลเหล่านี้จะกระตุ้นโปรแกรมป้องกันไวรัสทางพันธุกรรมที่ปกป้องเซลล์จากการติดเชื้อและป้องกันการแพร่กระจายของไวรัส อย่างไรก็ตาม ในปี 2000 Stojdl, Lichty และคณะ^{[ 81 ]}ได้แสดงให้เห็นว่าข้อบกพร่องในเส้นทางเหล่านี้ทำให้เซลล์มะเร็งไม่ตอบสนองต่อผลการป้องกันของอินเตอร์เฟรอนและจึงมีความไวต่อการติดเชื้อ VSV สูง เนื่องจาก VSV มีวงจรการจำลองแบบไซโทไลติกอย่างรวดเร็ว การติดเชื้อจึงนำไปสู่การตายของเซลล์มะเร็งและการเพิ่มจำนวนของไวรัสประมาณ 1,000 เท่าภายใน 24 ชั่วโมง ดังนั้น VSV จึงเหมาะสมอย่างยิ่งสำหรับการประยุกต์ใช้ในการรักษา และหลายกลุ่มได้แสดงให้เห็นว่า VSV ที่ให้ทางระบบสามารถส่งไปยังบริเวณเนื้องอกได้ ซึ่งมันจะจำลองตัวเองและกระตุ้นให้โรคถดถอยลง ซึ่งมักนำไปสู่การรักษาที่ยั่งยืน^{[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]}การลดความรุนแรงของไวรัสโดยการออกแบบการลบ Met-51 ของโปรตีนเมทริกซ์จะกำจัดการติดเชื้อในเนื้อเยื่อปกติเกือบทั้งหมด ในขณะที่การจำลองตัวเองในเซลล์เนื้องอกจะไม่ได้รับผลกระทบ^{[ 82 ]}

งานวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่าไวรัสนี้มีศักยภาพในการรักษาเนื้องอกในสมอง ได้ เนื่องจากมีคุณสมบัติในการทำลายเซลล์มะเร็ง^{[ 86 ]}

ไวรัสโปลิโอเป็นไวรัสที่รุกรานระบบประสาท ตามธรรมชาติ ทำให้เป็นตัวเลือกที่ชัดเจนสำหรับการจำลองแบบเฉพาะเจาะจงในเนื้องอกที่มาจากเซลล์ประสาท ไวรัสโปลิโอมีจีโนม RNA สายบวกซึ่งการแปลขึ้น อยู่กับ ตำแหน่งการเข้าสู่ไรโบโซมภายใน (IRES) ที่จำเพาะต่อเนื้อเยื่อภายใน บริเวณที่ไม่ได้รับการแปล 5' ของจีโนมไวรัส ซึ่งทำงานในเซลล์ที่มีต้นกำเนิดจากเซลล์ประสาทและอนุญาตให้แปลจีโนมไวรัสโดยไม่ต้องมีหมวก 5' Gromeier et al. (2000) ^{[ 87 ]}ได้แทนที่ IRES ของไวรัสโปลิโอปกติด้วย IRES ของไรโนไวรัสทำให้ความจำเพาะของเนื้อเยื่อเปลี่ยนแปลงไป ไวรัส PV1(RIPO) ที่ได้นั้น สามารถทำลาย เซลล์ มะเร็งสมอง ได้อย่างเลือกสรร ในขณะที่เซลล์ประสาทปกติไม่ได้รับผลกระทบ^{[ 88 ]}

โดยทั่วไปแล้ว ไวรัสรีโอจะติดเชื้อในระบบทางเดินหายใจและลำไส้ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (ชื่อนี้มาจากคำย่อของ respiratory enteric orphan virus) คนส่วนใหญ่เคยสัมผัสกับไวรัสรีโอมาแล้วเมื่อโตเป็นผู้ใหญ่ อย่างไรก็ตาม การติดเชื้อโดยทั่วไปมักไม่ก่อให้เกิดอาการ ศักยภาพในการทำลายเซลล์มะเร็งของไวรัสรีโอได้รับการพิสูจน์แล้วหลังจากที่พบว่าไวรัสสามารถแพร่พันธุ์ได้ดีในเซลล์มะเร็งหลายชนิดและทำลายเซลล์เหล่านั้น^{[ 89 ]}

Reolysinเป็นสูตรของไวรัสรีโอที่มีจุดประสงค์เพื่อรักษาโรคมะเร็งต่างๆ ซึ่งปัจจุบันอยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิก^{[ 90 ]}

ไวรัสเซเนกา (Senecavirus)หรือที่รู้จักกันในชื่อไวรัสหุบเขาเซเนกา (Seneca Valley Virus) เป็นไวรัสพิคอร์นา ชนิด ทำลายเซลล์มะเร็งที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ ถูกค้นพบในปี 2544 จากการปนเปื้อนในเนื้อเยื่อเพาะเลี้ยงที่บริษัท Genetic Therapy, Inc. สายพันธุ์แรกที่แยกได้คือ SVV-001 กำลังได้รับการพัฒนาเป็นยารักษามะเร็งโดยบริษัท Neotropix, Inc. ภายใต้ชื่อ NTX-010 สำหรับมะเร็งที่มีลักษณะทางระบบประสาทต่อมไร้ท่อ รวมถึงมะเร็งปอดชนิดเซลล์เล็ก และเนื้องอกแข็งหลายชนิดในเด็ก

RIGVIRเป็นยาที่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานยาแห่งรัฐของสาธารณรัฐลัตเวียในปี 2547 ^{[ 91 ]}นอกจากนี้ยังได้รับการอนุมัติในจอร์เจีย^{[ 92 ]}และอาร์เมเนีย [ ^{93 ] เป็น} ECHO -7 ชนิดดั้งเดิมซึ่งเป็นสมาชิกของกลุ่มเอคโคไวรัส^{[ 94 ]}นักวิทยาศาสตร์ชาวลัตเวีย Aina Muceniece ค้นพบศักยภาพในการใช้เอคโคไวรัสเป็นไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งในช่วงทศวรรษ 1960 และ 1970 ^{[ 94 ]}ข้อมูลที่ใช้ในการขึ้นทะเบียนยาในลัตเวียไม่เพียงพอที่จะได้รับการอนุมัติให้ใช้ในสหรัฐอเมริกา ยุโรป หรือญี่ปุ่น^{[ 94 ] [ 95 ]}ณ ปี 2560 ยังไม่มีหลักฐานที่ดีว่า RIGVIR เป็นวิธีการรักษามะเร็ง ที่มีประสิทธิภาพ ^{[ 96 ] [ 97 ]}เมื่อวันที่ 19 มีนาคม 2562 บริษัท SIA LATIMA ผู้ผลิต ECHO-7 ประกาศถอนยาออกจากตลาดในประเทศลัตเวีย โดยอ้างเหตุผลด้านการเงิน กลยุทธ์ และผลกำไรที่ไม่เพียงพอ^{[ 98 ]}อย่างไรก็ตาม หลายวันต่อมา รายการโทรทัศน์สืบสวนสอบสวนได้เปิดเผยว่าหน่วยงานยาของรัฐได้ทำการทดสอบในห้องปฏิบัติการกับขวดบรรจุยา และพบว่าปริมาณไวรัส ECHO-7 มีปริมาณน้อยกว่าที่ผู้ผลิตกล่าวอ้างมาก ตามคำกล่าวของผู้อำนวยการห้องปฏิบัติการของหน่วยงาน "มันเหมือนกับการซื้อสิ่งที่คุณคิดว่าเป็นน้ำมะนาว แต่กลับพบว่าสิ่งที่คุณมีคือน้ำที่ปรุงแต่งรสมะนาว" ในเดือนมีนาคม 2562 การจำหน่าย ECHO-7 ในประเทศลัตเวียจึงหยุดลง^{[ 99 ]}ตามคำขอของผู้ป่วยบางราย สถาบันทางการแพทย์และแพทย์ได้รับอนุญาตให้ใช้ยาต่อไปได้ แม้ว่าใบอนุญาตประกอบวิชาชีพจะถูกระงับก็ตาม^{[ 100 ]}

ไวรัส Semliki Forest (SFV) เป็นไวรัสที่ติดเชื้อเซลล์ของระบบประสาทส่วนกลางตามธรรมชาติและทำให้เกิดโรคไข้สมองอักเสบมีการ ทดสอบไวรัสที่ได้รับการดัดแปลง ทางพันธุกรรมในระดับก่อนคลินิกแล้วว่าเป็นไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งชนิดร้ายแรงอย่างกลิโอบลาสโตมา SFV ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมด้วย ลำดับเป้าหมาย ของไมโครอาร์เอ็นเอเพื่อให้มันจำลองตัวเองได้เฉพาะในเซลล์มะเร็งสมองเท่านั้น ไม่ใช่ในเซลล์สมองปกติ ไวรัสที่ได้รับการดัดแปลงนี้ช่วยลดการเจริญเติบโตของเนื้องอกและยืดอายุการรอดชีวิตของหนูที่เป็นมะเร็งสมอง^{[ 101 ]}นอกจากนี้ยังพบว่าไวรัสที่ได้รับการดัดแปลงนี้สามารถฆ่าเซลล์มะเร็งกลิโอบลาสโตมาของมนุษย์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ^{[ 101 ]}

ไวรัสค็อกแซคกี A21 (CVA21) หรือที่รู้จักกันในชื่อ V937 เป็นหนึ่งในเอนเทอโรไวรัส ที่ทำลายเซลล์มะเร็งที่ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางที่สุด และจัดอยู่ในสายพันธุ์Enterovirus Cภายในวงศ์Picornaviridaeไวรัสนี้มุ่งเป้าไปที่เซลล์ผ่านทางตัวรับการเข้าสู่เซลล์ICAM-1 ^{[ 102 ] [ 103 ] และ CD55 (DAF) [ 104 ] [ 105 ] ทำให้}เหมาะสำหรับเนื้องอก^{ที่แสดงออกโมเลกุลเหล่านี้}มากเกินไป รวมถึงมะเร็งผิวหนัง [ ^{73 ] [ 74 ] [ 75 ]}มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ^ที่ไม่ลุกลามเข้ากล้ามเนื้อ[ ^{76 ] [ 77 ]}และเนื้องอกแข็งชนิดอื่นๆ^{[ 78 ] [ 79 ]}การทดลองทางคลินิกได้ทดสอบ CVA21 ผ่านทางเส้นทางภายในเนื้องอกภายใน^{กระเพาะ} ปัสสาวะ และทางหลอดเลือดดำทั้งในฐานะตัวแทนเดี่ยวและร่วมกับ สารยับยั้งจุด ตรวจภูมิคุ้มกันการศึกษาในระยะที่ 1 และ 2แสดงให้เห็นว่าไวรัสจำลองตัวเองภายในเนื้อเยื่อเนื้องอกและกระตุ้นการตอบสนองภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก^{[ 73 ] [ 74 ] [ 79 ] [ 75 ]}ในการรักษาแบบผสมผสาน ผลข้างเคียงร้ายแรงมักเกี่ยวข้องกับสารยับยั้งจุดตรวจมากกว่าไวรัส^{[ 74 ] [ 75 ] [ 79 ]}

ไวรัสเซนได (SeV) เป็นไวรัสพาราอินฟลูเอนซาชนิดที่ 1 ของหนูซึ่งเป็นสมาชิกของสกุลRespirovirusในวงศ์ไวรัสParamyxoviridae โดยธรรมชาติแล้วจะติดเชื้อใน สัตว์ฟันแทะแต่จะไม่เพิ่มจำนวนในเซลล์มนุษย์ภายใต้สภาวะปกติ^{[ 106 ]} SeV มีจีโนม RNA สายเดี่ยวแบบลบและเพิ่มจำนวนในไซโตพลาสซึมโดยไม่มีเฟส DNA ซึ่งช่วยลดความเสี่ยงของการรวมตัวของจีโนม ความชอบที่จะติดเชื้อในหนูโดยเฉพาะ ประกอบกับความไม่สามารถก่อให้เกิดโรคในมนุษย์โดยธรรมชาติ^{[ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]}ทำให้มันเป็นตัวเลือกสำหรับการบำบัดด้วยไวรัสแบบทำลายเซลล์มะเร็ง (ดูส่วนไวรัส Respirovirus ของหนูในฐานะตัวแทนทำลายเซลล์มะเร็ง)การศึกษาแสดงให้เห็นว่าสายพันธุ์ไวรัสเซนไดบางสายพันธุ์ทั้งแบบดั้งเดิมและแบบดัดแปลงพันธุกรรมสามารถเพิ่มจำนวนและทำลายเซลล์มะเร็งของมนุษย์ได้หลายชนิด ในขณะที่มีการเพิ่มจำนวนในเซลล์มนุษย์ปกติอย่างจำกัด^{[ 111 ] [ 112 ] [ 113 ]}กิจกรรมทำลายเซลล์มะเร็งของไวรัสเกิดจากข้อบกพร่องในการตอบสนองของอินเตอร์เฟรอนที่พบได้ทั่วไปในเซลล์มะเร็ง^{[ 111 ]}นอกจากนี้ การติดเชื้อ SeV ยังสามารถกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวที่แข็งแกร่ง ซึ่งอาจมีส่วนช่วยในการสร้างภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกนอกเหนือจากการทำลายเซลล์มะเร็งโดยตรงจากไวรัส^{[ 111 ] [ 114 ] [ 115 ]}ไวรัสเซนไดได้รับการศึกษาเป็นหลักในแบบจำลองก่อนคลินิก เช่น มะเร็งตามธรรมชาติของสุนัข^{[ 116 ]}และการตั้งค่าทางคลินิกเชิงทดลอง^{[ 68 ] [ 69 ] [ 70 ]}รวมถึงการศึกษาโดยใช้อนุภาคไวรัสที่ถูกทำให้ไม่ทำงานด้วยรังสียูวี

ไวรัสมาราบาซึ่งถูกระบุครั้งแรกในแมลงวันทรายของบราซิล กำลังอยู่ระหว่างการทดสอบทางคลินิก^{[ 117 ]}

Coxsackievirus A21 กำลังได้รับการพัฒนาโดยViralyticsภายใต้ชื่อทางการค้า Cavatak ^{[ 77 ]} Coxsackievirus A21 จัดอยู่ในกลุ่มEnterovirus C ^{[ 118 ]}

ไวรัสไข้หวัดใหญ่ Aเป็นหนึ่งในไวรัสกลุ่มแรกๆ ที่มีรายงานว่าสามารถทำให้เกิดการถดถอยของมะเร็งได้^{[ 119 ]}ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการพัฒนาไวรัสไข้หวัดใหญ่ A ที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อทำลายเซลล์มะเร็งในระดับก่อนคลินิก^{[ 120 ]}

แนวทางการพัฒนายาแบบใหม่ที่เรียกว่า " วิวัฒนาการแบบกำหนดทิศทาง " เกี่ยวข้องกับการสร้างไวรัสสายพันธุ์ใหม่หรือซีโรไทป์ที่มุ่งเป้าไปที่เซลล์มะเร็งโดยเฉพาะ ผ่านการคัดเลือกแบบกำหนดทิศทางหลายรอบโดยใช้ไวรัสต้นแบบรีคอมบิแนนท์จำนวนมากที่สร้างขึ้นแบบสุ่ม ความหลากหลายทางชีวภาพที่เพิ่มขึ้นซึ่งเกิดจาก ขั้นตอน การรีคอมบิแนนท์แบบโฮโมโลกัส ในขั้นต้น ทำให้เกิดกลุ่มไวรัสผู้สมัครแบบสุ่มจำนวนมาก ซึ่งสามารถนำไปผ่านขั้นตอนการคัดเลือกหลายขั้นตอนที่ออกแบบมาเพื่อนำไปสู่ผลลัพธ์ที่กำหนดไว้ล่วงหน้า (เช่น กิจกรรมเฉพาะต่อเนื้องอกที่สูงขึ้น) โดยไม่จำเป็นต้องมีความรู้มาก่อนเกี่ยวกับกลไกของไวรัสที่เป็นผลลัพธ์ซึ่งรับผิดชอบต่อผลลัพธ์นั้น กลุ่มของไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งที่ได้สามารถนำไปคัดกรองเพิ่มเติมในแบบจำลองก่อนคลินิกเพื่อเลือกไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งที่มีลักษณะการรักษาที่ต้องการ^{[ 121 ]}

วิวัฒนาการแบบกำหนดทิศทางถูกนำมาใช้กับอะดีโนไวรัส ของมนุษย์ ซึ่งเป็นหนึ่งในไวรัสหลายชนิดที่กำลังได้รับการพัฒนาให้เป็นสารทำลายเซลล์มะเร็ง เพื่อสร้างวัคซีนทำลายเซลล์มะเร็งที่มีความจำเพาะสูงและมีประสิทธิภาพสูง ผลจากกระบวนการนี้ ทำให้เกิด ColoAd1 (สมาชิกไคเมอริกใหม่ของอะดีโนไวรัสกลุ่ม B) ขึ้น ไฮบริดของอะดีโนไวรัสซีโรไทป์ Ad11p และ Ad3 นี้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพและความจำเพาะต่อเนื้องอกที่สูงกว่าไวรัสควบคุม (รวมถึง Ad5, Ad11p และ Ad3) อย่างมาก และได้รับการยืนยันว่าสร้างลูกหลานไวรัสได้มากกว่าประมาณสองเท่าในเนื้อเยื่อเนื้องอกลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ที่แยกออกมาใหม่เมื่อเทียบกับเนื้อเยื่อปกติที่ตรงกัน^{[ 121 ]}

การลดทอนเกี่ยวข้องกับการลบยีนไวรัสหรือบริเวณยีนเพื่อกำจัดหน้าที่ของไวรัสที่ไม่จำเป็นในเซลล์เนื้องอก แต่ไม่จำเป็นในเซลล์ปกติ ทำให้ไวรัสปลอดภัยขึ้นและมีความจำเพาะต่อเนื้องอกมากขึ้น เซลล์มะเร็งและเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสมีการเปลี่ยนแปลงที่คล้ายคลึงกันในเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเส้นทางที่ควบคุมการดำเนินไปตาม วงจร ของเซลล์^{[ 122 ]}ยีนไวรัสที่มีหน้าที่ในการเปลี่ยนแปลงเส้นทางนั้นไม่จำเป็นในเซลล์ที่เส้นทางนั้นบกพร่อง แต่ไม่จำเป็นในเซลล์ที่เส้นทางนั้นทำงานอยู่

เอนไซม์ไทมิดีนไคเนสและไรโบนิวคลีโอไทด์รีดักเทสในเซลล์มีหน้าที่ในการสังเคราะห์ DNAและจะแสดงออกเฉพาะในเซลล์ที่กำลังจำลองตัวเองอย่างแข็งขันเท่านั้น^{[ 123 ]}เอนไซม์เหล่านี้ยังมีอยู่ในจีโนมของไวรัสบางชนิด (เช่น HSV, วัคซีน) และช่วยให้ไวรัสสามารถจำลองตัวเองได้ใน เซลล์ ที่สงบ (ไม่จำลองตัวเอง) ^{[ 124 ]}ดังนั้นหากเอนไซม์เหล่านี้ถูกทำให้ไม่ทำงานโดยการกลายพันธุ์ ไวรัสจะสามารถจำลองตัวเองได้เฉพาะในเซลล์ที่กำลังเพิ่มจำนวน เช่น เซลล์มะเร็ง

สำหรับไวรัสที่มี neurotropism โดยธรรมชาติ เช่นไวรัสโปลิโอหรือไวรัสที่มีความสามารถในการติดเชื้อในเนื้อเยื่อกว้าง การพัฒนา oncolytic มักจะมุ่งเน้นไปที่การปรับเปลี่ยนตัวกำหนดของไวรัสในเนื้อเยื่อเป้าหมาย เพื่อจำกัดการจำลองแบบให้อยู่ในเซลล์มะเร็ง ในขณะเดียวกันก็ลดความเสี่ยงของการติดเชื้อในเนื้อเยื่อปกติ โดยเฉพาะระบบประสาทส่วนกลาง^{[ 87 ]}

กลยุทธ์หนึ่งเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบควบคุมของไวรัสที่ควบคุมการแปลหรือการจำลองแบบในเซลล์ประเภทเฉพาะ ตัวอย่างเช่น การแทนที่ องค์ประกอบ internal ribosome entry site (IRES) ดั้งเดิม ด้วยลำดับ IRES ที่แตกต่างกันได้ถูกนำมาใช้เพื่อเปลี่ยนประสิทธิภาพการแปลเฉพาะเนื้อเยื่อและลดความรุนแรงต่อระบบประสาทในขณะที่ยังคงการจำลองแบบในเซลล์มะเร็ง^{[ 87 ] [ 88 ]}แนวทางนี้ได้ถูกนำไปใช้ในแพลตฟอร์มออนโคไลติกที่ดัดแปลงจากโปลิโอไวรัส ( PVSRIPO ) โดยการแทนที่ IRES ของโปลิโอไวรัสด้วย IRES ของไรโนไวรัสได้เปลี่ยนแปลงความชอบต่อเซลล์ประสาทและลดความเป็นพิษต่อระบบประสาท^{[ 87 ] [ 88 ] [ 125 ] [ 126 ]}

แนวทางเพิ่มเติม ได้แก่ การลบหรือดัดแปลงยีนไวรัสที่เกี่ยวข้องกับการบุกรุกระบบประสาทหรือการจำลองแบบในเซลล์ที่แตกต่างกัน การแนะนำองค์ประกอบควบคุมการถอดรหัสที่เลือกเฉพาะเนื้องอก และการรวมลำดับเป้าหมายของไมโครอาร์เอ็นเอเพื่อยับยั้งการจำลองแบบในเนื้อเยื่อที่ไม่เป็นมะเร็ง^{[ 127 ] [ 128 ]}โดยรวมแล้ว กลยุทธ์เหล่านี้มุ่งเป้าไปที่การเพิ่มความสามารถในการเลือกเนื้องอกในขณะที่ยังคงรักษาโปรไฟล์ความปลอดภัยทางชีวภาพที่เข้ากันได้กับการใช้งานทางคลินิก^{[ 127 ] [ 128 ]}

มีแนวทางหลักสองประการในการสร้างการเลือกเนื้องอก: การกำหนดเป้าหมายแบบทรานสดักชันและการกำหนดเป้าหมายแบบไม่ทรานสดักชัน^{[ 129 ]}

• การกำหนดเป้าหมายการถ่ายทอดเกี่ยวข้องกับการปรับเปลี่ยนโปรตีนเปลือกไวรัสเพื่อกำหนดเป้าหมายเซลล์มะเร็งในขณะที่ลดการเข้าสู่เซลล์ที่ไม่ใช่มะเร็ง แนวทางนี้ในการเลือกเป้าหมายมะเร็งส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่อะดีโนไวรัสและ HSV-1 แม้ว่าจะสามารถใช้งานได้กับไวรัสอื่นๆ ก็ตาม^{[ 129 ]}
• การกำหนดเป้าหมายแบบไม่ถ่ายทอดเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงจีโนมของไวรัสเพื่อให้สามารถจำลองตัวเองได้เฉพาะในเซลล์มะเร็ง ซึ่งส่วนใหญ่เป็นส่วนหนึ่งของการลดความรุนแรงของไวรัส^{[ 129 ]}
  • การกำหนดเป้าหมาย การถอดรหัสยังสามารถใช้ได้ โดยส่วนสำคัญของจีโนมไวรัสจะถูกควบคุมโดยโปรโมเตอร์ เฉพาะเนื้องอก โปรโมเตอร์ที่เหมาะสมควรทำงานในเนื้องอกแต่ไม่ทำงานในเนื้อเยื่อปกติส่วนใหญ่ โดยเฉพาะตับซึ่งเป็นอวัยวะที่สัมผัสกับไวรัสที่แพร่กระจายทางเลือดมากที่สุด โปรโมเตอร์ดังกล่าวจำนวนมากได้รับการระบุและศึกษาเพื่อใช้ในการรักษาโรคมะเร็งหลายชนิด^{[ 129 ]}
  • ในทำนองเดียวกัน การจำลองแบบของไวรัสสามารถปรับแต่งได้อย่างละเอียดโดยใช้ไมโครอาร์เอ็นเอ (miRNA) ตำแหน่งเป้าหมายเทียม หรือองค์ประกอบตอบสนองของ miRNA (MREs) การแสดงออกที่แตกต่างกันของ miRNA ระหว่างเนื้อเยื่อปกติและเนื้องอกทำให้สามารถสร้างไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งที่เบี่ยงเบนเป้าหมายจากเนื้อเยื่อที่สนใจบางส่วน ในขณะที่ยังคงอนุญาตให้ไวรัสจำลองแบบในเซลล์มะเร็งได้

การกำหนดเป้าหมายแบบคู่โดยใช้วิธีการกำหนดเป้าหมายทั้งแบบทรานสดักชันและไม่ใช่ทรานสดักชันนั้นมีประสิทธิภาพมากกว่าการกำหนดเป้าหมายแบบใดแบบหนึ่งเพียงอย่างเดียว^{[ 130 ]}

ทั้งในห้องปฏิบัติการและในคลินิก การมีวิธีการง่ายๆ ในการระบุเซลล์ที่ติดเชื้อไวรัสทดลองนั้นเป็นสิ่งที่มีประโยชน์ สามารถทำได้โดยการใส่ " ยีนรายงาน " เข้าไปในไวรัส ซึ่งโดยปกติจะไม่พบในจีโนมของไวรัส ยีนเหล่านี้จะเข้ารหัสโปรตีนที่เป็นเครื่องหมายที่ระบุได้ง่าย ตัวอย่างหนึ่งของโปรตีนดังกล่าวคือ GFP ( โปรตีนเรืองแสงสีเขียว ) ซึ่งเมื่อมีอยู่ในเซลล์ที่ติดเชื้อ จะทำให้เกิดแสงสีเขียวเรืองแสงเมื่อถูกกระตุ้นด้วยแสงสีฟ้า^{[ 131 ] [ 132 ]}ข้อดีของวิธีนี้คือสามารถใช้กับเซลล์ที่มีชีวิตได้ และในผู้ป่วยที่มีรอยโรคติดเชื้อที่ผิวหนัง วิธีนี้ช่วยให้สามารถยืนยันการติดเชื้อไวรัสได้อย่างรวดเร็วและไม่รุกราน^{[ 133 ]}อีกตัวอย่างหนึ่งของเครื่องหมายที่มองเห็นได้ซึ่งมีประโยชน์ในเซลล์ที่มีชีวิตคือลูซิเฟอเรสซึ่งเป็นเอนไซม์จากหิ่งห้อย ซึ่งเมื่อมีลูซิเฟอริน อยู่ด้วย จะปล่อยแสงที่สามารถตรวจจับได้ด้วยกล้องเฉพาะทาง^{[ 131 ]}

เอนไซม์เบตา-กลูคูโรนิเดสและเบตา-กาแลคโตซิเดสของแบคทีเรียอี. โคไล สามารถถูกสร้างขึ้นโดยไวรัสบางชนิดได้เช่นกัน เอนไซม์เหล่านี้ เมื่อมีสารตั้งต้นบางชนิดอยู่ด้วย จะสามารถสร้างสารประกอบที่มีสีเข้ม ซึ่งมีประโยชน์ในการมองเห็นเซลล์ที่ติดเชื้อ และยังใช้ในการวัดปริมาณการแสดงออกของยีนได้อีกด้วย

ไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งสามารถนำมาใช้ต่อต้านมะเร็งได้หลายวิธี นอกเหนือจากการทำลายเซลล์ที่ติดเชื้อเพียงอย่างเดียว

ไวรัสสามารถใช้เป็นพาหะในการส่งยีนฆ่าตัวตาย ซึ่งเข้ารหัสเอนไซม์ที่สามารถเผาผลาญยาต้นแบบ ที่ไม่เป็นพิษซึ่งให้แยกต่างหากให้กลาย เป็นสารพิษต่อเซลล์ ที่มีศักยภาพ ซึ่งสามารถแพร่กระจายไปยังและฆ่าเซลล์ข้างเคียงได้ ไวรัสเริมชนิดหนึ่งที่เข้ารหัสยีนฆ่าตัวตายไทมิดีนไคเนส ได้ก้าวไปสู่การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 แล้ว ไทมิดีนไคเนสของไวรัสเริมจะฟอสโฟรีเลตยาต้นแบบแกนซิโคลเวียร์ จากนั้นแกนซิโคลเวียร์จะถูกรวมเข้ากับดีเอ็นเอทำให้การสังเคราะห์ดีเอ็นเอถูกปิดกั้น^{[ 134 ]}การเลือกเป้าหมายของไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งทำให้มั่นใจได้ว่ายีนฆ่าตัวตายจะถูกแสดงออกเฉพาะในเซลล์มะเร็งเท่านั้น อย่างไรก็ตาม มีการอธิบายถึง "ผลกระทบข้างเคียง" ต่อเซลล์เนื้องอกโดยรอบด้วยระบบยีนฆ่าตัวตายหลายระบบ^{[ 135 ]}

การสร้างหลอดเลือดใหม่ ( Angiogenesis ) เป็นส่วนสำคัญของการก่อตัวของก้อนเนื้องอกขนาดใหญ่ การสร้างหลอดเลือดใหม่สามารถถูกยับยั้งได้โดยการแสดงออกของยีนหลายชนิด ซึ่งสามารถส่งไปยังเซลล์มะเร็งโดยใช้ เวกเตอร์ไวรัสส่งผลให้การสร้างหลอดเลือดใหม่ถูกยับยั้ง และเกิดภาวะขาดออกซิเจนในเนื้องอก การติดเชื้อของเซลล์ด้วยไวรัสที่มียีนสำหรับการสังเคราะห์แอนจิโอสแตตินและเอนโดสแตตินยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกในหนู กิจกรรมต้านเนื้องอกที่เพิ่มขึ้นได้รับการแสดงให้เห็นในไวรัสแวคซิเนียลูกผสมที่เข้ารหัสแอนติบอดีบำบัดต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่ และด้วยไวรัส HSV1716 สายพันธุ์ที่แสดงสารยับยั้งการสร้างหลอดเลือดใหม่^{[ 136 ] [ 137 ]}

การเพิ่ม ยีน โซเดียมไอโอไดด์ซิมพอร์เตอร์ (NIS) เข้าไปในจีโนมของไวรัสทำให้เซลล์มะเร็งที่ติดเชื้อแสดงออก NIS และสะสมไอโอดีน เมื่อรวมกับการบำบัดด้วยไอโอดีนกัมมันตรังสีจะช่วยให้สามารถฉายรังสีเฉพาะที่ไปยังเนื้องอกได้ เช่นเดียวกับที่ใช้ในการรักษามะเร็งต่อมไทรอยด์ ไอโอดีนกัมมันตรังสียังสามารถใช้ในการมองเห็นการจำลองแบบของไวรัสภายในร่างกายโดยใช้กล้องแกมมาได้อีกด้วย^{[ 131 ]}วิธีการนี้ได้รับการใช้สำเร็จแล้วในการทดลองก่อนคลินิกกับอะดีโนไวรัส ไวรัสโรคหัด และไวรัสวัคซิเนีย^{[ 138 ] [ 139 ] [ 140 ]}

การศึกษาทางคลินิกเกี่ยวกับไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมมีความก้าวหน้าอย่างมาก โดยหลายการศึกษาได้เข้าสู่การทดลองในระยะสุดท้ายหรือได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแลแล้ว ไวรัสเหล่านี้มีการดัดแปลง เช่น การตัดยีนเพื่อลดความรุนแรง การเปลี่ยนแปลงการเลือกเป้าหมาย การแทรกยีน (เช่นGM-CSFสำหรับกระตุ้นภูมิคุ้มกัน) และตัวกระตุ้นเฉพาะสำหรับเนื้องอกเพื่อเพิ่มความจำเพาะและประสิทธิภาพ ตารางด้านล่างสรุปตัวอย่างสำคัญของไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรม ข้อมูลสะท้อนถึงความคืบหน้า ณ ปี 2025

• Talimogene laherparepvec (OncoVEX GM-CSF) หรือที่รู้จักกันในชื่อ T-vec จากบริษัท Amgenประสบความสำเร็จในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 สำหรับมะเร็งผิวหนัง ขั้นสูง ในเดือนมีนาคม พ.ศ. 2556 ^{[ 153 ]}ในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2558 T-VEC (ภายใต้ชื่อทางการค้า Imlygic) กลายเป็นตัวแทนทำลายเซลล์มะเร็งตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติในโลกตะวันตก^{[ 154 ]}โดยได้รับการอนุมัติจาก องค์การอาหารและยา ของสหรัฐอเมริกา (US FDA)สำหรับการรักษามะเร็งผิวหนังในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่ไม่สามารถผ่าตัดได้^{[ 155 ]}องค์การยาแห่งยุโรป (European Medicines Agency)ได้อนุมัติตามมาในอีก 2 เดือนต่อมา ทำให้สามารถใช้ในทุกประเทศสมาชิกของสหภาพยุโรปได้ ยานี้มีพื้นฐานมาจากไวรัสเริมชนิดที่ 1 (HSV-1) ^{[ 156 ]} นอกจากนี้ยังได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกระยะ ที่1 สำหรับมะเร็งตับอ่อน^{[ 157 ]}
• Teserpaturev (G47∆) หรือที่รู้จักกันในชื่อ Delytact โดยDaiichi Sankyoเป็นการบำบัดด้วยไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งชนิดแรกที่ได้รับการอนุมัติจากกระทรวงสาธารณสุข แรงงาน และสวัสดิการของญี่ปุ่น (MHLW) Delytact เป็นไวรัสเฮอร์ปีซิมเพล็กซ์ชนิดที่ 1 (HSV-1) ที่ได้รับการดัดแปลงทางพันธุกรรมเพื่อทำลายเซลล์มะเร็งและได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษามะเร็งสมองชนิดร้ายแรงในญี่ปุ่น^{[ 158 ]}
• Oncorine ( H101 ) ซึ่งเป็นอะดีโนไวรัสที่ได้รับการดัดแปลงพันธุกรรมโดย Shanghai Sunway Biotech ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งรัฐของจีน (SFDA) ในปี 2548 สำหรับการรักษาโรคมะเร็งศีรษะและลำคอ^{[ 38 ]}

มีรายงานว่า EnteroMixซึ่งเป็นไวรัสบำบัดมะเร็งแบบหลายไวรัสที่อยู่ระหว่างการทดลองซึ่งพัฒนาขึ้นในรัสเซีย กำลังอยู่ระหว่าง การศึกษา ทางคลินิกระยะที่ 1ภายในสหพันธรัฐรัสเซีย^{[ 159 ] [ 160 ] [ 161 ] [ 162 ]}ตามคำแถลงของผู้พัฒนา ระบุว่าเป็นการรวมเอนเทอโรไวรัส ของมนุษย์ที่สามารถจำลองตัวเองได้ 4 ชนิด ^{[ 159 ] [ 160 ]}ซึ่งให้ทางหลอดเลือดดำ^{[ 162 ] [ 163 ]}

ไวรัสออนโคไลติกมักแสดงผลลัพธ์ที่ดีที่สุดเมื่อใช้ร่วมกับการบำบัดมะเร็งแบบดั้งเดิม เนื่องจากการบำบัดแบบผสมผสานจะทำงานร่วมกันอย่างมีประสิทธิภาพโดยไม่มีผลเสียที่เห็นได้ชัด^{[ 164 ]}

การทดลองทางคลินิก

Onyx-015 ( dl 1520)ได้รับการทดลองร่วมกับเคมีบำบัดก่อนที่จะถูกยกเลิกในช่วงต้นทศวรรษ 2000 การรักษาแบบผสมผสานให้ผลตอบสนองที่ดีกว่าการรักษาแบบใดแบบหนึ่งเพียงอย่างเดียว แต่ผลลัพธ์ก็ยังไม่ชัดเจนนัก^{[ 165 ]}

ไวรัส Vaccinia GL-ONC1ได้รับการศึกษาในการทดลองร่วมกับเคมีบำบัดและรังสีรักษาเป็นมาตรฐานการดูแลสำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งศีรษะและลำคอเป็นครั้งแรก^{[ 166 ]}

ไวรัสเริมซิมเพล็กซ์ อะดีโนไวรัส รีโอไวรัส และไวรัสลูคีเมียของหนูยังอยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิกในฐานะส่วนหนึ่งของการบำบัดแบบผสมผสาน^{[ 167 ]}

การวิจัยก่อนคลินิก

Chen et al. (2001) ^{[ 168 ]}ใช้ CV706 ซึ่งเป็นอะดีโนไวรัสเฉพาะต่อมลูกหมาก ร่วมกับการฉายรังสีรักษามะเร็งต่อมลูกหมากในหนู การรักษาแบบผสมผสานส่งผลให้การตายของเซลล์เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ รวมถึงการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของขนาดการระเบิดของไวรัส (จำนวนอนุภาคไวรัสที่ปล่อยออกมาจากการสลายตัวของเซลล์แต่ละเซลล์) ไม่พบการเปลี่ยนแปลงในความจำเพาะของไวรัส

SEPREHVIR (HSV-1716) ยังแสดงให้เห็นถึงการทำงานร่วมกันในการวิจัยก่อนคลินิกเมื่อใช้ร่วมกับเคมีบำบัดมะเร็งหลายชนิด^{[ 169 ] [ 170 ]}

ยาต้านการสร้างหลอดเลือดใหม่bevacizumab ( แอนติบอดีต่อ VEGF ) ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าช่วยลดการตอบสนองการอักเสบต่อ HSV ที่ใช้ทำลายเซลล์มะเร็งและปรับปรุงการรักษาด้วยไวรัสในหนู^{[ 171 ]}ไวรัสแวคซิเนียที่ใช้ทำลายเซลล์มะเร็งที่ได้รับการดัดแปลงซึ่งเข้ารหัสแอนติบอดีต่อ VEGF แบบสายเดี่ยว (เลียนแบบ bevacizumab) ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีฤทธิ์ต้านมะเร็งที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญมากกว่าไวรัสต้นแบบในแบบจำลองสัตว์^{[ 172 ]}

ในนิยายวิทยาศาสตร์ แนวคิดของไวรัสทำลายเซลล์มะเร็งได้รับการนำเสนอต่อสาธารณชนเป็นครั้งแรกใน นวนิยายเรื่อง Dragon's IslandของJack Williamsonซึ่งตีพิมพ์ในปี 1951 แม้ว่าไวรัสในจินตนาการของ Williamson จะมีพื้นฐานมาจากแบคทีริโอเฟจมากกว่าไวรัสของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมก็ตาม^{[ 173 ]} Dragon's Islandยังเป็นที่รู้จักในฐานะแหล่งที่มาของคำว่า " วิศวกรรมพันธุกรรม " อีกด้วย ^{[ 174 ]}

เนื้อเรื่องของภาพยนตร์ฮอลลีวูดเรื่อง I Am Legendตั้งอยู่บนสมมติฐานที่ว่าโรคระบาดทั่วโลกเกิดจากไวรัสที่ใช้รักษาโรคมะเร็ง^{[ 175 ]}

• ไวรัสโรคหัดที่เข้ารหัสโปรตีนขนส่งโซเดียมไอโอไดด์ในต่อมไทรอยด์ของมนุษย์ (MV-NIS)
• AAV ที่ใช้ทำลายเซลล์มะเร็ง
• ไวรัสที่ก่อให้เกิดมะเร็ง (Oncovirus)คือไวรัสที่สามารถก่อให้เกิดมะเร็งได้

Scholiaมีข้อมูลจำเพงสำหรับไวรัสทำลายเซลล์มะเร็ง(Q1560099 )