ในทางชีววิทยาการกลายพันธุ์คือการเปลี่ยนแปลงในลำดับกรดนิวคลีอิกของจีโนมของสิ่งมีชีวิตไวรัสหรือดีเอ็นเอที่อยู่นอกโครโมโซม [ ^{1 ] การ}กลายพันธุ์เกิดจากข้อผิดพลาดระหว่างการจำลองแบบไมโทซิส ไม โอซิสหรือความเสียหาย ต่อดีเอ็นเอ ซึ่งอาจกระตุ้นให้เกิดการ ซ่อมแซมที่ผิดพลาด^{[ 2 ]}หรือทำให้เกิดข้อผิดพลาดระหว่างการจำลองแบบ ( การสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรค ) การกลายพันธุ์อาจเกิดจากการแทนที่การแทรกหรือการลบส่วนของดีเอ็นเอเนื่องจากองค์ประกอบทางพันธุกรรมที่เคลื่อนที่ได้^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

การกลายพันธุ์อาจทำให้เกิดหรือไม่อาจทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ตรวจจับได้ในลักษณะที่สังเกตได้ ( ฟีโนไทป์ ) ของสิ่งมีชีวิต การกลายพันธุ์มีบทบาทในกระบวนการทางชีววิทยาปกติและผิดปกติ รวมถึงวิวัฒนาการมะเร็งและการพัฒนาของระบบภูมิคุ้มกันรวมถึงความหลากหลายของจุดเชื่อมต่อการ กลายพันธุ์เป็นแหล่งกำเนิดสูงสุดของ ความแปรผันทางพันธุกรรมทั้งหมดโดยเป็นวัตถุดิบที่แรงผลักดันทางวิวัฒนาการ เช่นการคัดเลือกโดยธรรมชาติสามารถกระทำได้

การกลายพันธุ์สามารถส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในลำดับได้หลายประเภท การกลายพันธุ์ในยีนอาจไม่มีผลใดๆ เปลี่ยนแปลงผลิตภัณฑ์ของยีนหรือป้องกันไม่ให้ยีนทำงานได้อย่างถูกต้องหรือสมบูรณ์ การกลายพันธุ์ยังสามารถเกิดขึ้นในบริเวณที่ไม่ใช่ยีนได้ อีก ด้วย การศึกษาในปี 2007 เกี่ยวกับความแปรผันทางพันธุกรรมระหว่างสายพันธุ์ ต่างๆ ของDrosophilaชี้ให้เห็นว่า หากการกลายพันธุ์เปลี่ยนแปลงโปรตีนที่ผลิตโดยยีน ผลลัพธ์มีแนวโน้มที่จะเป็นอันตราย โดยประมาณ 70% ของ โพลี มอร์ฟิซึม ของ กรดอะมิโน มีผลเสีย และส่วนที่เหลือเป็นกลางหรือมีประโยชน์เพียงเล็กน้อย^{[ 6 ]}

การกลายพันธุ์และความเสียหายของดีเอ็นเอเป็นความผิดพลาดหลักสองประเภทที่เกิดขึ้นในดีเอ็นเอ แต่โดยพื้นฐานแล้วแตกต่างกัน ความเสียหายของดีเอ็นเอคือการเปลี่ยนแปลงทางกายภาพในโครงสร้างของดีเอ็นเอ เช่น การแตกของสายเดี่ยวหรือสายคู่ การเปลี่ยนแปลงของหมู่กัวโนซีนในดีเอ็นเอ เช่น8-ไฮดรอกซีดี ออกซีกัวโนซีน หรือ สารประกอบ ไฮโดรคาร์บอนอะโรมาติกหลายวง ความเสียหายของดีเอ็นเอสามารถตรวจจับได้โดยเอนไซม์ ดังนั้นจึงสามารถซ่อมแซมได้อย่างถูกต้องโดยใช้สายดีเอ็นเอที่สมบูรณ์และไม่เสียหายเป็นแม่แบบ หรือลำดับที่สมบูรณ์ในโครโมโซมคู่เหมือนหากมีอยู่ หากความเสียหายของดีเอ็นเอคงอยู่ในเซลล์การถอดรหัสยีนอาจถูกยับยั้ง และการแปลเป็นโปรตีนก็อาจถูกปิดกั้นเช่น กัน การจำลองดีเอ็นเออาจถูกปิดกั้นและ/หรือเซลล์อาจตายได้ ในทางตรงกันข้ามกับความเสียหายของดีเอ็นเอ การกลายพันธุ์คือการเปลี่ยนแปลงลำดับเบสของดีเอ็นเอ โดยปกติแล้ว เอนไซม์จะไม่สามารถตรวจจับการกลายพันธุ์ได้เมื่อมีการเปลี่ยนแปลงเบสในสายดีเอ็นเอทั้งสองสาย ดังนั้นการกลายพันธุ์จึงมักไม่ได้รับการซ่อมแซม ในระดับเซลล์ การกลายพันธุ์สามารถเปลี่ยนแปลงการทำงานและการควบคุมของโปรตีนได้ ต่างจากความเสียหายของ DNA การกลายพันธุ์จะถูกจำลองเมื่อเซลล์จำลองตัวเอง ในระดับประชากรเซลล์ เซลล์ที่มีการกลายพันธุ์จะเพิ่มหรือลดความถี่ตามผลกระทบของการกลายพันธุ์ต่อความสามารถของเซลล์ในการอยู่รอดและสืบพันธุ์ แม้ว่าจะแตกต่างกันอย่างชัดเจน แต่ความเสียหายของ DNA และการกลายพันธุ์มีความเกี่ยวข้องกัน เนื่องจากความเสียหายของ DNA มักทำให้เกิดข้อผิดพลาดในการสังเคราะห์ DNA ระหว่างการจำลองหรือการซ่อมแซม และข้อผิดพลาดเหล่านี้เป็นแหล่งสำคัญของการกลายพันธุ์^{[ 7 ]}

การกลายพันธุ์อาจเกี่ยวข้องกับการทำซ้ำส่วนใหญ่ของ DNA ซึ่งมักเกิดขึ้นผ่านการรวมตัวทางพันธุกรรม [ ^{8 ] การ}ทำซ้ำเหล่านี้เป็นแหล่งวัตถุดิบหลักสำหรับการวิวัฒนาการของยีนใหม่ โดยมียีนหลายสิบถึงหลายร้อยยีนถูกทำซ้ำในจีโนมของสัตว์ทุกๆ ล้านปี^{[ 9 ]}ยีนส่วนใหญ่เป็นของตระกูลยีน ขนาดใหญ่ ที่มีบรรพบุรุษร่วมกัน ซึ่งสามารถตรวจจับได้จากความเหมือนกันของลำดับ [ ^{10 ] ยีน}ใหม่ถูกสร้างขึ้นด้วยหลายวิธี โดยทั่วไปผ่านการทำซ้ำและการกลายพันธุ์ของยีนบรรพบุรุษ หรือโดยการรวมส่วนต่างๆ ของยีนที่แตกต่างกันเพื่อสร้างการรวมกันใหม่ที่มีฟังก์ชันใหม่^{[ 11 ] [ 12 ]}

ในที่นี้โดเมนโปรตีนทำหน้าที่เป็นโมดูล โดยแต่ละโมดูลมีหน้าที่เฉพาะและเป็นอิสระ ซึ่งสามารถนำมาผสมกันเพื่อสร้างยีนที่เข้ารหัสโปรตีนใหม่ที่มีคุณสมบัติแปลกใหม่^{[ 13 ]}ตัวอย่างเช่นดวงตาของมนุษย์ใช้ยีนสี่ตัวในการสร้างโครงสร้างที่รับรู้แสง: สามตัวสำหรับเซลล์รูปกรวยหรือการมองเห็นสีและหนึ่งตัวสำหรับเซลล์รูปแท่งหรือการมองเห็นในเวลากลางคืน ทั้งสี่ตัวเกิดขึ้นจากยีนบรรพบุรุษเพียงตัวเดียว^{[ 14 ]}ข้อดีอีกประการหนึ่งของการทำสำเนายีน (หรือแม้แต่จีโนมทั้งหมด) คือการเพิ่มความซ้ำซ้อนทางวิศวกรรมซึ่งช่วยให้ยีนหนึ่งในคู่สามารถได้รับหน้าที่ใหม่ในขณะที่สำเนาอีกตัวทำหน้าที่เดิม^{[ 15 ] [ 16 ]}การกลายพันธุ์ประเภทอื่น ๆ บางครั้งก็สร้างยีนใหม่จากDNA ที่ไม่ได้เข้ารหัส มาก่อน ^{[ 17 ] [ 18 ]}

การเปลี่ยนแปลง จำนวน โครโมโซมอาจเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ที่ใหญ่กว่า โดยที่ส่วนของ DNA ภายในโครโมโซมจะแตกออกแล้วจัดเรียงใหม่ ตัวอย่างเช่น ในโฮมินินาโครโมโซมสองตัวรวมกันเพื่อสร้างโครโมโซม 2 ของมนุษย์ การรวมตัวนี้ไม่ได้เกิดขึ้นในสายพันธุ์ ของ ลิงใหญ่ชนิดอื่นและพวกมันยังคงมีโครโมโซมแยกกันเหล่านี้^{[ 19 ]}ในวิวัฒนาการ บทบาทที่สำคัญที่สุดของการจัดเรียงโครโมโซมใหม่ดังกล่าวอาจเป็นการเร่งการแยกตัวของประชากรไปเป็นสปีชีส์ใหม่โดยทำให้ประชากรมีโอกาสผสมพันธุ์กันน้อยลง ซึ่งจะช่วยรักษาความแตกต่างทางพันธุกรรมระหว่างประชากรเหล่านี้ไว้^{[ 20 ]}

ลำดับดีเอ็นเอที่สามารถเคลื่อนที่ไปมาในจีโนม เช่นทรานสโพซอนประกอบขึ้นเป็นสัดส่วนสำคัญของสารพันธุกรรมของพืชและสัตว์ และอาจมีความสำคัญต่อวิวัฒนาการของจีโนม^{[ 21 ]} ตัวอย่างเช่น มี ลำดับ Aluมากกว่าหนึ่งล้านชุดอยู่ในจีโนมของมนุษย์และลำดับเหล่านี้ได้รับการนำมาใช้เพื่อทำหน้าที่ต่างๆ เช่น การควบคุมการแสดงออกของยีน^{[ 22 ]}ผลกระทบอีกประการหนึ่งของลำดับดีเอ็นเอที่เคลื่อนที่ได้เหล่านี้คือ เมื่อพวกมันเคลื่อนที่ภายในจีโนม พวกมันสามารถกลายพันธุ์หรือลบยีนที่มีอยู่ และทำให้เกิดความหลากหลายทางพันธุกรรมได้^{[ 4 ]}

การกลายพันธุ์ที่ไม่เป็นอันตรายจะสะสมอยู่ในยีนพูลและเพิ่มปริมาณความแปรผันทางพันธุกรรม^{[ 23 ]}ความอุดมสมบูรณ์ของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมบางอย่างในยีนพูลสามารถลดลงได้ด้วยการคัดเลือกโดยธรรมชาติในขณะที่การกลายพันธุ์ที่ "เอื้ออำนวยมากกว่า" อื่นๆ อาจสะสมและส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ปรับตัวได้

ตัวอย่างเช่นผีเสื้ออาจผลิตลูกหลานที่มีการกลายพันธุ์ใหม่ การกลายพันธุ์ส่วนใหญ่เหล่านี้จะไม่มีผลกระทบใดๆ แต่การกลายพันธุ์หนึ่งอาจเปลี่ยนสีของลูกหลานผีเสื้อตัวหนึ่ง ทำให้ผู้ล่ามองเห็นได้ยากขึ้น (หรือง่ายขึ้น) หากการเปลี่ยนสีนี้เป็นประโยชน์ โอกาสที่ผีเสื้อตัวนี้จะรอดชีวิตและผลิตลูกหลานของตัวเองก็จะดีขึ้นเล็กน้อย และเมื่อเวลาผ่านไป จำนวนผีเสื้อที่มีการกลายพันธุ์นี้อาจคิดเป็นเปอร์เซ็นต์ที่มากขึ้นของประชากร^{[ 24 ]}

การกลายพันธุ์แบบเป็นกลางหมายถึง การกลายพันธุ์ที่ไม่มีผลต่อความเหมาะสมของแต่ละบุคคล การกลายพันธุ์เหล่านี้อาจเพิ่มความถี่ขึ้นเมื่อเวลาผ่านไปเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมเชื่อกันว่าการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่ไม่มีผลอย่างมีนัยสำคัญต่อความเหมาะสมของสิ่งมีชีวิต^{[ 25 ] [ 26 ]}นอกจากนี้ กลไกการซ่อมแซม DNA ยังสามารถแก้ไขการเปลี่ยนแปลงส่วนใหญ่ก่อนที่จะกลายเป็นการกลายพันธุ์ถาวร และสิ่งมีชีวิตหลายชนิดมีกลไก เช่น วิถีการตายของเซลล์ ( apoptotic pathways ) สำหรับกำจัดเซลล์ร่างกาย ที่กลายพันธุ์อย่างถาวร ^{[ 27 ]}

การกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์สามารถปรับปรุงความสำเร็จในการสืบพันธุ์ได้^{[ 28 ] [ 29 ]}

การกลายพันธุ์มี 4 ประเภท (1)การกลายพันธุ์ ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ (การสลายตัวของโมเลกุล) (2) การกลายพันธุ์เนื่องจากการจำลองแบบที่ผิดพลาดจากการข้ามผ่านความเสียหายของ DNA ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ (เรียกอีกอย่างว่าการสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรคที่ผิดพลาด) (3) ข้อผิดพลาดที่เกิดขึ้นระหว่างการซ่อมแซม DNA และ (4) การกลายพันธุ์ที่เกิดจากการเหนี่ยวนำโดยสารก่อกลายพันธุ์นักวิทยาศาสตร์บางครั้งอาจจงใจเหนี่ยวนำการกลายพันธุ์เข้าไปในเซลล์หรือสิ่งมีชีวิตที่ใช้ในการวิจัยเพื่อประโยชน์ของการทดลองทางวิทยาศาสตร์ ^{[ 30 ]}

การศึกษาวิจัยในปี 2017 ระบุว่าการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดมะเร็ง 66% เกิดขึ้นโดยบังเอิญ 29% เกิดจากสิ่งแวดล้อม (ประชากรที่ศึกษาครอบคลุม 69 ประเทศ) และ 5% ถ่ายทอดทางพันธุกรรม^{[ 31 ]}

โดยเฉลี่ยแล้วมนุษย์จะส่งต่อการกลายพันธุ์ใหม่ 60 รายการให้กับลูกๆ แต่พ่อจะส่งต่อการกลายพันธุ์มากกว่า โดยขึ้นอยู่กับอายุของพ่อ และในแต่ละปีจะเพิ่มการกลายพันธุ์ใหม่สองรายการให้กับลูก^{[ 32 ]}

การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติเกิดขึ้นด้วยความน่าจะเป็นที่ไม่เป็นศูนย์ แม้แต่ในเซลล์ที่แข็งแรงและปราศจากสิ่งปนเปื้อนก็ตาม ความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากออกซิเดชันตามธรรมชาติคาดว่าจะเกิดขึ้น 10,000 ครั้งต่อเซลล์ต่อวันในมนุษย์ และ 100,000 ครั้งต่อเซลล์ต่อวันในหนู[ ^{33 ] การ}กลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติสามารถระบุลักษณะได้ด้วยการเปลี่ยนแปลงที่เฉพาะเจาะจง: ^{[ 34 ]}

• ทอโทเมอริซึม – เบสจะเปลี่ยนไปโดยการจัดตำแหน่ง อะตอม ไฮโดรเจนใหม่ ทำให้รูปแบบพันธะไฮโดรเจนของเบสนั้นเปลี่ยนแปลงไป ส่งผลให้เกิดการจับคู่เบส ที่ไม่ถูกต้อง ในระหว่างการจำลองแบบ^{[ 35 ]}ผลทางทฤษฎีชี้ให้เห็นว่าการอุโมงค์ของโปรตอนเป็นปัจจัยสำคัญในการสร้างทอโทเมอร์ GC ขึ้นเองโดยธรรมชาติ ^{[ 36 ]}
• การกำจัดพิวรีน – การสูญเสีย เบส พิวรีน (A หรือ G) เพื่อสร้างตำแหน่งที่ไม่มีพิวรีน ( ตำแหน่ง AP )
• การดีอะมิเนชัน – กระบวนการ ไฮโดรไลซิสเปลี่ยนเบสปกติให้เป็นเบสที่ผิดปกติ โดยมี หมู่ คีโตนแทนที่ หมู่ เอมีน เดิม ตัวอย่างเช่น C → U และ A → HX ( ไฮโปแซนทีน ) ซึ่งสามารถแก้ไขได้ด้วยกลไกการซ่อมแซม DNA และ 5MeC ( 5-เมทิลไซโตซีน ) → T ซึ่งมีโอกาสน้อยที่จะตรวจพบว่าเป็นกลายพันธุ์ เนื่องจากไทมีนเป็นเบสปกติของ DNA
• การจับคู่ผิดพลาดแบบเลื่อนสาย – การแยกตัวของสายใหม่จากแม่แบบระหว่างการจำลองแบบ ตามด้วยการรวมตัวกันใหม่ในตำแหน่งที่แตกต่างกัน ("การเลื่อน") ซึ่งอาจนำไปสู่การแทรกหรือการลบของลำดับดีเอ็นเอ

มีหลักฐานเพิ่มมากขึ้นว่าการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองส่วนใหญ่เกิดจากการจำลองแบบผิดพลาด ( การสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรค ) ผ่านความเสียหายของ DNA ในสายแม่แบบ ในหนูการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่เกิดจากการสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรค^{[ 37 ]}ในทำนองเดียวกัน ในยีสต์ Kunz et al. ^{[ 38 ]}พบว่าการแทนที่และการลบเบสคู่เดียวที่เกิดขึ้นเองมากกว่า 60% เกิดจากการสังเคราะห์แบบข้ามรอยโรค

แม้ว่าการแตกของสายคู่ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติจะเกิดขึ้นใน DNA ด้วยความถี่ค่อนข้างต่ำ แต่การซ่อมแซมมักก่อให้เกิดการกลายพันธุ์การเชื่อมต่อปลายที่ไม่เหมือนกัน (NHEJ) เป็นเส้นทางหลักในการซ่อมแซมการแตกของสายคู่ NHEJ เกี่ยวข้องกับการกำจัด นิวคลีโอไทด์บางส่วนเพื่อให้ปลายทั้งสองเรียงตัวกันอย่างไม่แม่นยำนักสำหรับการเชื่อมต่อใหม่ ตามด้วยการเพิ่มนิวคลีโอไทด์เพื่อเติมช่องว่าง ผลที่ตามมาคือ NHEJ มักก่อให้เกิดการกลายพันธุ์^{[ 39 ]}

การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นจากการกระตุ้น คือการเปลี่ยนแปลงในยีนหลังจากที่ยีนสัมผัสกับสารก่อกลายพันธุ์และปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม

การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นในระดับโมเลกุลอาจเกิดจากสาเหตุดังต่อไปนี้:

• สารเคมี
  • ไฮดรอกซีลามีน
  • อะนาลอกฐาน (เช่นโบรโมออกซียูริดีน (BrdU))
  • สารก่อกลายพันธุ์ประเภทอัลคิเลต (เช่นN-เอทิล-N- ไนโตรโซยูเรีย (ENU)) สารเหล่านี้สามารถทำให้ดีเอ็นเอทั้งที่กำลังจำลองตัวเองและไม่จำลองตัวเองเกิดการกลายพันธุ์ได้ ในทางตรงกันข้าม สารอะนาล็อกของเบสสามารถทำให้ดีเอ็นเอเกิดการกลายพันธุ์ได้ก็ต่อเมื่อสารอะนาล็อกนั้นถูกรวมเข้าไปในดีเอ็นเอที่กำลังจำลองตัวเองเท่านั้น สารเคมีก่อกลายพันธุ์แต่ละประเภทมีผลบางอย่างที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลง (transitions) , การผันแปร (transversions ) หรือการลบ (deletion)
  • สารที่สร้างสารประกอบ DNA (เช่น โอคราทอกซิน เอ ) ^{[ 41 ]}
  • สารแทรก ตัวในดีเอ็นเอ(เช่นเอทิเดียมโบรไมด์ )
  • สารเชื่อมโยงดีเอ็นเอ
  • ความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน
  • กรดไนตรัสจะเปลี่ยนหมู่เอมีนบน A และ C ให้เป็น หมู่ ไดอะโซซึ่งจะเปลี่ยนแปลงรูปแบบการเชื่อมต่อด้วยพันธะไฮโดรเจน ส่งผลให้เกิดการจับคู่เบสที่ไม่ถูกต้องในระหว่างการจำลองแบบดีเอ็นเอ
• รังสี
  • แสงอัลตราไวโอเลต (UV) (รวมถึง รังสีที่ไม่ก่อให้เกิดไอออน ) เบสนิวคลีโอไทด์สองชนิดใน DNA ได้แก่ไซโตซีนและไทมีน มีความอ่อนไหวต่อรังสีมากที่สุด ซึ่งสามารถเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติของพวกมันได้ แสง UV สามารถกระตุ้นให้ เบส ไพริมิดีน ที่อยู่ติดกัน ในสาย DNA เชื่อมต่อกันด้วยพันธะโควาเลนต์เป็นไพริมิดีนไดเมอร์รังสี UV โดยเฉพาะ UVA ที่มีความยาวคลื่นยาวกว่า ยังสามารถก่อให้เกิดความเสียหายจากการออกซิเดชันต่อ DNAได้ อีกด้วย ^{[ 42 ]}
  • รังสีไอออนไนซ์การสัมผัสกับรังสีไอออนไนซ์ เช่นรังสีแกมมาอาจส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์ ซึ่งอาจนำไปสู่โรคมะเร็งหรือเสียชีวิตได้

ในขณะที่ในอดีตเชื่อกันว่าการกลายพันธุ์เกิดขึ้นโดยบังเอิญหรือถูกกระตุ้นโดยสารก่อกลายพันธุ์ แต่กลไกทางโมเลกุลของการกลายพันธุ์ได้ถูกค้นพบในแบคทีเรียและทั่วทั้งสายวิวัฒนาการของสิ่งมีชีวิต ดังที่ S. Rosenberg กล่าวไว้ว่า "กลไกเหล่านี้เผยให้เห็นภาพของการกลายพันธุ์ที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวด ซึ่งถูกควบคุมขึ้นตามเวลาโดยการตอบสนองต่อความเครียดและถูกกระตุ้นเมื่อเซลล์/สิ่งมีชีวิตปรับตัวไม่เข้ากับสภาพแวดล้อม—เมื่อเกิดความเครียด—ซึ่งอาจเร่งการปรับตัว" ^{[ 43 ]}เนื่องจากเป็นกลไกการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองซึ่งเพิ่มอัตราการปรับตัวของสิ่งมีชีวิต บางครั้งจึงถูกเรียกว่ากลไกการกลายพันธุ์เพื่อการปรับตัว และรวมถึงการตอบสนอง SOSในแบคทีเรีย^{[ 44 ]}การรวมตัวกันใหม่ภายในโครโมโซมแบบนอกตำแหน่ง^{[ 45 ]}และเหตุการณ์โครโมโซมอื่นๆ เช่น การจำลองแบบ^{[ 43 ]}

ลำดับของยีนสามารถเปลี่ยนแปลงได้หลายวิธี^{[ 46 ]}การกลายพันธุ์ของยีนมีผลกระทบต่อสุขภาพที่แตกต่างกันไป ขึ้นอยู่กับตำแหน่งที่เกิดการกลายพันธุ์และว่าการกลายพันธุ์นั้นเปลี่ยนแปลงการทำงานของโปรตีนที่จำเป็นหรือไม่ การกลายพันธุ์ในโครงสร้างของยีนสามารถจำแนกได้เป็นหลายประเภท

การกลายพันธุ์ขนาดใหญ่ใน โครงสร้าง โครโมโซมได้แก่:

• การเพิ่มจำนวน (หรือการทำสำเนาของยีน ) หรือการทำซ้ำของส่วนของโครโมโซม หรือการมีชิ้นส่วนโครโมโซมส่วนเกิน ชิ้นส่วนโครโมโซมที่แตกหัก อาจไปเกาะติดกับโครโมโซมที่เป็นโฮโมล็อกหรือไม่ใช่โฮโมล็อก ทำให้ยีนบางส่วนมีอยู่มากกว่าสองเท่า ส่งผลให้มีสำเนาหลายชุดของทุกส่วนของโครโมโซม เพิ่มปริมาณของยีนที่อยู่ในนั้น ในบางกรณี ยีนเพียงบางส่วนเท่านั้นที่ถูกทำซ้ำ ทำให้ได้ยีนที่สั้นกว่ายีนเดิม ในกรณีอื่นๆ ยีนที่ทำซ้ำ (หรือส่วนของยีน) จะถูกคัดลอกและแทรกต่อจากลำดับ DNA เดิม (การทำสำเนาแบบเรียงต่อกัน) ทำให้ได้ยีนที่ยาวขึ้น ในระยะยาว ปรากฏการณ์การคูณแบบนี้จะครอบงำการกระจายความยาวของยีน^{[ 47 ]}
• ภาวะโพลีพลอยดีคือการเพิ่มจำนวนของชุดโครโมโซมทั้งหมด ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดประชากรที่สืพันธุ์แยกกันและนำไปสู่การเกิดสปีชีส์ใหม่ได้
• การลบส่วนของโครโมโซมขนาดใหญ่ ส่งผลให้ยีนในบริเวณเหล่านั้นหายไป
• การกลายพันธุ์ที่มีผลทำให้ชิ้นส่วน DNA ที่เคยแยกจากกันมาอยู่ติดกัน ซึ่งอาจทำให้ยีนที่แยกจากกันมารวมกันเพื่อสร้างยีนลูกผสม ที่มีหน้าที่แตกต่างกัน (เช่นbcr-abl )
• การเปลี่ยนแปลงครั้งใหญ่ในโครงสร้างของโครโมโซมที่เรียกว่าการจัดเรียงโครโมโซมใหม่อาจนำไปสู่การลดลงของความเหมาะสมในการดำรงชีวิต แต่ก็อาจนำไปสู่การเกิดสปีชีส์ใหม่ในประชากรที่แยกตัวและมีการผสมพันธุ์ในกลุ่มเดียวกันได้เช่นกัน ซึ่งรวมถึง:
  • การเคลื่อนย้ายตำแหน่งของโครโมโซม : การแลกเปลี่ยนส่วนประกอบทางพันธุกรรมจากโครโมโซมที่ไม่เหมือนกัน
  • การผกผันของโครโมโซม : การเปลี่ยนทิศทางของส่วนหนึ่งของโครโมโซม
  • การไขว้กันของโครโมโซมที่ไม่เหมือนกัน
  • การลบส่วนแทรก: การลบส่วนภายในโครโมโซมที่กำจัดส่วนของ DNA ออกจากโครโมโซมเดียว ทำให้ยีนที่เคยอยู่ห่างกันมาอยู่ใกล้กันมากขึ้น ตัวอย่างเช่น เซลล์ที่แยกได้จากเนื้องอกสมองชนิดหนึ่งในมนุษย์ที่เรียกว่า แอสโทรไซโตมา พบว่ามีการลบส่วนของโครโมโซมที่กำจัดลำดับระหว่างยีน Fused in Glioblastoma (FIG) และตัวรับไทโรซีนไคเนส (ROS) ทำให้เกิดโปรตีนลูกผสม (FIG-ROS) โปรตีนลูกผสม FIG-ROS ที่ผิดปกตินี้มีกิจกรรมไคเนสที่ทำงานอย่างต่อเนื่องซึ่งก่อให้เกิด การเปลี่ยนแปลงไป เป็นเซลล์มะเร็ง (การเปลี่ยนแปลงจากเซลล์ปกติไปเป็นเซลล์มะเร็ง)
• การสูญเสียเฮเทอโรไซโกซิตี : การสูญเสียอัลลีล หนึ่งตัว ไม่ว่าจะโดยการลบหรือการรวมตัวทางพันธุกรรม ในสิ่งมีชีวิตที่ก่อนหน้านี้มีอัลลีลที่แตกต่างกันสองตัว

การกลายพันธุ์ขนาดเล็กส่งผลกระทบต่อยีนในนิวคลีโอไทด์เพียงหนึ่งหรือสองตัว (หากมีการเปลี่ยนแปลงเพียงนิวคลีโอไทด์เดียว จะเรียกว่าการกลายพันธุ์แบบจุด ) การกลายพันธุ์ขนาดเล็ก ได้แก่:

• การแทรก ตัวของนิวคลีโอ ไทด์จะ เพิ่มนิวคลีโอไทด์พิเศษหนึ่งตัวหรือมากกว่านั้นเข้าไปในดีเอ็นเอ โดยปกติแล้วมักเกิดจากองค์ประกอบที่เคลื่อนย้ายได้ หรือข้อผิดพลาดระหว่างการจำลองแบบขององค์ประกอบที่ซ้ำกัน การแทรกตัวในบริเวณรหัสของยีนอาจเปลี่ยนแปลง การตัดต่อของmRNA ( การกลายพันธุ์ของตำแหน่งตัดต่อ ) หรือทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในกรอบการอ่าน ( การเลื่อนกรอบ ) ซึ่งทั้งสองอย่างนี้สามารถเปลี่ยนแปลง ผลิตภัณฑ์ของยีนได้อย่างมากการแทรกตัวของนิวคลีโอไทด์สามารถย้อนกลับได้โดยการตัดองค์ประกอบที่เคลื่อนย้ายได้ออกไป
• การลบจะกำจัดนิวคลีโอไทด์หนึ่งตัวหรือมากกว่านั้นออกจากดีเอ็นเอ เช่นเดียวกับการแทรก การกลายพันธุ์เหล่านี้สามารถเปลี่ยนแปลงเฟรมการอ่านของยีนได้ โดยทั่วไปแล้ว การกลายพันธุ์เหล่านี้ไม่สามารถย้อนกลับได้: แม้ว่าในทางทฤษฎีแล้ว ลำดับที่เหมือนกันทุกประการอาจจะกลับคืนมาได้ด้วยการแทรก แต่ธาตุเคลื่อนย้ายได้ที่สามารถย้อนกลับการลบที่สั้นมาก (เช่น 1-2 เบส) ใน ตำแหน่ง ใด ๆก็ตามนั้น มีโอกาสน้อยมากที่จะมีอยู่ หรืออาจไม่มีอยู่เลย
• การกลายพันธุ์แบบแทนที่ซึ่งมักเกิดจากสารเคมีหรือการทำงานผิดปกติของการจำลองดีเอ็นเอ จะเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์ตัวหนึ่งเป็นอีกตัวหนึ่ง^{[ 48 ]}การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้จัดเป็นทรานซิชันหรือทรานส์เวอร์ชัน^{[ 49 ]}ที่พบได้บ่อยที่สุดคือทรานซิชัน ซึ่งเป็นการเปลี่ยนพิวรีนเป็นพิวรีน (A ↔ G) หรือไพริมิดีนเป็นไพริมิดีน (C ↔ T) ทรานซิชันอาจเกิดจากกรดไนตรัส การจับคู่เบสผิดพลาด หรืออะนาล็อกเบสที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ เช่น BrdU ทรานส์เวอร์ชันที่พบได้น้อยกว่าคือการเปลี่ยนพิวรีนเป็นไพริมิดีนหรือไพริมิดีนเป็นพิวรีน (C/T ↔ A/G) ตัวอย่างของทรานส์เวอร์ชันคือการเปลี่ยนอะดีนีน (A) เป็นไซโตซีน (C) การกลายพันธุ์แบบจุดคือการดัดแปลงคู่เบสเดี่ยวของดีเอ็นเอหรือคู่เบสขนาดเล็กอื่นๆ ภายในยีน การกลายพันธุ์แบบจุดสามารถย้อนกลับได้ด้วยการกลายพันธุ์แบบจุดอื่น ซึ่งนิวคลีโอไทด์จะเปลี่ยนกลับไปสู่สถานะเดิม (การย้อนกลับที่แท้จริง) หรือโดยการย้อนกลับที่ตำแหน่งที่สอง (การกลายพันธุ์เสริมในตำแหน่งอื่นที่ส่งผลให้ยีนทำงานได้อีกครั้ง) ดังที่กล่าวไว้ด้านล่างการกลายพันธุ์แบบจุดที่เกิดขึ้นภายในบริเวณที่เข้ารหัส โปรตีน ของยีนอาจถูกจัดประเภทเป็นการแทนที่แบบเดียวกันหรือ แบบไม่เหมือนกัน ซึ่งแบบหลังนี้สามารถแบ่งย่อยออกเป็นการ กลายพันธุ์ แบบผิดความหมายหรือการกลายพันธุ์แบบไร้ความหมายได้อีก ด้วย

ผลกระทบของการกลายพันธุ์ต่อลำดับโปรตีนนั้นขึ้นอยู่กับตำแหน่งที่เกิดการกลายพันธุ์ในจีโนม โดยเฉพาะอย่างยิ่งว่าอยู่ใน บริเวณ ที่เข้ารหัสหรือบริเวณที่ไม่เข้ารหัส การกลายพันธุ์ใน ลำดับควบคุมที่ไม่เข้ารหัสของยีน เช่น โปรโมเตอร์ เอนแฮนเซอร์ และไซเลนเซอร์ สามารถเปลี่ยนแปลงระดับการแสดงออกของยีนได้ แต่มีโอกาสน้อยที่จะเปลี่ยนแปลงลำดับโปรตีน การกลายพันธุ์ภายในอินทรอนและในบริเวณที่ไม่มีหน้าที่ทางชีวภาพที่รู้จัก (เช่นยีนเทียมรีโทรทรานสโพซอน ) โดยทั่วไป แล้ว จะไม่มีผลต่อฟีโนไทป์ แม้ว่าการกลายพันธุ์ในอินทรอนอาจเปลี่ยนแปลงผลิตภัณฑ์โปรตีนได้หากส่งผลต่อการตัดต่อ mRNA

การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นในบริเวณรหัสพันธุกรรมมีแนวโน้มที่จะเปลี่ยนแปลงผลิตภัณฑ์โปรตีน และสามารถจำแนกได้ตามผลกระทบต่อลำดับกรดอะมิโน:

• การกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์เกิดจากการแทรกหรือการลบจำนวนนิวคลีโอไทด์ที่ไม่สามารถหารด้วยสามได้ลงตัวจากลำดับดีเอ็นเอ เนื่องจากลักษณะการแสดงออกของยีนแบบสามตัวโดยโคดอน การแทรกหรือการลบสามารถรบกวนเฟรมการอ่านหรือการจัดกลุ่มของโคดอน ส่งผลให้การแปล แตกต่างไป จากเดิม อย่างสิ้นเชิง ^{[ 51 ]}ยิ่งการลบหรือการแทรกเกิดขึ้นเร็วในลำดับเท่าใด โปรตีนที่ผลิตก็จะยิ่งเปลี่ยนแปลงมากขึ้นเท่านั้น (ตัวอย่างเช่น รหัส CCU GAC UAC CUA เข้ารหัสกรดอะมิโนโพรลีน กรดแอสปาร์ติก ไทโรซีน และลิวซีน หากลบ U ใน CCU ออก ลำดับที่ได้จะเป็น CCG ACU ACC UAx ซึ่งจะเข้ารหัสโพรลีน ทรีโอนีน ทรีโอนีน และส่วนหนึ่งของกรดอะมิโนอื่น หรืออาจเป็นรหัสหยุด (โดยที่ x แทนนิวคลีโอไทด์ถัดไป)) ในทางตรงกันข้าม การแทรกหรือการลบใดๆ ที่หารด้วยสามลงตัว เรียกว่า การกลายพันธุ์ แบบอยู่ในเฟรม
• การกลายพันธุ์แบบแทนที่จุดส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในนิวคลีโอไทด์เพียงตัวเดียว และอาจเป็นการกลายพันธุ์แบบเดียวกันหรือแบบไม่เหมือนกันก็ได้
  • การแทนที่แบบเดียวกัน (Synonymous substitution)คือการแทนที่โคดอนหนึ่งด้วยโคดอนอื่นที่เข้ารหัสกรดอะมิโนชนิดเดียวกัน ทำให้ลำดับกรดอะมิโนที่ได้ไม่เปลี่ยนแปลง การกลายพันธุ์แบบเดียวกันเกิดขึ้นเนื่องจาก ลักษณะ ที่ไม่จำเพาะเจาะจงของรหัสพันธุกรรมหากการกลายพันธุ์นี้ไม่ส่งผลให้เกิดลักษณะทางฟีโนไทป์ใดๆ ก็จะเรียกว่าการกลาย พันธุ์ แบบเงียบ (Silent mutation) แต่การแทนที่แบบเดียวกันทั้งหมดไม่ได้หมายความว่าจะเป็นการกลายพันธุ์แบบเงียบเสมอไป (อาจมีการกลายพันธุ์แบบเงียบในนิวคลีโอไทด์นอกบริเวณที่เข้ารหัส เช่น ในอินทรอน เนื่องจากลำดับนิวคลีโอไทด์ที่แน่นอนไม่สำคัญเท่าในบริเวณที่เข้ารหัส แต่การกลายพันธุ์เหล่านี้ไม่ถือว่าเป็นการแทนที่แบบเดียวกัน)
  • การแทนที่แบบไม่เหมือนกัน (Nonsynonymous substitution)คือการแทนที่โคดอนหนึ่งด้วยโคดอนอื่นที่เข้ารหัสกรดอะมิโนต่างกัน ทำให้ลำดับกรดอะมิโนที่ได้เปลี่ยนแปลงไป การแทนที่แบบไม่เหมือนกันสามารถแบ่งออกเป็น การกลายพันธุ์แบบไร้ความหมาย (Nonsense mutation) และการกลายพันธุ์แบบผิดความหมาย (Missense mutation) ได้ดังนี้:
    • การกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ จะเปลี่ยนนิว คลีโอไทด์ทำให้เกิดการแทนที่ด้วยกรดอะมิโนที่แตกต่างกัน ซึ่งอาจทำให้โปรตีนที่ได้ไม่สามารถทำงานได้ การกลายพันธุ์ดังกล่าวเป็นสาเหตุของโรคต่างๆ เช่น โรค ผิวหนังพุพองโรคโลหิตจางชนิดเคียวและALSที่เกิดจากSOD1 ^{[ 52 ]}ในทางกลับกัน หากการกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์เกิดขึ้นในโคดอนของกรดอะมิโนที่ส่งผลให้มีการใช้กรดอะมิโนที่แตกต่างกัน แต่มีความคล้ายคลึงกันทางเคมี บางครั้งโปรตีนอาจเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อยหรือไม่เปลี่ยนแปลงเลย ตัวอย่างเช่น การเปลี่ยนแปลงจาก AAA เป็น AGA จะเข้ารหัสอาร์จินีน ซึ่งเป็นโมเลกุลที่มีความคล้ายคลึงกันทางเคมีกับไลซีน ที่ต้องการ ในกรณีหลังนี้ การกลายพันธุ์จะมีผลกระทบต่อฟีโนไทป์เพียงเล็กน้อยหรือไม่มีผล เลยดังนั้นจึงเป็นกลาง
    • การกลายพันธุ์แบบไร้ความหมาย (Nonsense mutation)คือการกลายพันธุ์แบบจุดในลำดับดีเอ็นเอที่ส่งผลให้เกิดรหัสหยุดก่อนกำหนด หรือรหัสไร้ความหมายใน mRNA ที่ถอดรหัสออกมา และอาจทำให้ได้โปรตีนที่สั้นลงและมักจะไม่ทำงาน การกลายพันธุ์ประเภทนี้มีความเชื่อมโยงกับโรคต่างๆ เช่นภาวะต่อมหมวกไตทำงานเกินแต่กำเนิด (ดูรหัสหยุด )

การกลายพันธุ์จะกลายเป็นการกลายพันธุ์ที่มีผลต่อการทำงานเมื่อความแม่นยำของการทำงานระหว่างโปรตีนที่กลายพันธุ์และตัวโต้ตอบโดยตรงมีการเปลี่ยนแปลง ตัวโต้ตอบอาจเป็นโปรตีนอื่น โมเลกุล กรดนิวคลีอิก ฯลฯ มีการกลายพันธุ์หลายอย่างที่จัดอยู่ในประเภทของการกลายพันธุ์ที่มีผลต่อการทำงาน แต่ขึ้นอยู่กับความเฉพาะเจาะจงของการเปลี่ยนแปลง การกลายพันธุ์ที่ระบุไว้ด้านล่างจะเกิดขึ้น^{[ 53 ]}

• การกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงาน หรือที่เรียกว่าการกลายพันธุ์ที่ทำให้ไม่ทำงาน ส่งผลให้ผลิตภัณฑ์ของยีนมีการทำงานน้อยลงหรือไม่มีการทำงานเลย (ไม่ทำงานบางส่วนหรือทั้งหมด) เมื่ออัลลีลสูญเสียการทำงานอย่างสมบูรณ์ ( อัลลีลว่าง ) มักเรียกว่า การกลายพันธุ์แบบ อะมอร์ฟหรืออะมอร์ฟิกใน แผนผัง มอร์ฟของมุลเลอร์ ฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ดังกล่าวส่วนใหญ่มักเป็นลักษณะด้อยยกเว้นในกรณีที่สิ่งมีชีวิตเป็นแฮพลอยด์หรือเมื่อปริมาณที่ลดลงของผลิตภัณฑ์ยีนปกติไม่เพียงพอสำหรับฟีโนไทป์ปกติ (เรียกว่าภาวะแฮพลอยด์ไม่เพียงพอ ) ตัวอย่างของโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงาน ได้แก่ กลุ่มอาการกิเทลแมนและโรคซิสติกไฟโบรซิส^{[ 54 ]}
• การกลายพันธุ์แบบเพิ่มฟังก์ชัน (Gain-of-function mutations) หรือที่เรียกว่าการกลายพันธุ์แบบกระตุ้น (activating mutations) เปลี่ยนแปลงผลิตภัณฑ์ของยีน ทำให้ผลของยีนนั้นแรงขึ้น (enhanced activation) หรือแม้กระทั่งถูกแทนที่ด้วยฟังก์ชันที่แตกต่างและผิดปกติ เมื่ออัลลีลใหม่ถูกสร้างขึ้น เฮเทโรไซโกตที่มีทั้งอัลลีลที่สร้างขึ้นใหม่และอัลลีลเดิมจะแสดงออกถึงอัลลีลใหม่นั้น ในทางพันธุกรรมแล้ว การกลายพันธุ์นี้ถูกนิยามว่าเป็น ฟีโนไทป์ เด่นมอร์ฟของมุลเลอร์หลายแบบสอดคล้องกับการเพิ่มฟังก์ชัน รวมถึงไฮเปอร์มอร์ฟ (การแสดงออกของยีนเพิ่มขึ้น) และนีโอมอร์ฟ (ฟังก์ชันใหม่)
• การกลายพันธุ์แบบเด่นเชิงลบ (หรือเรียกว่าการกลายพันธุ์แบบแอนติมอร์ฟิก) ทำให้เกิดผลิตภัณฑ์ของยีนที่เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งทำหน้าที่ต่อต้านกับอัลลีลแบบปกติ การกลายพันธุ์เหล่านี้มักส่งผลให้การทำงานระดับโมเลกุลเปลี่ยนแปลงไป (มักจะไม่ทำงาน) และมีลักษณะเฉพาะคือฟีโนไทป์เด่นหรือกึ่งเด่นในมนุษย์ การกลายพันธุ์แบบเด่นเชิงลบมีความเกี่ยวข้องกับโรคมะเร็ง (เช่น การกลายพันธุ์ในยีนp53 , ATM , CEBPAและPPARgamma ) กลุ่มอาการมาร์แฟนเกิดจากการกลายพันธุ์ใน ยีน FBN1ซึ่งอยู่บนโครโมโซม 15และเป็นยีนที่เข้ารหัสโปรตีนไฟบริลลิน-1 ซึ่งเป็นไกลโคโปรตีนที่เป็นส่วนประกอบของเมทริกซ์นอกเซลล์ กลุ่มอาการมาร์แฟนยังเป็นตัวอย่างของการกลายพันธุ์แบบเด่นเชิงลบและภาวะพร่องยีนด้วย
• การกลายพันธุ์ที่ร้ายแรงส่งผลให้สิ่งมีชีวิตตายอย่างรวดเร็วเมื่อเกิดขึ้นในระหว่างการเจริญเติบโต และทำให้ช่วงอายุขัยของสิ่งมีชีวิตที่เจริญเติบโตเต็มที่ลดลงอย่างมาก ตัวอย่างของโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ที่ร้ายแรงแบบเด่นคือโรคฮันติงตัน
• การกลายพันธุ์แบบไม่มีฟังก์ชัน หรือที่เรียกว่าการกลายพันธุ์แบบอะมอร์ฟิก เป็นรูปแบบหนึ่งของการกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียฟังก์ชัน ซึ่งยับยั้งการทำงานของยีนอย่างสมบูรณ์ การกลายพันธุ์นี้ส่งผลให้การทำงานในระดับฟีโนไทป์หายไปอย่างสิ้นเชิง และทำให้ไม่มีการสร้างผลิตภัณฑ์ของยีนขึ้นมา โรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนังและกลุ่มอาการผื่นผิวหนังอักเสบเป็นโรคที่พบได้บ่อยซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์แบบไม่มีฟังก์ชันของยีนที่กระตุ้นการทำงานของฟิลาแกริน
• การกลายพันธุ์แบบยับยั้ง (Suppressor mutations) เป็นการกลายพันธุ์ชนิดหนึ่งที่ทำให้การกลายพันธุ์คู่ปรากฏออกมาเป็นปกติ ในการกลายพันธุ์แบบยับยั้ง กิจกรรมฟีโนไทป์ของการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันจะถูกยับยั้งอย่างสมบูรณ์ ทำให้การกลายพันธุ์คู่ดูเป็นปกติ การกลายพันธุ์แบบยับยั้งมีสองประเภท ได้แก่ การกลายพันธุ์ ภายในยีน (intragenic mutations) และการกลายพันธุ์ภายนอกยีน (extragenic mutations) การกลายพันธุ์ภายในยีนเกิดขึ้นในยีนที่เกิดการกลายพันธุ์ครั้งแรก ในขณะที่การกลายพันธุ์ภายนอกยีนเกิดขึ้นในยีนที่ทำปฏิกิริยากับผลิตภัณฑ์ของการกลายพันธุ์ครั้งแรก โรคทั่วไปที่เกิดจากการกลายพันธุ์ประเภทนี้คือโรคอัลไซเมอร์^{[ 55 ]}
• Neomorphic mutations are a part of the gain-of-function mutations and are characterized by the control of new protein product synthesis. The newly synthesized gene normally contains a novel gene expression or molecular function. The result of the neomorphic mutation is the gene where the mutation occurs has a complete change in function.^[56]
• A back mutation or reversion is a point mutation that restores the original sequence and hence the original phenotype.^[57]

In genetics, it is sometimes useful to classify mutations as either harmful or beneficial (or neutral):

• A harmful, or deleterious, mutation decreases the fitness of the organism. Many, but not all mutations in essential genes are harmful (if a mutation does not change the amino acid sequence in an essential protein, it is harmless in most cases).
• A beneficial, or advantageous mutation increases the fitness of the organism. Examples are mutations that lead to antibiotic resistance in bacteria (which are beneficial for bacteria but usually not for humans).
• A neutral mutation has no harmful or beneficial effect on the organism. Such mutations occur at a steady rate, forming the basis for the molecular clock. In the neutral theory of molecular evolution, neutral mutations provide genetic drift as the basis for most variation at the molecular level. In animals or plants, most mutations are neutral, given that the vast majority of their genomes is either non-coding or consists of repetitive sequences that have no obvious function ("junk DNA").^[58]

Large-scale quantitative mutagenesis screens, in which thousands of millions of mutations are tested, invariably find that a larger fraction of mutations has harmful effects but always returns a number of beneficial mutations as well. For instance, in a screen of all gene deletions in E. coli, 80% of mutations were negative, but 20% were positive, even though many had a very small effect on growth (depending on condition).^[59] Gene deletions involve removal of whole genes, so that point mutations almost always have a much smaller effect. In a similar screen in Streptococcus pneumoniae, but this time with transposon insertions, 76% of insertion mutants were classified as neutral, 16% had a significantly reduced fitness, but 6% were advantageous.^[60]

การจำแนกประเภทนี้เห็นได้ชัดว่าเป็นไปตามความสัมพันธ์และค่อนข้างประดิษฐ์ขึ้นมา: การกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายสามารถเปลี่ยนเป็นการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์ได้อย่างรวดเร็วเมื่อเงื่อนไขเปลี่ยนแปลง นอกจากนี้ ยังมีระดับความแตกต่างจากที่เป็นอันตราย/เป็นประโยชน์ไปจนถึงเป็นกลาง เนื่องจากการกลายพันธุ์หลายอย่างอาจมีผลกระทบเล็กน้อยและส่วนใหญ่สามารถละเลยได้ แต่ภายใต้เงื่อนไขบางอย่างจะมีความสำคัญมากขึ้น นอกจากนี้ ลักษณะหลายอย่างถูกกำหนดโดยยีน (หรือตำแหน่ง) หลายร้อยยีน ดังนั้นแต่ละตำแหน่งจึงมีผลกระทบเพียงเล็กน้อย ตัวอย่างเช่น ความสูงของมนุษย์ถูกกำหนดโดยตัวแปรทางพันธุกรรม ("การกลายพันธุ์") หลายร้อยตัว แต่แต่ละตัวมีผลกระทบต่อความสูงเพียงเล็กน้อย^{[ 61 ]}นอกเหนือจากผลกระทบของโภชนาการความสูง (หรือขนาด) เองอาจเป็นประโยชน์มากหรือน้อยก็ได้ ดังที่ช่วงขนาดที่กว้างใหญ่ในกลุ่มสัตว์หรือพืชแสดงให้เห็น

มีความพยายามที่จะอนุมานการกระจายของผลกระทบต่อความเหมาะสม (DFE) โดยใช้ การทดลอง การกลายพันธุ์และแบบจำลองทางทฤษฎีที่ใช้กับข้อมูลลำดับโมเลกุล DFE ซึ่งใช้ในการกำหนดความอุดมสมบูรณ์สัมพัทธ์ของการกลายพันธุ์ประเภทต่างๆ (เช่น เป็นอันตรายอย่างมาก เกือบเป็นกลาง หรือเป็นประโยชน์) มีความเกี่ยวข้องกับคำถามเชิงวิวัฒนาการหลายประการ เช่น การรักษาความแปรผันทางพันธุกรรม [ ^{62 ]}อัตราการเสื่อมสภาพของจีโนม [ ^{63 ]การ}รักษาการสืบพันธุ์แบบอาศัยเพศแบบข้ามสาย พันธุ์ เมื่อเทียบกับการผสมพันธุ์ในสายเลือดเดียวกัน^{[64] และวิวัฒนาการของ}เพศและการรวมตัวทางพันธุกรรม [ ^{65 ] DFE}ยังสามารถติดตามได้โดยการติดตามความเบี่ยงเบนของการกระจายของการกลายพันธุ์ที่มีผลกระทบรุนแรงเมื่อเทียบกับการกระจายของการกลายพันธุ์ที่มีผลกระทบเล็กน้อยหรือไม่มีผลกระทบ^{[ 66 ]}โดยสรุป DFE มีบทบาทสำคัญในการทำนายพลวัตเชิงวิวัฒนาการ^{[ 67 ] [ 68 ]}มีการใช้วิธีการที่หลากหลายในการศึกษา DFE ซึ่งรวมถึงวิธีการทางทฤษฎี การทดลอง และการวิเคราะห์

• การทดลองการกลายพันธุ์: วิธีโดยตรงในการตรวจสอบ DFE คือการชักนำให้เกิดการกลายพันธุ์แล้ววัดผลกระทบของการกลายพันธุ์ต่อความเหมาะสม ซึ่งได้ทำไปแล้วในไวรัสแบคทีเรียยีสต์ และแมลงหวี่ตัวอย่างเช่น การศึกษา DFE ในไวรัสส่วนใหญ่ใช้การกลายพันธุ์แบบกำหนดตำแหน่งเพื่อสร้างการกลายพันธุ์แบบจุดและวัดความเหมาะสมสัมพัทธ์ของตัวกลายพันธุ์แต่ละตัว^{[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ]}ในEscherichia coliการศึกษาหนึ่งใช้การกลายพันธุ์แบบทรานสโพซอนเพื่อวัดความเหมาะสมของการแทรกแบบสุ่มของอนุพันธ์ของ Tn10 โดยตรง[ 73 ^{]ในยีสต์}มีการพัฒนาวิธีการกลายพันธุ์แบบผสมผสานและการจัดลำดับเชิงลึกเพื่อสร้างไลบรารีตัวกลายพันธุ์ที่เป็นระบบคุณภาพสูงและวัดความเหมาะสมในปริมาณมาก^{[ 74 ]}อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการกลายพันธุ์จำนวนมากมีผลกระทบน้อยเกินกว่าจะตรวจพบได้^{[ 75 ]}และการทดลองการกลายพันธุ์สามารถตรวจจับได้เฉพาะการกลายพันธุ์ที่มีผลกระทบขนาดปานกลางเท่านั้นการวิเคราะห์ลำดับดีเอ็นเอสามารถให้ข้อมูลที่มีค่าเกี่ยวกับกลายพันธุ์เหล่านี้ได้

• 

  การวิเคราะห์ลำดับโมเลกุล: ด้วยการพัฒนาอย่างรวดเร็วของ เทคโนโลยี การจัดลำดับดีเอ็นเอทำให้มีข้อมูลลำดับดีเอ็นเอจำนวนมหาศาล และจะมีเพิ่มมากขึ้นในอนาคต วิธีการต่างๆ ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่ออนุมาน DFE จากข้อมูลลำดับดีเอ็นเอ^{[ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]}โดยการตรวจสอบความแตกต่างของลำดับดีเอ็นเอภายในและระหว่างสายพันธุ์ เราสามารถอนุมานลักษณะต่างๆ ของ DFE สำหรับการกลายพันธุ์ที่เป็นกลาง เป็นอันตราย และเป็นประโยชน์ได้^{[ 23 ]}โดยเฉพาะอย่างยิ่ง วิธีการวิเคราะห์ลำดับดีเอ็นเอช่วยให้เราสามารถประเมินผลกระทบของการกลายพันธุ์ที่มีผลกระทบเล็กน้อยมาก ซึ่งแทบจะไม่สามารถตรวจพบได้จากการทดลองการกลายพันธุ์

หนึ่งในงานวิจัยเชิงทฤษฎีแรกๆ เกี่ยวกับการกระจายของผลกระทบต่อความเหมาะสม (fitness effects) นั้นดำเนินการโดย Motoo Kimura นักพันธุศาสตร์ประชากรเชิงทฤษฎีผู้ทรงอิทธิพลทฤษฎีความเป็นกลางของวิวัฒนาการระดับโมเลกุล ของเขา เสนอว่าการกลายพันธุ์ใหม่ส่วนใหญ่จะเป็นอันตรายอย่างมาก โดยมีเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่เป็นกลาง^{[ 25 ] [ 80 ]}ข้อเสนอในภายหลังโดย Hiroshi Akashi เสนอ แบบ จำลองแบบสองโหมดสำหรับ DFE โดยมีโหมดต่างๆ อยู่ตรงกลางระหว่างการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายอย่างมากและการกลายพันธุ์ที่เป็นกลาง^{[ 81 ]}ทั้งสองทฤษฎีเห็นพ้องต้องกันว่าการกลายพันธุ์ใหม่ส่วนใหญ่เป็นกลางหรือเป็นอันตราย และการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์นั้นหายาก ซึ่งได้รับการสนับสนุนจากผลการทดลอง ตัวอย่างหนึ่งคือการศึกษาเกี่ยวกับ DFE ของการกลายพันธุ์แบบสุ่มในไวรัสvesicular stomatitis ^{[ 69 ]}จากการกลายพันธุ์ทั้งหมด 39.6% เป็นอันตรายถึงชีวิต 31.2% เป็นอันตรายแต่ไม่ถึงชีวิต และ 27.1% เป็นกลาง อีกตัวอย่างหนึ่งมาจากการทดลองการกลายพันธุ์แบบความเร็วสูงกับยีสต์^{[ 74 ]}ในการทดลองนี้แสดงให้เห็นว่า DFE โดยรวมมีลักษณะเป็นแบบสองยอด โดยมีกลุ่มของการกลายพันธุ์ที่เป็นกลาง และการกระจายตัวอย่างกว้างขวางของการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตราย

แม้ว่าการกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์จะมีค่อนข้างน้อย แต่การกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์เหล่านั้นมีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนแปลงทางวิวัฒนาการ^{[ 82 ]}เช่นเดียวกับการกลายพันธุ์ที่เป็นกลาง การกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์ที่ถูกคัดเลือกอย่างอ่อนๆ อาจสูญหายไปได้เนื่องจากการลอยตัวทางพันธุกรรมแบบสุ่ม แต่การกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์ที่ถูกคัดเลือกอย่างแรงมีแนวโน้มที่จะคงอยู่มากกว่า การทราบ DFE ของการกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์อาจนำไปสู่ความสามารถที่เพิ่มขึ้นในการทำนายพลวัตทางวิวัฒนาการ งานทางทฤษฎีเกี่ยวกับ DFE สำหรับการกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์ได้ดำเนินการโดยJohn H. Gillespie ^{[ 83 ]}และH. Allen Orr [ ^{84 ] พวก}เขาเสนอว่าการกระจายตัวของการกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์ควรเป็นแบบเอกซ์โพเนนเชียลภายใต้เงื่อนไขที่หลากหลาย ซึ่งโดยทั่วไปได้รับการสนับสนุนจากการศึกษาเชิงทดลอง อย่างน้อยที่สุดสำหรับการกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์ที่ถูกคัดเลือกอย่างแรง^{[ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]}

โดยทั่วไป เป็นที่ยอมรับกันว่าการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่เป็นกลางหรือเป็นอันตราย โดยการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์นั้นหายาก อย่างไรก็ตาม สัดส่วนของประเภทการกลายพันธุ์จะแตกต่างกันไปในแต่ละสปีชีส์ ซึ่งบ่งชี้ถึงสองประเด็นสำคัญ ประการแรก สัดส่วนของการกลายพันธุ์ที่เป็นกลางอย่างมีประสิทธิภาพมีแนวโน้มที่จะแตกต่างกันไปในแต่ละสปีชีส์ อันเป็นผลมาจากการพึ่งพาขนาดประชากรที่มีประสิทธิภาพประการที่สอง ผลกระทบโดยเฉลี่ยของการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายจะแตกต่างกันอย่างมากในแต่ละสปีชีส์^{[ 23 ]}นอกจากนี้ DFE ยังแตกต่างกันระหว่างบริเวณที่เข้ารหัสและบริเวณที่ไม่เข้ารหัสโดย DFE ของ DNA ที่ไม่เข้ารหัสจะมีการกลายพันธุ์ที่ถูกคัดเลือกอย่างอ่อนกว่า^{[ 23 ]}

ในสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ที่มีเซลล์สืบพันธุ์ โดยเฉพาะ การกลายพันธุ์สามารถแบ่งย่อยได้เป็นการกลายพันธุ์ของเซลล์สืบพันธุ์ซึ่งสามารถส่งต่อไปยังลูกหลานผ่านทางเซลล์สืบพันธุ์ และการกลายพันธุ์ของเซลล์ร่างกาย (เรียกอีกอย่างว่าการกลายพันธุ์ที่ได้มา) ^{[ 88 ]}ซึ่งเกี่ยวข้องกับเซลล์นอกกลุ่มเซลล์สืบพันธุ์โดยเฉพาะ และโดยปกติจะไม่ส่งต่อไปยังลูกหลาน

สิ่งมีชีวิตแบบดิพลอยด์ (เช่น มนุษย์) มีสำเนาของแต่ละยีนสองชุด คือ อัลลีลจากพ่อและอัลลีลจากแม่ โดยพิจารณาจากการเกิดการกลายพันธุ์บนโครโมโซมแต่ละตัว เราสามารถจำแนกการกลายพันธุ์ออกเป็นสามประเภท สิ่งมีชีวิต แบบปกติหรือแบบโฮโมไซกัสที่ไม่กลายพันธุ์ คือสิ่งมีชีวิตที่ไม่มีอัลลีลใดกลายพันธุ์

• การกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัส คือการกลายพันธุ์ของอัลลีลเพียงหนึ่งเดียว
• การกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัส คือการกลายพันธุ์ที่เหมือนกันของอัลลีลจากทั้งพ่อและแม่
• การกลายพันธุ์แบบ เฮเทอโรไซกัสแบบผสมหรือสารประกอบทางพันธุกรรมประกอบด้วยการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันสองแบบในอัลลีลของพ่อและแม่^{[ 89 ]}

การกลายพันธุ์ของเซลล์สืบพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์ของบุคคลหนึ่งทำให้เกิดการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมในลูกหลาน ซึ่งก็คือการกลายพันธุ์ที่มีอยู่ในทุกเซลล์ การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมอาจเกิดขึ้นได้ไม่นานหลังจากการปฏิสนธิหรืออาจสืบเนื่องมาจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมก่อนหน้านี้ในพ่อแม่^{[ 90 ]}การกลายพันธุ์ของเซลล์สืบพันธุ์สามารถส่งต่อไปยังรุ่นต่อๆ ไปของสิ่งมีชีวิตได้

ความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์และการกลายพันธุ์ในเซลล์ร่างกายมีความสำคัญในสัตว์ที่มีเซลล์สืบพันธุ์เฉพาะเพื่อสร้างเซลล์สืบพันธุ์ อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างนี้มีประโยชน์น้อยในการทำความเข้าใจผลกระทบของการกลายพันธุ์ในพืช ซึ่งไม่มีเซลล์สืบพันธุ์เฉพาะ นอกจากนี้ ความแตกต่างยังไม่ชัดเจนในสัตว์ที่สืบพันธุ์แบบไม่อาศัยเพศผ่านกลไกต่างๆ เช่นการแตกหน่อเพราะเซลล์ที่ให้กำเนิดสิ่งมีชีวิตลูกก็ให้กำเนิดเซลล์สืบพันธุ์ของสิ่งมีชีวิตนั้นด้วย

การกลายพันธุ์ของเซลล์สืบพันธุ์แบบใหม่ที่ไม่ได้รับการถ่ายทอดมาจากพ่อหรือแม่ เรียกว่าการกลายพันธุ์แบบเดอโนโว (de novo mutation )

การเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างทางพันธุกรรมที่ไม่ได้รับการถ่ายทอดมาจากพ่อแม่ และไม่ได้ส่งต่อไปยังลูกหลาน เรียกว่าการกลายพันธุ์แบบโซมาติก[ ^{88 ] การ}กลายพันธุ์แบบโซมาติกจะไม่ถูกถ่ายทอดไปยังลูกหลานของสิ่งมีชีวิต เนื่องจากไม่ส่งผลกระทบต่อเซลล์สืบพันธุ์อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์เหล่านี้จะถูกส่งต่อไปยังลูกหลานทั้งหมดของเซลล์ที่กลายพันธุ์ภายในสิ่งมีชีวิตเดียวกันในระหว่างการแบ่งเซลล์แบบไมโทซิส ดังนั้นส่วนสำคัญของสิ่งมีชีวิตอาจมีการกลายพันธุ์แบบเดียวกัน การกลายพันธุ์ประเภทนี้มักเกิดจากสาเหตุทางสิ่งแวดล้อม เช่น รังสีอัลตราไวโอเลต หรือการสัมผัสกับสารเคมีที่เป็นอันตรายบางชนิด และสามารถก่อให้เกิดโรคต่างๆ รวมถึงมะเร็งได้^{[ 91 ]}

ในพืช การกลายพันธุ์ทางร่างกายบางอย่างสามารถขยายพันธุ์ได้โดยไม่ต้องอาศัยการผลิตเมล็ด เช่น โดยการต่อกิ่งและการปักชำกิ่ง การกลายพันธุ์ประเภทนี้ทำให้เกิดผลไม้ชนิดใหม่ เช่นแอปเปิลพันธุ์ "Delicious" และ ส้มนา เว ลพันธุ์ "Washington" ^{[ 92 ]}

เซลล์โซมาติกของมนุษย์และหนูมีอัตราการกลายพันธุ์สูงกว่า อัตราการกลายพันธุ์ ของเซลล์สืบพันธุ์ มากกว่าสิบเท่า สำหรับทั้งสองสายพันธุ์ หนูมีอัตราการกลายพันธุ์ทั้งในเซลล์โซมาติกและเซลล์สืบพันธุ์ต่อการแบ่งเซลล์ สูง กว่ามนุษย์ ความแตกต่างในอัตราการกลายพันธุ์ระหว่างเนื้อเยื่อเซลล์สืบพันธุ์และเซลล์โซมาติกน่าจะสะท้อนให้เห็นถึงความสำคัญของ การบำรุงรักษา จีโนมในเซลล์สืบพันธุ์มากกว่าในเซลล์โซมา^{[ 93 ]}

• การกลายพันธุ์แบบมีเงื่อนไขคือ การกลายพันธุ์ที่มีฟีโนไทป์แบบปกติ (หรือรุนแรงน้อยกว่า) ภายใต้สภาวะแวดล้อมที่ "เอื้ออำนวย" บางอย่าง และมีฟีโนไทป์แบบกลายพันธุ์ภายใต้สภาวะที่ "จำกัด" บางอย่าง ตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ที่ไวต่ออุณหภูมิอาจทำให้เซลล์ตายที่อุณหภูมิสูง (สภาวะที่จำกัด) แต่อาจไม่มีผลเสียใดๆ ที่อุณหภูมิต่ำกว่า (สภาวะที่เอื้ออำนวย) ^{[ 94 ]}การกลายพันธุ์เหล่านี้ไม่ใช่แบบอัตโนมัติ เนื่องจากการแสดงออกของการกลายพันธุ์ขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของสภาวะบางอย่าง ซึ่งแตกต่างจากการกลายพันธุ์อื่นๆ ที่ปรากฏขึ้นอย่างอิสระ^{[ 95 ] สภาวะที่เอื้ออำนวยอาจเป็นอุณหภูมิ [ 96 ] สารเคมีบางชนิด [ 97 ] แสง [ 97 ]หรือการ}กลายพันธุ์ใน^{ส่วนอื่น}ๆ^{ของจีโน}ม^{[ 95 ]}กลไกในร่างกาย^{เช่นสวิตช์การ}ถอดรหัสสามารถสร้างการกลายพันธุ์แบบมีเงื่อนไขได้ ตัวอย่างเช่น การเชื่อมโยงของโดเมนการจับสเตียรอยด์สามารถสร้างสวิตช์การถอดรหัสที่สามารถเปลี่ยนการแสดงออกของยีนตามการมีอยู่ของลิแกนด์สเตียรอยด์^{[ 98 ]}การกลายพันธุ์แบบมีเงื่อนไขมีประโยชน์ในการวิจัย เนื่องจากช่วยให้สามารถควบคุมการแสดงออกของยีนได้ ซึ่งเป็นประโยชน์อย่างยิ่งในการศึกษาโรคในผู้ใหญ่ โดยอนุญาตให้มีการแสดงออกหลังจากช่วงการเจริญเติบโตระยะหนึ่ง จึงช่วยขจัดผลเสียของการแสดงออกของยีนที่พบในช่วงพัฒนาการในสิ่งมีชีวิตต้นแบบ^{[ 97 ]}ระบบ DNA Recombinase เช่นCre-Lox recombinationที่ใช้ร่วมกับโปรโมเตอร์ที่ถูกกระตุ้นภายใต้เงื่อนไขบางอย่าง สามารถสร้างการกลายพันธุ์แบบมีเงื่อนไขได้ เทคโนโลยี Dual Recombinase สามารถใช้เพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดการกลายพันธุ์แบบมีเงื่อนไขหลายรายการ เพื่อศึกษาโรคที่เกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์พร้อมกันในหลายยีน^{[ 97 ]} มีการระบุ อินทีนบางชนิดที่ตัดต่อเฉพาะที่อุณหภูมิที่เหมาะสมเท่านั้น ซึ่งนำไปสู่การสังเคราะห์โปรตีนที่ไม่เหมาะสม และทำให้เกิดการกลายพันธุ์ที่ทำให้สูญเสียการทำงานที่อุณหภูมิอื่น^{[ 99 ]}การกลายพันธุ์แบบมีเงื่อนไขอาจใช้ในการศึกษาทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับความชรา เนื่องจากสามารถเปลี่ยนแปลงการแสดงออกได้หลังจากช่วงเวลาหนึ่งในอายุขัยของสิ่งมีชีวิต^{[ 96 ]}
• จังหวะการจำลองแบบของตำแหน่งยีนควบคุมลักษณะเชิงปริมาณมีผลต่อการจำลองแบบของ DNA

ในการจัดประเภทการกลายพันธุ์เช่นนั้น ลำดับ "ปกติ" จะต้องได้มาจาก DNA ของสิ่งมีชีวิต "ปกติ" หรือ "แข็งแรง" (ตรงข้ามกับสิ่งมีชีวิต "กลายพันธุ์" หรือ "ป่วย") จะต้องมีการระบุและรายงาน โดยในอุดมคติแล้ว ควรเปิดเผยต่อสาธารณะเพื่อให้สามารถเปรียบเทียบแบบนิวคลีโอไทด์ต่อนิวคลีโอไทด์ได้อย่างง่ายดาย และต้องได้รับการเห็นชอบจากชุมชนวิทยาศาสตร์หรือกลุ่มผู้เชี่ยวชาญด้านพันธุศาสตร์และชีววิทยาซึ่งมีหน้าที่ในการกำหนดลำดับมาตรฐานหรือที่เรียกว่า "ลำดับฉันทามติ" ขั้นตอนนี้ต้องใช้ความพยายามทางวิทยาศาสตร์อย่างมาก เมื่อทราบลำดับฉันทามติแล้ว การกลายพันธุ์ในจีโนมก็สามารถระบุ อธิบาย และจัดประเภทได้ คณะกรรมการของ Human Genome Variation Society (HGVS) ได้พัฒนาระบบการตั้งชื่อตัวแปรลำดับของมนุษย์มาตรฐาน^{[ 100 ]} ซึ่งนักวิจัยและศูนย์ วินิจฉัย DNAควรใช้เพื่อสร้างคำอธิบายการกลายพันธุ์ที่ไม่คลุมเครือ โดยหลักการแล้ว ระบบการตั้งชื่อนี้ยังสามารถใช้เพื่ออธิบายการกลายพันธุ์ในสิ่งมีชีวิตอื่นๆ ได้อีกด้วย ระบบการตั้งชื่อจะระบุประเภทของการกลายพันธุ์และการเปลี่ยนแปลงของเบสหรือกรดอะมิโน

• การแทนที่นิวคลีโอไทด์ (เช่น 76A>T) – ตัวเลขแสดงตำแหน่งของนิวคลีโอไทด์นับจากปลาย 5' ตัวอักษรตัวแรกแทนนิวคลีโอไทด์แบบดั้งเดิม และตัวอักษรตัวที่สองแทนนิวคลีโอไทด์ที่เข้ามาแทนที่ ในตัวอย่างนี้ อะดีนีนที่ตำแหน่งที่ 76 ถูกแทนที่ด้วยไทมีน
  • หากจำเป็นต้องแยกความแตกต่างระหว่างการกลายพันธุ์ในดีเอ็นเอจีโนมดีเอ็นเอไมโทคอนเดรียและอาร์เอ็นเอจะมีการใช้หลักการง่ายๆ ตัวอย่างเช่น หากเบสที่ 100 ของลำดับนิวคลีโอไทด์กลายพันธุ์จาก G เป็น C จะเขียนว่า g.100G>C หากการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในดีเอ็นเอจีโนม m.100G>C หากการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในดีเอ็นเอไมโทคอนเดรีย หรือ r.100g>c หากการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในอาร์เอ็นเอ โปรดทราบว่า สำหรับการกลายพันธุ์ในอาร์เอ็นเอ รหัสของนิวคลีโอไทด์จะเขียนด้วยตัวพิมพ์เล็ก
• การแทนที่กรดอะมิโน (เช่น D111E) – ตัวอักษรตัวแรกคือรหัส ตัวอักษรเดียว ของกรดอะมิโนชนิดปกติ ตัวเลขคือตำแหน่งของกรดอะมิโนนับจากปลายN-terminusและตัวอักษรตัวที่สองคือรหัสตัวอักษรเดียวของกรดอะมิโนที่พบในการกลายพันธุ์ การกลายพันธุ์แบบไร้ความหมายจะใช้ตัว X แทนกรดอะมิโนตัวที่สอง (เช่น D111X)
• การตัดกรดอะมิโน (เช่น ΔF508) – ตัวอักษรกรีก Δ ( เดลต้า ) บ่งบอกถึงการตัดออก ตัวอักษรหมายถึงกรดอะมิโนที่มีอยู่ในสายพันธุ์ปกติ และตัวเลขคือตำแหน่งนับจากปลาย N ของกรดอะมิโนนั้น หากมีอยู่เช่นเดียวกับในสายพันธุ์ปกติ

อัตราการกลายพันธุ์แตกต่างกันอย่างมากในแต่ละสายพันธุ์ และแรงผลักดันทางวิวัฒนาการที่กำหนดการกลายพันธุ์โดยทั่วไปยังคงเป็นหัวข้อของการวิจัยอย่างต่อเนื่อง

ในมนุษย์อัตราการกลายพันธุ์อยู่ที่ประมาณ 50–90 การกลายพันธุ์ ใหม่ต่อจีโนมต่อรุ่น นั่นคือ มนุษย์แต่ละคนสะสมการกลายพันธุ์ใหม่ประมาณ 50–90 ครั้งที่ไม่พบในพ่อแม่ของตน ตัวเลขนี้ได้รับการยืนยันโดยการจัดลำดับจีโนมของมนุษย์หลายพันครอบครัว ซึ่งประกอบด้วยพ่อแม่สองคนและลูกอย่างน้อยหนึ่งคน^{[ 101 ]}

จีโนมของไวรัส RNAมีพื้นฐานมาจากRNAไม่ใช่ DNA จีโนมของไวรัส RNA อาจเป็นแบบสองสาย (เช่นเดียวกับ DNA) หรือแบบสายเดียว ในไวรัสบางชนิด (เช่นไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องในมนุษย์ แบบสายเดียว ) การจำลองแบบเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว และไม่มีกลไกใดตรวจสอบความถูกต้องของจีโนม กระบวนการที่ผิดพลาดได้ง่ายนี้มักส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์

อัตราการกลายพันธุ์แบบ de novo ไม่ว่าจะเป็นแบบ germline หรือ somatic จะแตกต่างกันไปในแต่ละสิ่งมีชีวิต^{[ 102 ]}แม้แต่สิ่งมีชีวิตชนิดเดียวกันก็ยังสามารถแสดงอัตราการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันได้^{[ 103 ]}โดยรวมแล้ว อัตราการกลายพันธุ์แบบ de novo นั้นต่ำเมื่อเทียบกับการกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ซึ่งจัดเป็นรูปแบบที่หายากของการแปรผันทางพันธุกรรม^{[ 104 ]} การสังเกตอัตราการกลายพันธุ์แบบ de novo หลายครั้งพบ ว่าอัตราการกลายพันธุ์ที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับอายุของบิดา ในสิ่งมีชีวิตที่สืพันธุ์แบบอาศัยเพศ ความถี่ของการแบ่งเซลล์ที่ค่อนข้างสูงใน germline ของผู้ให้สเปิร์มที่เป็นพ่อแม่ ทำให้สรุปได้ว่าอัตราการกลายพันธุ์แบบ de novo สามารถติดตามได้ตามพื้นฐานทั่วไป ความถี่ของข้อผิดพลาดในระหว่างกระบวนการจำลองดีเอ็นเอของgametogenesisโดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วในการผลิตเซลล์สเปิร์ม สามารถส่งเสริมโอกาสมากขึ้นสำหรับการกลายพันธุ์แบบ de novo ที่จะจำลองตัวเองโดยไม่ได้รับการควบคุมจากกลไกการซ่อมแซมดีเอ็นเอ^{[ 105 ]}ข้ออ้างนี้รวมผลที่สังเกตได้ของความน่าจะเป็นที่เพิ่มขึ้นของการกลายพันธุ์ในการสร้างสเปิร์ม อย่างรวดเร็ว เข้ากับช่วงเวลาสั้นๆ ระหว่างการแบ่งเซลล์ที่จำกัดประสิทธิภาพของกลไกการซ่อมแซม^{[ 106 ]}อัตราการกลายพันธุ์ใหม่ที่ส่งผลต่อสิ่งมีชีวิตในระหว่างการพัฒนาอาจเพิ่มขึ้นได้ด้วยปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมบางอย่าง ตัวอย่างเช่น ความเข้มข้นของการสัมผัสกับธาตุกัมมันตรังสีบางอย่างสามารถสร้างความเสียหายต่อจีโนมของสิ่งมีชีวิต ทำให้เพิ่มอัตราการกลายพันธุ์ ในมนุษย์ การเกิดมะเร็งผิวหนังในช่วงชีวิตเกิดจากการได้รับรังสี UV มากเกินไป ซึ่งทำให้เกิดการกลายพันธุ์ในจีโนมของเซลล์และผิวหนัง^{[ 107 ]}

มีข้อสันนิษฐานที่แพร่หลายว่าการกลายพันธุ์นั้น (โดยสมบูรณ์) เป็น "แบบสุ่ม" เมื่อเทียบกับผลที่ตามมา (ในแง่ของความน่าจะเป็น) แต่ข้อสันนิษฐานนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าไม่ถูกต้อง เนื่องจากความถี่ของการกลายพันธุ์สามารถแตกต่างกันไปในแต่ละภูมิภาคของจีโนม โดย ความลำเอียงใน การซ่อมแซม DNAและการกลายพันธุ์ นั้น เกี่ยวข้องกับปัจจัยต่างๆ ตัวอย่างเช่น Monroe และเพื่อนร่วมงานได้แสดงให้เห็นว่าในพืชที่ศึกษา ( Arabidopsis thaliana ) ยีนที่สำคัญกว่าจะกลายพันธุ์น้อยกว่ายีนที่สำคัญน้อยกว่า พวกเขาแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์นั้น "ไม่เป็นแบบสุ่มในลักษณะที่เป็นประโยชน์ต่อพืช" ^{[ 108 ] [ 109 ]}นอกจากนี้ การทดลองก่อนหน้านี้ที่มักใช้เพื่อแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์เป็นแบบสุ่มเมื่อเทียบกับความเหมาะสม (เช่นการทดสอบความผันผวนและการจำลองแบบ ) ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสนับสนุนเพียงข้ออ้างที่อ่อนกว่าว่าการกลายพันธุ์เหล่านั้นเป็นแบบสุ่มเมื่อเทียบกับข้อจำกัดการคัดเลือกภายนอก ไม่ใช่ความเหมาะสมโดยรวม^{[ 110 ]}

การเปลี่ยนแปลงใน DNA ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในบริเวณรหัสของ DNA อาจทำให้เกิดข้อผิดพลาดในลำดับโปรตีน ซึ่งอาจส่งผลให้โปรตีนทำงานได้ไม่เต็มที่หรือทำงานได้ไม่สมบูรณ์ เซลล์แต่ละเซลล์ต้องอาศัยโปรตีนหลายพันตัวในการทำงานในตำแหน่งที่ถูกต้องและในเวลาที่เหมาะสมเพื่อให้ทำงานได้อย่างถูกต้อง เมื่อการกลายพันธุ์เปลี่ยนแปลงโปรตีนที่มีบทบาทสำคัญในร่างกาย อาจส่งผลให้เกิดภาวะทางการแพทย์ได้ การศึกษาเปรียบเทียบยีนระหว่างสายพันธุ์ต่างๆ ของDrosophilaชี้ให้เห็นว่า หากการกลายพันธุ์เปลี่ยนแปลงโปรตีน การกลายพันธุ์นั้นมักจะเป็นอันตราย โดยประมาณ 70 เปอร์เซ็นต์ของการกลายพันธุ์ของกรดอะมิโนมีผลเสีย และส่วนที่เหลือเป็นกลางหรือมีประโยชน์เล็กน้อย^{[ 6 ]}การกลายพันธุ์บางอย่างเปลี่ยนแปลงลำดับเบสของ DNA ของยีน แต่ไม่เปลี่ยนแปลงโปรตีนที่สร้างโดยยีนนั้น การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์แบบจุดใน DNA ที่ไม่เข้ารหัสของยีสต์เพียง 7% เท่านั้นที่เป็นอันตราย และ 12% ใน DNA ที่เข้ารหัสเป็นอันตราย การกลายพันธุ์ที่เหลือเป็นกลางหรือมีประโยชน์เล็กน้อย^{[ 111 ]}

หากมีการกลายพันธุ์เกิดขึ้นในเซลล์สืบพันธุ์มันสามารถส่งผลให้ลูกหลานมียีนกลายพันธุ์นั้นในทุกเซลล์ ซึ่งเป็นกรณีที่พบในโรคทางพันธุกรรม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง หากมีการกลายพันธุ์ในยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอภายในเซลล์สืบพันธุ์ มนุษย์ที่มียีนกลายพันธุ์ดังกล่าวอาจมีความเสี่ยงต่อโรคมะเร็งเพิ่มขึ้น บทความเรื่อง "ความผิดปกติจากการขาดการซ่อมแซมดีเอ็นเอ" ได้รวบรวมรายชื่อยีนกลายพันธุ์ 34 ชนิด ตัวอย่างเช่น โรคผิว เผือกซึ่งเป็นการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นใน ยีน OCA1หรือOCA2ผู้ที่เป็นโรคนี้มีแนวโน้มที่จะเป็นมะเร็งหลายชนิด โรคอื่นๆ และมีปัญหาด้านการมองเห็น

ความเสียหายของ DNA สามารถทำให้เกิดข้อผิดพลาดในระหว่างการจำลอง DNA และข้อผิดพลาดในการจำลองนี้สามารถทำให้เกิดการกลายพันธุ์ของยีน ซึ่งอาจนำไปสู่โรคทางพันธุกรรมได้ ความเสียหายของ DNA จะได้รับการซ่อมแซมโดยระบบซ่อมแซม DNA ของเซลล์ แต่ละเซลล์มีเส้นทางหลายเส้นทางที่เอนไซม์จะตรวจจับและซ่อมแซมความเสียหายใน DNA เนื่องจาก DNA สามารถเสียหายได้หลายวิธี กระบวนการซ่อมแซม DNA จึงเป็นวิธีสำคัญที่ร่างกายใช้ปกป้องตัวเองจากโรคภัยไข้เจ็บ เมื่อความเสียหายของ DNA ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์แล้ว การกลายพันธุ์นั้นจะไม่สามารถซ่อมแซมได้

ในทางกลับกัน การกลายพันธุ์อาจเกิดขึ้นในเซลล์ร่างกายของสิ่งมีชีวิต การกลายพันธุ์ดังกล่าวจะปรากฏอยู่ในลูกหลานทั้งหมดของเซลล์นี้ภายในสิ่งมีชีวิตเดียวกัน การสะสมของการกลายพันธุ์บางอย่างตลอดหลายชั่วอายุของเซลล์ร่างกายเป็นส่วนหนึ่งของสาเหตุของการเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์มะเร็งจากเซลล์ปกติไปเป็นเซลล์มะเร็ง^{[ 112 ]}

เซลล์ที่มีการกลายพันธุ์แบบสูญเสียการทำงานแบบเฮเทอโรไซกัส (ยีนที่ดีหนึ่งสำเนาและยีนที่กลายพันธุ์หนึ่งสำเนา) อาจทำงานได้ตามปกติด้วยสำเนาที่ไม่กลายพันธุ์จนกว่าสำเนาที่ดีจะเกิดการกลายพันธุ์แบบโซมาติกโดยธรรมชาติ การกลายพันธุ์ประเภทนี้เกิดขึ้นบ่อยในสิ่งมีชีวิต แต่เป็นการยากที่จะวัดอัตรา การวัดอัตรานี้มีความสำคัญในการทำนายอัตราที่ผู้คนอาจเป็นมะเร็ง^{[ 113 ]}

การกลายพันธุ์แบบจุดอาจเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติในระหว่างการจำลองดีเอ็นเอ อัตราการกลายพันธุ์อาจเพิ่มขึ้นได้โดยสารก่อกลายพันธุ์ สารก่อกลายพันธุ์อาจเป็นทางกายภาพ เช่น รังสีจากรังสียูวีรังสีเอ็กซ์หรือความร้อนสูง หรือเป็นทางเคมี (โมเลกุลที่ทำให้คู่เบสผิดตำแหน่งหรือรบกวนรูปร่างเกลียวของดีเอ็นเอ) สารก่อกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งมักถูกศึกษาเพื่อเรียนรู้เกี่ยวกับมะเร็งและการป้องกัน

แม้ว่าการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในลำดับโปรตีนอาจเป็นอันตรายต่อสิ่งมีชีวิต แต่ในบางครั้งผลกระทบอาจเป็นไปในทางบวกในสภาพแวดล้อมที่กำหนด ในกรณีนี้ การกลายพันธุ์อาจทำให้สิ่งมีชีวิตที่กลายพันธุ์สามารถทนต่อความเครียดจากสภาพแวดล้อมบางอย่างได้ดีกว่าสิ่งมีชีวิตสายพันธุ์ปกติ หรือสืบพันธุ์ได้เร็วขึ้น ในกรณีเหล่านี้ การกลายพันธุ์มักจะพบได้บ่อยขึ้นในประชากรผ่านการคัดเลือกโดยธรรมชาติ อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์เดียวกันอาจเป็นประโยชน์ในสภาวะหนึ่งและเป็นโทษในอีกสภาวะหนึ่ง ตัวอย่างเช่น:

ความต้านทานต่อเชื้อ HIV : การลบเบสคู่ 32 คู่ที่เฉพาะเจาะจงในCCR5 ของมนุษย์ ( CCR5-Δ32 ) ทำให้โฮโมไซโกต มี ความต้านทานต่อ เชื้อ HIVและชะลอการเกิดโรคเอดส์ ในเฮเทโรไซโกต ^{[ 114 ]}คำอธิบายที่เป็นไปได้ประการหนึ่งของสาเหตุของความถี่ที่ค่อนข้างสูงของ CCR5-Δ32 ใน ประชากร ยุโรปคือ การกลายพันธุ์นี้ทำให้เกิดความต้านทานต่อโรคกาฬโรค ใน ยุโรปช่วงกลางศตวรรษที่ 14 ผู้ที่มีการกลายพันธุ์นี้มีแนวโน้มที่จะรอดชีวิตจากการติดเชื้อได้มากกว่า ดังนั้นความถี่ของการกลายพันธุ์นี้ในประชากรจึงเพิ่มขึ้น^{[ 115 ]}ทฤษฎีนี้อาจอธิบายได้ว่าทำไมการกลายพันธุ์นี้จึงไม่พบในแอฟริกาใต้ซึ่งไม่ได้รับผลกระทบจากโรคกาฬโรค ทฤษฎีใหม่กว่าชี้ให้เห็นว่าแรงกดดันในการคัดเลือกต่อการกลายพันธุ์ CCR5 Delta 32 เกิดจากโรคฝีดาษแทนที่จะเป็นโรคกาฬโรค^{[ 116 ]}

ความต้านทานต่อมาลาเรีย : ตัวอย่างของการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายคือโรคโลหิตจางเคียวซึ่งเป็นความผิดปกติของเลือดที่ร่างกายผลิตฮีโมโกลบิน ซึ่งเป็นสารที่นำออกซิเจน ในเม็ดเลือดแดง ชนิดผิดปกติ หนึ่งในสามของ ประชากร พื้นเมือง ทั้งหมด ในแอฟริกาใต้ทะเลทรายซาฮารามีอัลลีลนี้ เนื่องจากในพื้นที่ที่โรคมาลาเรีย แพร่หลาย การมีอัลลีลของโรคโลหิตจางเคียวเพียงหนึ่งอัลลีล ( ลักษณะโลหิตจางเคียว ) ก็มีคุณค่าต่อการอยู่ รอด ^{[ 117 ]}ผู้ที่มีอัลลีลของโรคโลหิตจางเคียวเพียงหนึ่งในสองอัลลีลจะมีความต้านทานต่อมาลาเรียมากกว่า เนื่องจากเชื้อมาลาเรียพลาสโมเดียมจะหยุดลงได้ด้วยการเปลี่ยนรูปร่างของเซลล์ที่ติดเชื้อให้เป็นรูปเคียว

การดื้อยาปฏิชีวนะ : ในทางปฏิบัติแบคทีเรียเกือบทั้งหมดจะพัฒนาความต้านทานต่อยาปฏิชีวนะเมื่อสัมผัสกับยาปฏิชีวนะ ในความเป็นจริง ประชากรแบคทีเรียมีการกลายพันธุ์ดังกล่าวอยู่แล้วซึ่งจะถูกคัดเลือกภายใต้การคัดเลือกโดยยาปฏิชีวนะ^{[ 118 ]}เห็นได้ชัดว่าการกลายพันธุ์ดังกล่าวเป็นประโยชน์ต่อแบคทีเรียเท่านั้น แต่ไม่เป็นประโยชน์ต่อผู้ติดเชื้อ

การคงอยู่ของแลคเตสการกลายพันธุ์ทำให้มนุษย์สามารถสร้างเอนไซม์แลคเตส ได้ หลังจากหย่านมตามธรรมชาติ ทำให้ผู้ใหญ่สามารถย่อยแลคโตส ได้ ซึ่งน่าจะเป็นการกลายพันธุ์ที่มีประโยชน์ที่สุดอย่างหนึ่งใน วิวัฒนาการของมนุษย์ในช่วงไม่นานมานี้ ^{[ 119 ]}

การกลายพันธุ์แบบ de novo มีบทบาทสำคัญในแรงผลักดันร่วมกันของการเปลี่ยนแปลงทางวิวัฒนาการ โดยการนำคุณสมบัติทางพันธุกรรมใหม่มาสู่ประชากรของสิ่งมีชีวิต อย่างไรก็ตาม น้ำหนักของความหลากหลายทางพันธุกรรมที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงจากการกลายพันธุ์มักถูกมองว่าเป็นแรงผลักดันทางวิวัฒนาการที่ "อ่อนแอ" โดยทั่วไป^{[ 103 ]}แม้ว่าการเกิดขึ้นแบบสุ่มของการกลายพันธุ์เพียงอย่างเดียวจะเป็นพื้นฐานของความแปรผันทางพันธุกรรมในสิ่งมีชีวิตทั้งหมด แต่แรงผลักดันนี้จะต้องนำมาพิจารณาร่วมกับแรงผลักดันทางวิวัฒนาการทั้งหมดที่เกิดขึ้น การกลายพันธุ์แบบ de novo ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติในฐานะเหตุการณ์สำคัญของการเกิดสปีชีส์ใหม่ขึ้นอยู่กับปัจจัยที่เกิดจากการคัดเลือกโดยธรรมชาติการไหลของยีน และการลอยตัวทางพันธุกรรมตัวอย่างเช่น ประชากรขนาดเล็กที่มีการกลายพันธุ์จำนวนมาก (อัตราการกลายพันธุ์สูง) มีแนวโน้มที่จะมีความแปรผันทางพันธุกรรมเพิ่มขึ้น ซึ่งนำไปสู่การเกิดสปีชีส์ใหม่ในรุ่นต่อๆ ไป ในทางตรงกันข้าม ประชากรขนาดใหญ่มีแนวโน้มที่จะเห็นผลกระทบที่น้อยลงของลักษณะที่กลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นใหม่ ในสภาวะเหล่านี้ แรงผลักดันในการคัดเลือกจะลดความถี่ของอัลลีลที่กลายพันธุ์ ซึ่งส่วนใหญ่มักเป็นอันตราย เมื่อเวลาผ่านไป^{[ 120 ]}

การเบี่ยงเบนที่ก่อให้เกิดโรคที่ได้รับการชดเชย หมายถึง กรดอะมิโนตกค้างในลำดับโปรตีนที่ก่อให้เกิดโรคในสปีชีส์หนึ่ง แต่เป็นกรดอะมิโนตกค้างแบบปกติในโปรตีนที่มีหน้าที่คล้ายกันในอีกสปีชีส์หนึ่ง แม้ว่ากรดอะมิโนตกค้างนั้นจะก่อให้เกิดโรคในสปีชีส์แรก แต่ก็ไม่ก่อให้เกิดโรคในสปีชีส์ที่สอง เนื่องจากความสามารถในการก่อให้เกิดโรคได้รับการชดเชยด้วยการแทนที่กรดอะมิโนหนึ่งตัวหรือมากกว่าในสปีชีส์ที่สอง การกลายพันธุ์ชดเชยสามารถเกิดขึ้นในโปรตีนเดียวกันหรือในโปรตีนอื่นที่มันมีปฏิสัมพันธ์ด้วย^{[ 121 ]}

เป็นเรื่องสำคัญอย่างยิ่งที่จะต้องเข้าใจผลกระทบของการกลายพันธุ์ชดเชยในบริบทของการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายที่คงที่ เนื่องจากความเหมาะสมของประชากรลดลงเนื่องจากการคงที่^{[ 122 ]}ขนาดประชากรที่มีประสิทธิภาพหมายถึงประชากรที่กำลังสืบพันธุ์^{[ 123 ]}การเพิ่มขึ้นของขนาดประชากรนี้มีความสัมพันธ์กับอัตราความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ลดลง^{[ 123 ]}ตำแหน่งของประชากรเมื่อเทียบกับขนาดประชากรที่มีผลกระทบวิกฤตมีความสำคัญต่อการกำหนดผลกระทบของอัลลีลที่เป็นอันตรายต่อความเหมาะสม^{[ 122 ]}หากประชากรอยู่ต่ำกว่าขนาดที่มีประสิทธิภาพวิกฤต ความเหมาะสมจะลดลงอย่างมาก อย่างไรก็ตาม หากประชากรอยู่เหนือขนาดที่มีผลกระทบวิกฤต ความเหมาะสมสามารถเพิ่มขึ้นได้โดยไม่คำนึงถึงการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายเนื่องจากอัลลีลชดเชย^{[ 122 ]}

เนื่องจากหน้าที่ของโมเลกุล RNA ขึ้นอยู่กับโครงสร้างของมัน^{[ 124 ]}โครงสร้างของโมเลกุล RNA จึงได้รับการอนุรักษ์ทางวิวัฒนาการ ดังนั้น การกลายพันธุ์ใดๆ ที่เปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เสถียรของโมเลกุล RNA จะต้องได้รับการชดเชยด้วยการกลายพันธุ์ชดเชยอื่นๆ ในบริบทของ RNA ลำดับของ RNA สามารถพิจารณาได้ว่าเป็น 'จีโนไทป์' และโครงสร้างของ RNA สามารถพิจารณาได้ว่าเป็น 'ฟีโนไทป์' เนื่องจาก RNA มีองค์ประกอบที่ค่อนข้างง่ายกว่าโปรตีน โครงสร้างของโมเลกุล RNA จึงสามารถทำนายได้ด้วยวิธีการคำนวณด้วยความแม่นยำสูง ด้วยความสะดวกนี้ การกลายพันธุ์ชดเชยจึงได้รับการศึกษาในการจำลองด้วยคอมพิวเตอร์โดยใช้อัลกอริทึมการพับ RNA ^{[ 125 ] [ 126 ]}

การกลายพันธุ์ชดเชยสามารถอธิบายได้ด้วยปรากฏการณ์ทางพันธุกรรมที่เรียกว่า epistasis ซึ่งผลกระทบทางฟีโนไทป์ของการกลายพันธุ์หนึ่งขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งอื่น ในขณะที่ epistasis ถูกคิดขึ้นมาในบริบทของการปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนที่แตกต่างกัน แต่ epistasis ภายในยีนก็ได้รับการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้เช่นกัน^{[ 127 ]}การมีอยู่ของความเบี่ยงเบนทางพยาธิสภาพที่ได้รับการชดเชยสามารถอธิบายได้ด้วย 'sign epistasis' ซึ่งผลกระทบของการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายสามารถชดเชยได้ด้วยการมีอยู่ของการกลายพันธุ์แบบ epistatic ที่ตำแหน่งอื่น สำหรับโปรตีนที่กำหนด การกลายพันธุ์ที่เป็นอันตราย (D) และการกลายพันธุ์ชดเชย (C) สามารถพิจารณาได้ โดยที่ C อาจอยู่ในโปรตีนเดียวกันกับ D หรืออยู่ในโปรตีนที่โต้ตอบกันที่แตกต่างกัน ขึ้นอยู่กับบริบท ผลกระทบต่อความเหมาะสมของ C เองอาจเป็นกลางหรือเป็นอันตรายเล็กน้อยจนยังคงมีอยู่ในประชากรได้ และผลกระทบของ D เป็นอันตรายถึงขนาดที่ไม่สามารถมีอยู่ในประชากรได้ อย่างไรก็ตาม เมื่อ C และ D เกิดขึ้นร่วมกัน ผลกระทบต่อความเหมาะสมโดยรวมจะกลายเป็นกลางหรือเป็นบวก^{[ 121 ]}ดังนั้น การกลายพันธุ์ชดเชยสามารถนำความแปลกใหม่มาสู่โปรตีนได้โดยการสร้างเส้นทางวิวัฒนาการของโปรตีนใหม่ ซึ่งช่วยให้แต่ละบุคคลสามารถเดินทางจากจุดสูงสุดของความเหมาะสมหนึ่งไปยังอีกจุดสูงสุดหนึ่งผ่านหุบเขาที่มีความเหมาะสมต่ำกว่า^{[ 127 ]}

DePristo และคณะ (2005) ได้สรุปแบบจำลองสองแบบเพื่ออธิบายพลวัตของการเบี่ยงเบนทางพยาธิสภาพแบบชดเชย (CPD) ^{[ 128 ]}ในสมมติฐานแรก P คือการกลายพันธุ์ของกรดอะมิโนที่ก่อให้เกิดโรค และ C คือการกลายพันธุ์แบบชดเชยที่เป็นกลาง^{[ 128 ]}ภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้ หากการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคเกิดขึ้นหลังจากการกลายพันธุ์แบบชดเชย P ก็สามารถคงที่ในประชากรได้^{[ 128 ]}แบบจำลองที่สองของ CPD ระบุว่า P และ C เป็นการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายทั้งคู่ ส่งผลให้เกิดหุบเขาแห่งความเหมาะสมเมื่อการกลายพันธุ์เกิดขึ้นพร้อมกัน^{[ 128 ]} Ferrer-Costa และคณะ (2007) ได้ใช้ชุดข้อมูลการกลายพันธุ์แบบชดเชยและการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคในมนุษย์ที่เผยแพร่สู่สาธารณะ ซึ่งได้รับการจำแนกลักษณะเพื่อกำหนดสาเหตุของ CPD ^{[ 129 ]}ผลลัพธ์บ่งชี้ว่าข้อจำกัดเชิงโครงสร้างและตำแหน่งในโครงสร้างโปรตีนเป็นตัวกำหนดว่าการกลายพันธุ์แบบชดเชยจะเกิดขึ้นหรือไม่^{[ 129 ]}

Lunzer et al. ^{[ 130 ]}ทดสอบผลลัพธ์ของการสลับกรดอะมิโนที่แตกต่างกันระหว่างโปรตีนออร์โธล็อกัสสองชนิดของไอโซโพรพิลมาเลตดีไฮโดรจีเนส (IMDH) พวกเขาแทนที่กรดอะมิโน 168 ตัวใน IMDH ของ Escherichia coliซึ่งเป็นกรดอะมิโนชนิดดั้งเดิมใน IMDH ของ Pseudomonas aeruginosaพวกเขาพบว่าการแทนที่มากกว่าหนึ่งในสามทำให้กิจกรรมเอนไซม์ของ IMDH ลดลงใน พื้นฐานทางพันธุกรรม ของ Escherichia coliซึ่งแสดงให้เห็นว่าสถานะกรดอะมิโนที่เหมือนกันสามารถส่งผลให้เกิดสถานะฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันได้ขึ้นอยู่กับพื้นฐานทางพันธุกรรม Corrigan et al. 2011 แสดงให้เห็นว่าStaphylococcus aureusสามารถเจริญเติบโตได้ตามปกติโดยไม่ต้องมีกรดลิโปเทอิโคอิกเนื่องจากการกลายพันธุ์ชดเชย^{[ 131 ]}ผลการจัดลำดับจีโนมทั้งหมดเผยให้เห็นว่าเมื่อ Cyclic-di-AMP phosphodiesterase (GdpP) ถูกรบกวนในแบคทีเรียนี้ มันจะชดเชยการหายไปของพอลิเมอร์ผนังเซลล์ ส่งผลให้เซลล์เจริญเติบโตตามปกติ^{[ 131 ]}

งานวิจัยแสดงให้เห็นว่าแบคทีเรียสามารถได้รับความต้านทานยาผ่านการกลายพันธุ์ชดเชยที่ไม่ขัดขวางหรือมีผลกระทบต่อสมรรถภาพเพียงเล็กน้อย^{[ 132 ]}งานวิจัยก่อนหน้านี้จาก Gagneux et al. 2006 พบว่า สายพันธุ์ Mycobacterium tuberculosis ที่เพาะเลี้ยงในห้องปฏิบัติการ ที่มีความต้านทานต่อริแฟมพิซินมีสมรรถภาพลดลง อย่างไรก็ตาม สายพันธุ์ทางคลินิกที่ดื้อยาของแบคทีเรียก่อโรคชนิดนี้ไม่มีสมรรถภาพลดลง^{[ 133 ]} Comas et al. 2012 ใช้การเปรียบเทียบจีโนมทั้งหมดระหว่างสายพันธุ์ทางคลินิกและสายพันธุ์กลายพันธุ์ที่ได้จากห้องปฏิบัติการเพื่อกำหนดบทบาทและการมีส่วนร่วมของการกลายพันธุ์ชดเชยในความต้านทานยาต่อริแฟมพิซิน^{[ 132 ]}การวิเคราะห์จีโนมเผยให้เห็นว่าสายพันธุ์ที่ดื้อต่อริแฟมพิซินมีการกลายพันธุ์ใน rpoA และ rpoC ^{[ 132 ]} การศึกษาที่คล้ายกันได้ตรวจสอบสมรรถภาพของแบคทีเรียที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ชดเชยใน Escherichia coliที่ดื้อต่อริแฟมพิซิน^{[ 134 ]}ผลลัพธ์ที่ได้จากการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าความต้านทานยาเชื่อมโยงกับความเหมาะสมของแบคทีเรีย เนื่องจากต้นทุนความเหมาะสมที่สูงขึ้นเชื่อมโยงกับข้อผิดพลาดในการถอดรหัสที่มากขึ้น^{[ 134 ]}

Gong และคณะ^{[ 135 ]}รวบรวมข้อมูลจีโนไทป์ของโปรตีนนิวคลีโอไวรัสไข้หวัดใหญ่จากช่วงเวลาต่างๆ และเรียงลำดับตามเวลาที่กำเนิด จากนั้นพวกเขาแยกการแทนที่กรดอะมิโน 39 รายการที่เกิดขึ้นในช่วงเวลาต่างๆ และแทนที่ในพื้นหลังทางพันธุกรรมที่ใกล้เคียงกับจีโนไทป์บรรพบุรุษ พวกเขาพบว่าการแทนที่ 3 ใน 39 รายการนั้นลดความเหมาะสมของพื้นหลังบรรพบุรุษลงอย่างมีนัยสำคัญ การกลายพันธุ์ชดเชยคือการกลายพันธุ์ใหม่ที่เกิดขึ้นและมีผลกระทบเชิงบวกหรือเป็นกลางต่อความเหมาะสมของประชากร^{[ 136 ]}งานวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าประชากรสามารถชดเชยการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายได้^{[ 121 ] [ 136 ] [ 137 ]} Burch และ Chao ทดสอบแบบจำลองทางเรขาคณิตของ Fisherเกี่ยวกับวิวัฒนาการแบบปรับตัวโดยการทดสอบว่าแบคทีริโอเฟจ φ6 วิวัฒนาการโดยขั้นตอนเล็กๆ หรือไม่^{[ 138 ]}ผลการทดลองแสดงให้เห็นว่าความ เหมาะสม ของแบคทีริโอเฟจ φ6 ลดลงอย่างรวดเร็วและฟื้นตัวทีละน้อย^{[ 138 ]}พบว่านิวคลีโอโปรตีนของไวรัสสามารถหลีกเลี่ยงเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ (CTLs) ได้ด้วยการแทนที่อาร์จินีนด้วยไกลซีน^{[ 139 ]}การกลายพันธุ์แบบแทนที่นี้ส่งผลกระทบต่อความเหมาะสมของนิวคลีโอโปรตีนของไวรัส อย่างไรก็ตาม การกลายพันธุ์ร่วมแบบชดเชยจะขัดขวางการลดลงของความเหมาะสมและช่วยให้ไวรัสหลีกเลี่ยงการถูกจดจำจาก CTLs ^{[ 139 ]}การกลายพันธุ์อาจมีผลที่แตกต่างกันสามประการ การกลายพันธุ์อาจมีผลเสีย บางอย่างเพิ่มความเหมาะสมผ่านการกลายพันธุ์แบบชดเชย และสุดท้าย การกลายพันธุ์อาจหักล้างกัน ส่งผลให้เกิดการกลายพันธุ์ที่เป็นกลางแบบชดเชย^{[ 140 ] [ 134 ] [ 133 ]}

ในจีโนมของมนุษย์ ความถี่และลักษณะของการกลายพันธุ์แบบ de novo ได้รับการศึกษาในฐานะปัจจัยบริบทที่สำคัญต่อวิวัฒนาการของเรา เมื่อเปรียบเทียบกับจีโนมอ้างอิงของมนุษย์ จีโนมของมนุษย์โดยทั่วไปจะแตกต่างกันประมาณ 4.1 ถึง 5.0 ล้านตำแหน่ง และความหลากหลายทางพันธุกรรมส่วนใหญ่นี้มีร่วมกันโดยประชากรเพียงประมาณ 0.5% เท่านั้น^{[ 141 ]}จีโนมของมนุษย์โดยทั่วไปยังประกอบด้วยตัวแปรหายาก 40,000 ถึง 200,000 ตัวที่พบในประชากรน้อยกว่า 0.5% ซึ่งเกิดขึ้นได้จากการกลายพันธุ์แบบ de novo ในเซลล์สืบพันธุ์อย่างน้อยหนึ่งครั้งในประวัติศาสตร์วิวัฒนาการของมนุษย์^{[ 142 ]}การกลายพันธุ์แบบ de novo ยังได้รับการวิจัยว่ามีบทบาทสำคัญในการคงอยู่ของโรคทางพันธุกรรมในมนุษย์ ด้วยความก้าวหน้าล่าสุดในการจัดลำดับรุ่นต่อไป (NGS) การกลายพันธุ์แบบ de novo ทุกประเภทภายในจีโนมสามารถศึกษาได้โดยตรง ซึ่งการตรวจพบจะให้ข้อมูลเชิงลึกมากมายเกี่ยวกับสาเหตุของโรคทางพันธุกรรมทั้งที่หายากและทั่วไป ปัจจุบัน การประมาณค่าที่ดีที่สุดของอัตราการกลายพันธุ์ SNV ในเซลล์สืบพันธุ์ของมนุษย์โดยเฉลี่ยคือ 1.18 x 10^-8 โดยมีการกลายพันธุ์ใหม่ประมาณ 78 ครั้งต่อรุ่น ความสามารถในการจัดลำดับจีโนมทั้งหมดของพ่อแม่และลูกหลานทำให้สามารถเปรียบเทียบอัตราการกลายพันธุ์ระหว่างรุ่น ซึ่งช่วยจำกัดความเป็นไปได้ของต้นกำเนิดของความผิดปกติทางพันธุกรรมบางอย่าง^{[ 143 ]}

วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์

• Jones S , Woolfson A, Partridge L (6 ธันวาคม 2007). "การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม"ในยุคของเราสถานีวิทยุ BBC Radio 4 สืบค้นเมื่อ18 ตุลาคม 2015
• Liou S (5 กุมภาพันธ์ 2011). "ทุกเรื่องเกี่ยวกับการกลายพันธุ์" . HOPES . โครงการเผยแพร่ความรู้เกี่ยวกับโรคฮันติงตันที่สแตนฟอร์ด. สืบค้นเมื่อ18 ตุลาคม 2015 .
• "ฐานข้อมูลการกลายพันธุ์เฉพาะตำแหน่ง"ไลเดน ประเทศเนเธอร์แลนด์: ศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยไลเดนสืบค้นเมื่อ 18 ตุลาคม 2558
• "ยินดีต้อนรับสู่เว็บไซต์ Mutalyzer"ไลเดน ประเทศเนเธอร์แลนด์: ศูนย์การแพทย์มหาวิทยาลัยไลเดนสืบค้นข้อมูลเมื่อ 18 ตุลาคม 2558– เว็บไซต์Mutalyzer