รหัสพันธุกรรมคือชุดของกฎที่เซลล์สิ่ง มีชีวิตใช้ ในการแปลข้อมูลที่เข้ารหัสอยู่ในสารพันธุกรรม ( ลำดับ ดีเอ็นเอหรืออาร์เอ็นเอของกลุ่มนิวคลีโอไทด์สามตัวหรือโคดอน ) ไปเป็นโปรตีนกระบวนการแปลนี้เกิดขึ้นโดยไรโบโซมซึ่งเชื่อมต่อกรดอะมิโนที่สร้างโปรตีนตามลำดับที่กำหนดโดยอาร์เอ็นเอส่งสาร (mRNA) โดยใช้ โมเลกุล อาร์เอ็นเอถ่ายโอน (tRNA) ในการนำกรดอะมิโนและอ่าน mRNA ทีละสามนิวคลีโอไทด์รหัสพันธุกรรมมีความคล้ายคลึงกันอย่างมากในสิ่งมีชีวิตทุกชนิดและสามารถแสดงได้ในตารางอย่างง่ายที่มี 64 รายการ

โคดอนระบุว่ากรดอะมิโนใดจะถูกเพิ่มต่อไปในระหว่างการสังเคราะห์โปรตีนโดยมีข้อยกเว้นบางประการ^{[ 1 ]} โคดอนสามนิวคลีโอไทด์ในลำดับกรดนิวคลีอิกจะระบุกรดอะมิโนเพียงตัวเดียว ยีนส่วนใหญ่ถูกเข้ารหัสด้วยรูปแบบเดียว (ดูตารางโคดอน RNA ) รูปแบบนั้นมักเรียกว่ารหัสพันธุกรรมแบบแคนอนิกหรือมาตรฐาน หรือเรียกง่ายๆ ว่ารหัสพันธุกรรม แม้ว่า จะมี รหัสที่แตกต่างกัน (เช่นใน ไมโทคอน เดรีย ) อยู่ ก็ตาม

ความพยายามที่จะเข้าใจว่าโปรตีนถูกเข้ารหัสอย่างไร เริ่มขึ้นหลังจาก มีการค้นพบ โครงสร้างของ DNAในปี 1953 ผู้ค้นพบที่สำคัญคือฟรานซิส คริก นักชีวฟิสิกส์ชาวอังกฤษ และเจมส์ วัตสัน นักชีววิทยาชาวอเมริกัน ซึ่งทำงานร่วมกันที่ห้องปฏิบัติการคาเวนดิชมหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ ได้ตั้งสมมติฐานว่าข้อมูลไหลมาจาก DNA และมีความเชื่อมโยงระหว่าง DNA กับโปรตีน^{[ 2 ]}จอร์จ กาโมว์นักฟิสิกส์ชาวโซเวียต-อเมริกันเป็นคนแรกที่เสนอแผนการสังเคราะห์โปรตีนจาก DNA ที่ใช้งานได้จริง^{[ 3 ]}เขาตั้งสมมติฐานว่าต้องใช้ชุดเบสสามตัว (ทริปเล็ต) ในการเข้ารหัสกรดอะมิโนมาตรฐาน 20 ชนิดที่เซลล์สิ่งมีชีวิตใช้ในการสร้างโปรตีน ซึ่งจะทำให้มีกรดอะมิโนได้สูงสุด^4³ = 64ชนิด (การเรียงสับเปลี่ยนทั้งหมดของเบสทั้งสี่ อ่านทีละสามตัว) ^{[ 4 ]}เขาตั้งชื่อปฏิสัมพันธ์ระหว่าง DNA กับโปรตีนนี้ (รหัสพันธุกรรมดั้งเดิม) ว่า "รหัสเพชร" ^{[ 5 ]}

ในปี พ.ศ. 2497 Gamow ได้ก่อตั้งองค์กรวิทยาศาสตร์ที่ไม่เป็นทางการชื่อRNA Tie Clubตามคำแนะนำของ Watson สำหรับนักวิทยาศาสตร์จากหลากหลายสาขาที่สนใจว่าโปรตีนถูกสังเคราะห์จากยีนได้อย่างไร อย่างไรก็ตาม สโมสรนี้สามารถมีสมาชิกถาวรได้เพียง 20 คนเพื่อเป็นตัวแทนของกรดอะมิโนทั้ง 20 ชนิด และมีสมาชิกกิตติมศักดิ์เพิ่มเติมอีก 4 คนเพื่อเป็นตัวแทนของนิวคลีโอไทด์ทั้ง 4 ชนิดของ DNA ^{[ 6 ]}

ผลงานทางวิทยาศาสตร์ชิ้นแรกของชมรม ซึ่งต่อมาได้รับการบันทึกว่าเป็น "หนึ่งในบทความที่ยังไม่ได้รับการตีพิมพ์ที่สำคัญที่สุดในประวัติศาสตร์วิทยาศาสตร์" ^{[ 7 ]}และ "บทความที่ยังไม่ได้รับการตีพิมพ์ที่มีชื่อเสียงที่สุดในบันทึกของชีววิทยาโมเลกุล" ^{[ 8 ]}นั้น มาจาก Crick Crick ได้นำเสนอเอกสารที่พิมพ์ดีดชื่อ "เกี่ยวกับแม่แบบที่เสื่อมสภาพและสมมติฐานอะแดปเตอร์: บันทึกสำหรับชมรม RNA Tie" ^{[ 9 ]}ให้กับสมาชิกของชมรมในเดือนมกราคม พ.ศ. 2498 ซึ่ง "เปลี่ยนวิธีคิดของเราเกี่ยวกับการสังเคราะห์โปรตีนไปโดยสิ้นเชิง" ดังที่ Watson เล่า^{[ 10 ]}สมมติฐานนี้ระบุว่ารหัสสามตัวไม่ได้ถูกส่งต่อไปยังกรดอะมิโนอย่างที่ Gamow คิด แต่ถูกส่งผ่านโมเลกุลอื่น ซึ่งเป็นอะแดปเตอร์ ที่ทำปฏิกิริยากับกรดอะมิโน^{[ 8 ]}ต่อมาอะแดปเตอร์นี้ถูกระบุว่าเป็น tRNA ^{[ 11 ]}

การทดลอง ของCrick, Brenner, Barnett และ Watts-Tobinเป็นครั้งแรกที่แสดงให้เห็นว่าโคดอนประกอบด้วยเบส DNA สามชนิด

Marshall NirenbergและJ. Heinrich Matthaeiเป็นคนแรกที่เปิดเผยธรรมชาติของโคดอนในปี 1961 ^{[ 12 ]}พวกเขาใช้ระบบที่ปราศจากเซลล์เพื่อแปล ลำดับ RNA โพลียูราซิล (เช่น UUUUU...) และค้นพบว่าพอลิเปปไทด์ที่พวกเขาสังเคราะห์ขึ้นนั้นประกอบด้วยกรดอะมิโนฟีนิลอะลานีนเพียง อย่างเดียว ^{[ 13 ]}พวกเขาจึงสรุปได้ว่าโคดอน UUU ระบุกรดอะมิโนฟีนิลอะลานีน

ต่อมามีการทดลองในห้องปฏิบัติการของSevero Ochoa ซึ่งแสดงให้เห็นว่าลำดับ RNA ของโพลีอะ ดีนีน (AAAAA...) เข้ารหัสสำหรับโพลีเปปไทด์โพลีไลซีน^{[ 14 ]}และลำดับ RNA ของโพลีไซโตซีน (CCCCC...) เข้ารหัสสำหรับโพลีเปปไทด์โพลีโพรลีน [ ^{15 ] ดังนั้น}โคดอน AAA จึงระบุกรดอะมิโนไลซีนและโคดอน CCC ระบุกรดอะมิโนโพรลีนจากนั้นจึงกำหนดโคดอนที่เหลือส่วนใหญ่ โดยใช้ โคพอลิเมอร์ต่างๆ

งานวิจัยต่อมาของHar Gobind Khoranaได้ระบุรหัสพันธุกรรมส่วนที่เหลือ หลังจากนั้นไม่นานRobert W. Holleyได้กำหนดโครงสร้างของtransfer RNA (tRNA) ซึ่งเป็นโมเลกุลอะแดปเตอร์ที่ช่วยอำนวยความสะดวกในกระบวนการแปล RNA เป็นโปรตีน งานวิจัยนี้อิงตามการศึกษาของ Ochoa ก่อนหน้านี้ ซึ่งส่งผลให้ Ochoa ได้รับรางวัลโนเบลสาขาสรีรวิทยาหรือการแพทย์ในปี 1959 จากงานวิจัยเกี่ยวกับเอนไซม์วิทยาของการสังเคราะห์ RNA ^{[ 16 ]}

จากการขยายงานนี้ Nirenberg และPhilip Lederได้เปิดเผยลักษณะสามตัวอักษรของรหัสและถอดรหัสโคดอน ในการทดลองเหล่านี้mRNA หลายชุด ถูกส่งผ่านตัวกรองที่มีไรโบโซมซึ่งเป็นส่วนประกอบของเซลล์ที่แปล RNA เป็นโปรตีน สามตัวอักษรที่ไม่ซ้ำกันส่งเสริมการจับกันของ tRNA เฉพาะกับไรโบโซม Leder และ Nirenberg สามารถกำหนดลำดับของโคดอน 54 จาก 64 โคดอนในการทดลองของพวกเขาได้^{[ 17 ]} Khorana, Holley และ Nirenberg ได้รับรางวัลโนเบล (1968) จากผลงานของพวกเขา^{[ 18 ]}

โคดอนหยุดทั้งสามตัวได้รับการตั้งชื่อโดยผู้ค้นพบ Richard Epstein และ Charles Steinberg โดย "Amber" ได้รับการตั้งชื่อตามเพื่อนของพวกเขา Harris Bernstein ซึ่งนามสกุลของเขามีความหมายว่า "อำพัน" ในภาษาเยอรมัน^{[ 19 ]}โคดอนหยุดอีกสองตัวได้รับการตั้งชื่อว่า "ochre" และ "opal" เพื่อให้สอดคล้องกับธีม "ชื่อสี"

ในแวดวงวิชาการโดยทั่วไป แนวคิดเรื่องวิวัฒนาการของรหัสพันธุกรรมจากรหัสพันธุกรรมดั้งเดิมที่ไม่ชัดเจนไปสู่รหัสที่กำหนดไว้อย่างชัดเจน ("แช่แข็ง") พร้อมด้วยกรดอะมิโนมาตรฐาน 20 (+2) ชนิด ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวาง^{[ 20 ]} อย่างไรก็ตาม มีความคิดเห็น แนวคิด วิธีการ และความคิดที่แตกต่างกันเกี่ยวกับวิธีที่ดีที่สุดในการเปลี่ยนแปลงรหัสพันธุกรรมในเชิงทดลอง แม้แต่แบบจำลองที่เสนอขึ้นมาก็ยังทำนาย "จุดเริ่มต้น" สำหรับการบุกรุกของกรดอะมิโนสังเคราะห์ในรหัสพันธุกรรม^{[ 21 ]}

ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2544 มีการเพิ่มกรดอะมิโนที่ไม่เป็นธรรมชาติ 40 ชนิดเข้าไปในโปรตีนโดยการสร้างโคดอนที่ไม่ซ้ำกัน (การเข้ารหัสใหม่) และคู่ transfer-RNA:aminoacyl – tRNA-synthetase ที่สอดคล้องกันเพื่อเข้ารหัสด้วยคุณสมบัติทางกายภาพเคมีและชีวภาพที่หลากหลาย เพื่อใช้เป็นเครื่องมือในการสำรวจโครงสร้างและหน้าที่ของโปรตีน หรือเพื่อสร้างโปรตีนใหม่หรือโปรตีนที่ได้รับการปรับปรุง^{[ 22 ] [ 23 ]}

H. Murakami และ M. Sisido ได้ขยายโคดอนบางส่วนให้มีเบสสี่และห้าเบสSteven A. Bennerได้สร้างโคดอนที่ 65 ที่ใช้งานได้ ( ในร่างกาย ) ^{[ 24 ]}

ในปี 2015 N. Budisa , D. Söllและเพื่อนร่วมงานได้รายงานการแทนที่อย่างสมบูรณ์ของ สารตกค้าง ทริปโตแฟน ทั้งหมด 20,899 ตัว (รหัส UGG) ด้วยไทเอโนไพร์โรล-อะลานีนที่ไม่เป็นธรรมชาติในรหัสพันธุกรรมของแบคทีเรียE. coli ^{[ 25 ]}

ในปี 2016 สิ่งมีชีวิตกึ่งสังเคราะห์ที่เสถียรตัวแรกถูกสร้างขึ้น มันเป็นแบคทีเรีย (เซลล์เดียว) ที่มีเบสสังเคราะห์สองชนิด (เรียกว่า X และ Y) เบสเหล่านี้สามารถอยู่รอดได้แม้การแบ่งเซลล์^{[ 26 ] [ 27 ]}

ในปี 2017 นักวิจัยในเกาหลีใต้รายงานว่าพวกเขาได้ดัดแปลงพันธุกรรมหนูด้วยรหัสพันธุกรรมที่ขยายออกไปซึ่งสามารถผลิตโปรตีนที่มีกรดอะมิโนที่ไม่เป็นธรรมชาติได้^{[ 28 ]}

ในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2562 นักวิจัยรายงานการสร้างสายพันธุ์ใหม่ของ แบคทีเรีย E. coliที่ชื่อว่า "Syn61" สายพันธุ์นี้มี จีโนม สังเคราะห์ ทั้งหมด ที่ได้รับการปรับโครงสร้างใหม่ (ขยายส่วนที่ทับซ้อนกันทั้งหมด) เข้ารหัสใหม่ (ลบการใช้โคดอน 3 ใน 64 โคดอนออกไปโดยสมบูรณ์) และได้รับการดัดแปลงเพิ่มเติมเพื่อลบ tRNA และปัจจัยการปลดปล่อยที่ไม่จำเป็นออกไป สายพันธุ์นี้ยังคงมีชีวิตอยู่ได้และเติบโตช้ากว่าสายพันธุ์ดั้งเดิม " MDS42 " ถึง 1.6 เท่า ^{[ 29 ] [ 30 ]}

ในปี 2025 นักวิจัยรายงานสายพันธุ์ "Syn57" ใหม่ ซึ่งกำจัดการใช้โคดอน 7 จาก 64 โคดอนออกไปโดยสมบูรณ์^{[ 31 ]}

กรอบการอ่านถูกกำหนดโดยกลุ่มนิวคลีโอไทด์สามตัวแรกซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของการแปลรหัส กรอบนี้จะกำหนดกรอบสำหรับลำดับของโคดอนที่ต่อเนื่องกันและไม่ทับซ้อนกัน ซึ่งเรียกว่า " กรอบการอ่านแบบเปิด " (ORF) ตัวอย่างเช่น ลำดับ 5'-AAATGAACG-3' (ดูรูป) หากอ่านจากตำแหน่งแรก จะมีโคดอน AAA, TGA และ ACG หากอ่านจากตำแหน่งที่สอง จะมีโคดอน AAT และ GAA และหากอ่านจากตำแหน่งที่สาม จะมีโคดอน ATG และ AAC ดังนั้น ทุกลำดับสามารถอ่านได้ในทิศทาง 5' → 3'ในสามกรอบการอ่านซึ่งแต่ละกรอบจะสร้างลำดับกรดอะมิโนที่อาจแตกต่างกันได้ ในตัวอย่างที่ให้มา คือ Lys (K)-Trp (W)-Thr (T), Asn (N)-Glu (E) หรือ Met (M)-Asn (N) ตามลำดับ (เมื่อแปลรหัสด้วยรหัสไมโทคอนเดรียของสัตว์มีกระดูกสันหลัง ) เมื่อ DNA เป็นสายคู่ จะมีการกำหนด เฟรมการอ่าน ที่เป็นไปได้หกเฟรม โดยสามเฟรมอยู่ในทิศทางไปข้างหน้าบนสายหนึ่ง และสามเฟรมอยู่ในทิศทางย้อนกลับบนสายตรงข้าม^{[ 33 ] : 330} เฟรมการเข้ารหัสโปรตีนถูกกำหนดโดยโคดอนเริ่มต้นซึ่งโดยปกติจะเป็นโคดอน AUG ตัวแรกในลำดับ RNA (ATG ใน DNA)

ในสิ่งมีชีวิตยูคาริโอต กรอบการอ่านแบบเปิดในเอ็กซอนมักถูกขัดจังหวะด้วยอินทรอน

การแปลเริ่มต้นด้วยโคดอนเริ่มต้นสายโซ่หรือโคดอนเริ่มต้นโคดอนเริ่มต้นเพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอที่จะเริ่มต้นกระบวนการ ลำดับใกล้เคียง เช่น ลำดับ Shine-DalgarnoในE. coliและปัจจัยเริ่มต้นก็จำเป็นสำหรับการเริ่มต้นการแปล โคดอนเริ่มต้นที่พบบ่อยที่สุดคือ AUG ซึ่งอ่านเป็นเมไทโอนีนหรือฟอร์มิลเมไทโอนีน (ในแบคทีเรีย ไมโตคอนเดรีย และพลาสติด) โคดอนเริ่มต้นทางเลือกขึ้นอยู่กับสิ่งมีชีวิต ได้แก่ "GUG" หรือ "UUG" โคดอนเหล่านี้โดยปกติจะแทนวาลีนและลิวซีนตามลำดับ แต่ในฐานะโคดอนเริ่มต้น พวกมันจะถูกแปลเป็นเมไทโอนีนหรือฟอร์มิลเมไทโอนีน^{[ 34 ]}

โคดอนหยุดทั้งสามมีชื่อเรียก: UAG คือamber , UGA คือopal (บางครั้งก็เรียกว่าumber ) และ UAA คือochreโคดอนหยุดยังเรียกว่า "โคดอนยุติ" หรือ "โคดอนไร้ความหมาย" พวกมันส่งสัญญาณให้โพลีเปปไทด์ที่เกิดขึ้นใหม่หลุดออกจากไรโบโซม เนื่องจากไม่มี tRNA ที่เกี่ยวข้องที่มีแอนติโคดอนที่เสริมกับสัญญาณหยุดเหล่านี้ ทำให้ปัจจัยปลดปล่อยสามารถจับกับไรโบโซมได้แทน^{[ 35 ]}

ในระหว่างกระบวนการจำลองดีเอ็นเอข้อผิดพลาดอาจเกิดขึ้นเป็นครั้งคราวในการสร้างพอลิเมอร์ของสายที่สอง ข้อผิดพลาดเหล่านี้ ซึ่งก็คือการกลายพันธุ์ สามารถส่งผลต่อ ฟีโนไทป์ของสิ่งมีชีวิตโดยเฉพาะอย่างยิ่งหากเกิดขึ้นภายในลำดับการเข้ารหัสโปรตีนของยีน อัตราข้อผิดพลาดโดยทั่วไปคือ 1 ข้อผิดพลาดในทุกๆ 10–100 ล้านเบส เนื่องมาจากความสามารถในการ " ตรวจสอบความถูกต้อง " ของดีเอ็นเอพอลิเมอเรส^{[ 37 ] [ 38 ]}

การกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์และการกลายพันธุ์แบบนันเซนส์เป็นตัวอย่างของการกลายพันธุ์แบบจุดที่สามารถทำให้เกิดโรคทางพันธุกรรม เช่นโรคโลหิตจางเคียวและธาลัสซีเมียตามลำดับ^{[ 39 ] [ 40 ]}การกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ที่มีความสำคัญทางคลินิกโดยทั่วไปจะเปลี่ยนคุณสมบัติของกรดอะมิโนที่เข้ารหัสระหว่างสถานะพื้นฐาน กรด ขั้ว หรือไม่มีขั้ว ในขณะที่การกลายพันธุ์แบบนันเซนส์ส่งผลให้เกิดรหัสหยุด^{[ 33 ]}

การกลายพันธุ์ที่รบกวนลำดับเฟรมการอ่านโดยการแทรกหรือลบ เบสนิวคลี โอไทด์ที่ไม่ใช่จำนวนเท่าของ 3 เรียกว่าการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์การกลายพันธุ์เหล่านี้มักส่งผลให้เกิดการแปลที่แตกต่างไปจากเดิมอย่างสิ้นเชิง และมีแนวโน้มที่จะทำให้เกิด การอ่าน รหัสหยุดซึ่งทำให้โปรตีนสั้นลง^{[ 41 ]}การกลายพันธุ์เหล่านี้อาจทำให้การทำงานของโปรตีนบกพร่อง ดังนั้นจึงพบได้น้อยใน ลำดับการเข้ารหัสโปรตีน ในร่างกายเหตุผลหนึ่งที่การถ่ายทอดการกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์นั้นหายากก็คือ หากโปรตีนที่ถูกแปลนั้นมีความสำคัญต่อการเจริญเติบโตภายใต้แรงกดดันในการคัดเลือกที่สิ่งมีชีวิตเผชิญ การขาดโปรตีนที่ทำงานได้อาจทำให้สิ่งมีชีวิตตายก่อนที่มันจะสามารถอยู่รอดได้^{[ 42 ]} การกลายพันธุ์แบบเฟรมชิฟต์ อาจส่งผลให้เกิดโรคทางพันธุกรรมที่รุนแรง เช่นโรคเทย์-แซคส์^{[ 43 ]}

แม้ว่าการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่ที่เปลี่ยนแปลงลำดับโปรตีนจะเป็นอันตรายหรือไม่มีผลใดๆ แต่การกลายพันธุ์บางอย่างก็มีประโยชน์^{[ 44 ]}การกลายพันธุ์เหล่านี้อาจทำให้สิ่งมีชีวิตกลายพันธุ์สามารถทนต่อความเครียดจากสิ่งแวดล้อมบางอย่างได้ดีกว่า สิ่งมีชีวิต สายพันธุ์ปกติหรือสามารถสืบพันธุ์ได้เร็วขึ้น ในกรณีเหล่านี้ การกลายพันธุ์มักจะแพร่หลายมากขึ้นในประชากรผ่านการคัดเลือกโดยธรรมชาติ [ ^{45 ] ไวรัส}ที่ใช้RNAเป็นสารพันธุกรรมมีอัตราการกลายพันธุ์ที่รวดเร็ว^{[ 46 ]}ซึ่งอาจเป็นข้อได้เปรียบ เนื่องจากไวรัสเหล่านี้จึงวิวัฒนาการได้อย่างรวดเร็ว และหลีกเลี่ยงการตอบสนองการป้องกัน ของ ระบบภูมิคุ้มกัน^{[ 47 ]}ในประชากรขนาดใหญ่ของสิ่งมีชีวิตที่สืบพันธุ์แบบไม่อาศัยเพศ เช่นE. coliการกลายพันธุ์ที่เป็นประโยชน์หลายอย่างอาจเกิดขึ้นพร้อมกัน ปรากฏการณ์นี้เรียกว่าการรบกวนของโคลนและทำให้เกิดการแข่งขันระหว่างการกลายพันธุ์^{[ 48 ]}

ความซ้ำซ้อน (Degeneracy) คือความซ้ำซ้อนของรหัสพันธุกรรม คำนี้ตั้งโดย Bernfield และ Nirenberg รหัสพันธุกรรมมีความซ้ำซ้อนแต่ไม่มีความกำกวม (ดูตารางโคดอนด้านล่างสำหรับความสัมพันธ์ทั้งหมด) ตัวอย่างเช่น แม้ว่าโคดอน GAA และ GAG ต่างก็ระบุถึงกรดกลูตามิก (ความซ้ำซ้อน) แต่ก็ไม่มีโคดอนใดระบุถึงกรดอะมิโนอื่น (ไม่มีความกำกวม) โคดอนที่เข้ารหัสกรดอะมิโนหนึ่งตัวอาจแตกต่างกันในตำแหน่งใดตำแหน่งหนึ่งในสามตำแหน่ง ตัวอย่างเช่น กรดอะมิโนลิวซีนระบุโดย โคดอน Y U Rหรือ CU N (UUA, UUG, CUU, CUC, CUA หรือ CUG) (ความแตกต่างในตำแหน่งที่หนึ่งหรือที่สามระบุโดยใช้สัญกรณ์ IUPAC ) ในขณะที่กรดอะมิโนซีรีนระบุโดยโคดอน UC Nหรือ AG Y (UCA, UCG, UCC, UCU, AGU หรือ AGC) (ความแตกต่างในตำแหน่งที่หนึ่ง สอง หรือสาม) ^{[ 49 ]}ผลที่ตามมาในทางปฏิบัติของความซ้ำซ้อนคือ ข้อผิดพลาดในตำแหน่งที่สามของรหัสสามตัวจะทำให้เกิดการกลายพันธุ์แบบเงียบหรือข้อผิดพลาดที่ไม่ส่งผลกระทบต่อโปรตีน เนื่องจากคุณสมบัติชอบน้ำหรือไม่ชอบน้ำยังคงอยู่โดยการแทนที่กรดอะมิโนที่เทียบเท่ากัน ตัวอย่างเช่น รหัส NUN (โดยที่ N = นิวคลีโอไทด์ใดๆ) มักจะเข้ารหัสกรดอะมิโนที่ไม่ชอบน้ำ NCN ให้กรดอะมิโนที่มีขนาดเล็กและมีคุณสมบัติชอบน้ำปานกลาง NAN เข้ารหัสกรดอะมิโนที่ชอบน้ำขนาดเฉลี่ย รหัสพันธุกรรมมีโครงสร้างที่ดีมากสำหรับคุณสมบัติชอบน้ำ จนกระทั่งการวิเคราะห์ทางคณิตศาสตร์ ( การแยกส่วนค่าเอกพจน์ ) ของตัวแปร 12 ตัว (นิวคลีโอไทด์ 4 ตัว x 3 ตำแหน่ง) ให้ความสัมพันธ์ที่น่าทึ่ง (C = 0.95) สำหรับการทำนายคุณสมบัติชอบน้ำของกรดอะมิโนที่เข้ารหัสโดยตรงจากลำดับนิวคลีโอไทด์สามตัวโดยไม่ต้องแปล^{[ 50 ] [ 51 ]} โปรดสังเกตในตารางด้านล่าง กรดอะมิโนแปดชนิดไม่ได้รับผลกระทบจากการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งที่สามของโคดอนเลย ในขณะที่ในรูปด้านบน การกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งที่สองมีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างมากในคุณสมบัติทางกายภาพและเคมีของกรดอะมิโนที่เข้ารหัส อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลงที่ตำแหน่งแรกของโคดอนมีความสำคัญมากกว่าการเปลี่ยนแปลงที่ตำแหน่งที่สองในภาพรวม^{[ 52 ]} เหตุผลอาจเป็นเพราะการกลับประจุ (จากประจุบวกเป็นประจุลบหรือในทางกลับกัน) สามารถเกิดขึ้นได้เฉพาะกับการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งแรกของโคดอนบางชนิดเท่านั้น แต่ไม่เกิดขึ้นกับการเปลี่ยนแปลงที่ตำแหน่งที่สองของโคดอนใดๆ การกลับประจุดังกล่าวอาจมีผลกระทบอย่างมากต่อโครงสร้างหรือการทำงานของโปรตีน แง่มุมนี้อาจถูกประเมินต่ำเกินไปโดยการศึกษาก่อนหน้านี้^{[ 52 ]}

ความถี่ของโคดอน หรือที่รู้จักกันในชื่อความลำเอียงในการใช้โคดอนสามารถแตกต่างกันไปในแต่ละสปีชีส์ ซึ่งมีผลต่อการควบคุมการแปลโคดอนจะแตกต่างกันไปตามสิ่งมีชีวิต ตัวอย่างเช่น โคดอนโพรลีนที่พบมากที่สุดใน E. coli คือ CCG ในขณะที่ในมนุษย์ โคดอนโพรลีนนี้เป็นโคดอนที่ใช้น้อยที่สุด^{[ 53 ]}

ในโปรตีนบางชนิด กรดอะมิโนที่ไม่เป็นมาตรฐานจะถูกแทนที่ด้วยรหัสหยุดมาตรฐาน ขึ้นอยู่กับลำดับสัญญาณที่เกี่ยวข้องในอาร์เอ็นเอส่งสาร ตัวอย่างเช่น UGA สามารถเข้ารหัสซีลีโนซิสเทอีนและ UAG สามารถเข้ารหัสไพ โร ไลซีน ซีลีโนซิสเทอีนจึงถูกมองว่าเป็นกรดอะมิโนตัวที่ 21 และไพโรไลซีนเป็นตัวที่ 22 ^{[ 55 ]}ทั้งซีลีโนซิสเทอีนและไพโรไลซีนอาจมีอยู่ในสิ่งมีชีวิตเดียวกัน^{[ 55 ]}แม้ว่ารหัสพันธุกรรมโดยปกติจะคงที่ในสิ่งมีชีวิต แต่โปรคาริโอตอะคีอัลAcetohalobium arabaticumสามารถขยายรหัสพันธุกรรมจาก 20 เป็น 21 กรดอะมิโน (โดยรวมไพโรไลซีน) ภายใต้สภาวะการเจริญเติบโตที่แตกต่างกัน^{[ 56 ]}

เดิมทีมีข้อโต้แย้งที่เรียบง่ายและเป็นที่ยอมรับกันอย่างกว้างขวางว่ารหัสพันธุกรรมควรเป็นสากล กล่าวคือ การเปลี่ยนแปลงใดๆ ในรหัสพันธุกรรมจะเป็นอันตรายถึงชีวิตต่อสิ่งมีชีวิต (แม้ว่า Crick จะระบุว่าไวรัสเป็นข้อยกเว้น) นี่เป็นที่รู้จักกันในชื่อข้อโต้แย้ง "อุบัติเหตุแช่แข็ง" สำหรับความเป็นสากลของรหัสพันธุกรรม อย่างไรก็ตาม ในบทความสำคัญของเขาเกี่ยวกับต้นกำเนิดของรหัสพันธุกรรมในปี 1968 ฟรานซิส คริก ยังคงระบุว่าความเป็นสากลของรหัสพันธุกรรมในสิ่งมีชีวิตทั้งหมดเป็นสมมติฐานที่ยังไม่ได้รับการพิสูจน์ และอาจไม่เป็นความจริงในบางกรณี เขาทำนายว่า "รหัสเป็นสากล (เหมือนกันในสิ่งมีชีวิตทั้งหมด) หรือเกือบจะเป็นเช่นนั้น" ^{[ 58 ]}การเปลี่ยนแปลงครั้งแรกถูกค้นพบในปี 1979 โดยนักวิจัยที่ศึกษาเกี่ยวกับ ยีนไมโทคอนเดรีย ของมนุษย์^{[ 59 ]}หลังจากนั้นก็มีการค้นพบรูปแบบที่แตกต่างกันเล็กน้อยมากมาย^{[ 60 ]}รวมถึงรหัสไมโทคอนเดรียทางเลือกต่างๆ^{[ 61 ]}ตัวอย่างเช่น ตัวแปรย่อยเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการแปลรหัสพันธุกรรม UGA เป็นทริปโตแฟนใน สายพันธุ์ ไมโคพลาสมาและการแปล CUG เป็นซีรีนแทนที่จะเป็นลิวซีนในยีสต์ของ "กลุ่ม CTG" (เช่นCandida albicans ) ^{[ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]}เนื่องจากไวรัสต้องใช้รหัสพันธุกรรมเดียวกันกับโฮสต์ การดัดแปลงรหัสพันธุกรรมมาตรฐานอาจรบกวนการสังเคราะห์โปรตีนหรือการทำงานของไวรัส อย่างไรก็ตาม ไวรัสเช่นโทติไวรัสได้ปรับตัวให้เข้ากับการดัดแปลงรหัสพันธุกรรมของโฮสต์ แล้ว ^{[ 65 ]}ในแบคทีเรียและอาร์เคีย GUG และ UUG เป็นรหัสเริ่มต้นทั่วไป ในบางกรณีที่หายาก โปรตีนบางชนิดอาจใช้รหัสเริ่มต้นทางเลือกอื่น^{[ 60 ]} น่าประหลาดใจที่ความแปรผันในการตีความรหัสพันธุกรรมยังมีอยู่ในยีนที่เข้ารหัสในนิวเคลียสของมนุษย์ด้วย: ในปี 2016 นักวิจัยที่ศึกษาการแปลของมาเลตดีไฮโดรจีเนสพบว่าใน mRNA ประมาณ 4% ที่เข้ารหัสเอนไซม์นี้ โคดอนหยุดถูกใช้ตามธรรมชาติเพื่อเข้ารหัสกรดอะมิโนทริปโตเฟนและอาร์จินีน^{[ 66 ]}การเข้ารหัสใหม่ประเภทนี้ถูกกระตุ้นโดยบริบทโคดอนหยุดที่มีการอ่านผ่านสูง^{[ 67 ]}และเรียกว่า การอ่านผ่านการ แปลเชิงฟังก์ชัน^{[ 68 ]}

แม้จะมีความแตกต่างกัน แต่รหัสที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติที่รู้จักทั้งหมดก็มีความคล้ายคลึงกันมาก กลไกการเข้ารหัสเหมือนกันสำหรับสิ่งมีชีวิตทั้งหมด: โคดอนสามเบส, tRNA , ไรโบโซม, การอ่านทิศทางเดียว และการแปลโคดอนเดี่ยวเป็นกรดอะมิโนเดี่ยว^{[ 69 ]}ความแปรผันที่รุนแรงที่สุดเกิดขึ้นในซีลิเอตบางชนิด ซึ่งความหมายของโคดอนหยุดขึ้นอยู่กับตำแหน่งภายใน mRNA เมื่ออยู่ใกล้ปลาย 3' โคดอนหยุดจะทำหน้าที่เป็นตัวยุติ ในขณะที่อยู่ในตำแหน่งภายใน โคดอนหยุดจะเข้ารหัสกรดอะมิโน เช่นใน^Condylostoma magnum [ ^{70 ] หรือ}กระตุ้นการเลื่อนเฟรมของไรโบโซมเช่นในEuplotes [ ^{71 ]}

ที่มาและความแปรผันของรหัสพันธุกรรม รวมถึงกลไกเบื้องหลังความสามารถในการวิวัฒนาการของรหัสพันธุกรรม ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง^{[ 72 ] [ 73 ]}และมีการศึกษาบางส่วนที่ดำเนินการทดลองวิวัฒนาการรหัสพันธุกรรมของสิ่งมีชีวิตบางชนิด^{[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]}

รหัสพันธุกรรมที่แตกต่างกันซึ่งสิ่งมีชีวิตใช้สามารถอนุมานได้โดยการระบุยีนที่มีการอนุรักษ์สูงซึ่งเข้ารหัสอยู่ในจีโนมนั้น และเปรียบเทียบการใช้โคดอนกับกรดอะมิโนในโปรตีนที่คล้ายคลึงกันของสิ่งมีชีวิตอื่น ตัวอย่างเช่น โปรแกรม FACIL อนุมานรหัสพันธุกรรมโดยการค้นหากรดอะมิโนในโดเมนโปรตีนที่คล้ายคลึงกันที่มักจะเรียงตัวกับโคดอนแต่ละตัวมากที่สุด ความน่าจะเป็นของกรดอะมิโน (หรือโคดอนหยุด) ที่ได้สำหรับแต่ละโคดอนจะแสดงในโลโก้รหัสพันธุกรรม^{[ 57 ]}

ณ เดือนมกราคม 2022 การสำรวจรหัสพันธุกรรมที่สมบูรณ์ที่สุดดำเนินการโดย Shulgina และ Eddy ซึ่งคัดกรองจีโนมโปรคาริโอต 250,000 จีโนมโดยใช้เครื่องมือ Codetta ของพวกเขา เครื่องมือนี้ใช้วิธีการที่คล้ายกับ FACIL โดยใช้ ฐานข้อมูล Pfam ที่ใหญ่กว่า แม้ว่า NCBI จะมีตารางการแปล 27 ตารางแล้วก็ตาม ผู้เขียนก็สามารถค้นพบความแปรผันของรหัสพันธุกรรมใหม่ 5 รายการ (ได้รับการยืนยันโดยการกลายพันธุ์ของ tRNA) และแก้ไขการระบุที่ไม่ถูกต้องหลายรายการ^{[ 77 ]}ต่อมา Codetta ถูกนำมาใช้ในการวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงรหัสพันธุกรรมในซีลิเอต^{[ 78 ]}

รหัสพันธุกรรมเป็นส่วนสำคัญของประวัติศาสตร์ของสิ่งมีชีวิตภายใต้สมมติฐานโลกของ RNAโมเลกุล RNA ที่จำลองตัวเองได้นั้นมาก่อนการใช้โปรตีนอย่างมีนัยสำคัญ ภายใต้สมมติฐานโลกของนิวคลีโอเปปไทด์ การใช้เปปไทด์อย่างมีนัยสำคัญนั้นมาก่อนรหัสพันธุกรรมและเกิดขึ้นพร้อมกับการใช้ RNA ที่ซับซ้อนของสิ่งมีชีวิตยุคแรก^{[ 79 ]}โมเลกุล transfer RNA ดูเหมือนจะวิวัฒนาการมาก่อนaminoacyl-tRNA synthetasesใน ปัจจุบัน ^{[ 80 ]}เป็นไปได้ว่า synthetases เข้ามาแทนที่ระบบribozymes (เอนไซม์ RNA) ในยุคก่อนหน้า หรือว่ากรดอะมิโนได้รับการจดจำโดยช่องเฉพาะในโครงสร้างตติยภูมิของ proto-tRNAs ^{[ 81 ]}ยังไม่ทราบว่าเหตุใดรหัสพันธุกรรมจึงใช้เฉพาะกรดอะมิโน L และไม่ใช้กรดอะมิโน D ^{[ 82 ]}

แบบจำลองวิวัฒนาการใดๆ สำหรับต้นกำเนิดของรหัสจะต้องคำนึงถึงความทนทานของโปรตีนที่เข้ารหัสต่อข้อผิดพลาดระหว่างการจำลองดีเอ็นเอและระหว่างการแปล ข้อผิดพลาดของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวจำนวนมากเป็นข้อผิดพลาดแบบเดียวกันและข้อผิดพลาดที่ไม่ใช่แบบนั้นมักจะทำให้เกิดการแทนที่กรดอะมิโนที่คล้ายคลึงกันทางชีวเคมีแม้จะรักษาสภาพโครงสร้างของรหัสให้เหมือนเดิมโดยที่กลุ่มของโคดอนเข้ารหัสกรดอะมิโนตัวเดียวกัน แต่กรดอะมิโนใดถูกเข้ารหัสโดยชุดของโคดอนใดนั้นมีโอกาส "หนึ่งในล้าน" ในแง่ของความทนทาน^{[ 83 ]}กรดอะมิโนที่คล้ายคลึงกันทางชีวเคมีมักจะมีนิวคลีโอไทด์ตรงกลางเหมือนกัน ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงแบบเดียวกันโดยทั่วไปจะเกิดขึ้นที่นิวคลีโอไทด์ตัวที่สาม

กรดอะมิโนที่มีวิถีการสังเคราะห์ทางชีวภาพเดียวกันมักจะมีเบสแรกในโคดอนเหมือนกัน นี่อาจเป็นร่องรอยทางวิวัฒนาการของรหัสพันธุกรรมยุคแรกที่เรียบง่ายกว่าซึ่งมีกรดอะมิโนน้อยกว่า ซึ่งต่อมาได้วิวัฒนาการเพื่อสร้างรหัสกรดอะมิโนที่ใหญ่ขึ้น^{[ 84 ]} นอกจากนี้ ยังอาจสะท้อนถึงคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมีที่มีผลต่อโคดอนในระหว่างวิวัฒนาการ กรดอะมิโนที่มีคุณสมบัติทางกายภาพคล้ายกันมักจะมีโคดอนที่คล้ายกันด้วย^{[ 85 ] [ 86 ]}ซึ่งช่วยลดปัญหาที่เกิดจากการกลายพันธุ์แบบจุดและการแปลผิด^{[ 83 ]}

สมมติฐานหลักสามประการกล่าวถึงที่มาของรหัสพันธุกรรม แบบจำลองจำนวนมากเป็นของสมมติฐานใดสมมติฐานหนึ่งหรือเป็นลูกผสม: ^{[ 87 ]}

• การแช่แข็งแบบสุ่ม: รหัสพันธุกรรมถูกสร้างขึ้นแบบสุ่ม ตัวอย่างเช่น ไรโบไซม์ที่คล้ายกับ tRNA ในยุคแรก อาจมีความสัมพันธ์กับกรดอะมิโนที่แตกต่างกัน โดยมีโคดอนเกิดขึ้นจากส่วนอื่นของไรโบไซม์ที่แสดงความแปรปรวนแบบสุ่ม เมื่อ มีการเข้ารหัส เปปไทด์ มากพอ การเปลี่ยนแปลงแบบสุ่มครั้งใหญ่ใดๆ ในรหัสพันธุกรรมจะเป็นอันตรายถึงชีวิต ดังนั้นรหัสพันธุกรรมจึง "หยุดนิ่ง" ^{[ 58 ]}
• ความสัมพันธ์เชิงสเตอริโอเคมี: รหัสพันธุกรรมเป็นผลมาจากความสัมพันธ์ที่สูงระหว่างกรดอะมิโนแต่ละตัวกับโคดอนหรือแอนติโคดอน ตัวเลือกหลังนี้หมายความว่าโมเลกุล pre-tRNA จับคู่กับกรดอะมิโนที่สอดคล้องกันโดยความสัมพันธ์นี้ ต่อมาในระหว่างวิวัฒนาการ การจับคู่นี้ค่อยๆ ถูกแทนที่ด้วยการจับคู่โดยอะมิโนเอซิล-tRNA ซินเทส^{[ 82 ] [ 88 ] [ 89 ]}
• ความเหมาะสมที่สุด: รหัสพันธุกรรมยังคงวิวัฒนาการต่อไปหลังจากการสร้างครั้งแรก เพื่อให้รหัสปัจจุบันเพิ่ม ฟังก์ชัน ความเหมาะสม สูงสุด ซึ่งโดยปกติแล้วจะเป็นการลดข้อผิดพลาดบางประเภท^{[ 82 ] [ 87 ] [ 90 ]}

สมมติฐานได้กล่าวถึงสถานการณ์ต่างๆ ไว้มากมาย: ^{[ 91 ]}

• หลักการทางเคมีควบคุมปฏิสัมพันธ์เฉพาะของ RNA กับกรดอะมิโน การทดลองกับแอพทาเมอร์แสดงให้เห็นว่ากรดอะมิโนบางชนิดมีความสัมพันธ์ทางเคมีแบบเลือกเฉพาะกับโคดอนของพวกมัน^{[ 92 ]}การทดลองแสดงให้เห็นว่าจากกรดอะมิโน 8 ชนิดที่ทดสอบ มี 6 ชนิดที่แสดงการเชื่อมโยงระหว่าง RNA สามตัวกับกรดอะมิโน^{[ 93 ] [ 89 ]}
• การขยายตัวทางชีวสังเคราะห์ รหัสพันธุกรรมเติบโตจากรหัสที่เรียบง่ายกว่าในอดีตผ่านกระบวนการ "การขยายตัวทางชีวสังเคราะห์" สิ่งมีชีวิตดั้งเดิม "ค้นพบ" กรดอะมิโนใหม่ (ตัวอย่างเช่น เป็นผลพลอยได้จากกระบวนการเผาผลาญ ) และต่อมาได้รวมกรดอะมิโนเหล่านี้บางส่วนเข้ากับกลไกการเข้ารหัสทางพันธุกรรม^{[ 73 ]}แม้ว่าจะมีหลักฐานแวดล้อมมากมายที่บ่งชี้ว่ามีการใช้กรดอะมิโนประเภทน้อยกว่าในอดีต^{[ 94 ]} แต่ สมมติฐานที่แม่นยำและละเอียดเกี่ยวกับกรดอะมิโนใดที่เข้าสู่รหัสในลำดับใดนั้นยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่^{[ 95 ] [ 96 ]}อย่างไรก็ตาม การศึกษาหลายชิ้นได้แนะนำว่า Gly, Ala, Asp, Val, Ser, Pro, Glu, Leu, Thr อาจอยู่ในกลุ่มของกรดอะมิโนที่เพิ่มเข้ามาในช่วงต้น ในขณะที่ Cys, Met, Tyr, Trp, His, Phe อาจอยู่ในกลุ่มของกรดอะมิโนที่เพิ่มเข้ามาในภายหลัง^{[ 97 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]}การวิเคราะห์ทางเลือกเกี่ยวกับการใช้กรดอะมิโนในบรรพบุรุษร่วมสากลสุดท้ายสรุปได้ว่ากรดอะมิโนมาในลำดับต่อไปนี้: Val, Gly, Ile, Met, Ala, Thr, His, Glu, Cys, Pro, Lys, Ser, Asp, Leu, Asn, Arg, Phe, Tyr, Gln, Trp ^{[ 101 ]}มีการชี้ให้เห็นว่าการปรากฏตัวของซิสเทอีนและเมไทโอนีนที่มีกำมะถันในภายหลังนั้นสรุปได้บางส่วนจากการที่ไม่มีการทดลอง Miller–Ureyที่ปราศจากกำมะถัน เชื่อกันว่าสิ่งมีชีวิตในยุคแรกใช้S-adenosyl methionineและในขณะที่ฮิสติดีนสร้างได้ยากในทางอชีวภาพ แต่สามารถสังเคราะห์ได้ง่ายในสิ่งมีชีวิตที่มี RNA ที่ซับซ้อนอยู่แล้วและมีการสังเคราะห์พิวรีน^{[ 101 ]}
• การคัดเลือกโดยธรรมชาตินำไปสู่การกำหนดโคดอนของรหัสพันธุกรรมที่ลดผลกระทบของการกลายพันธุ์ให้ น้อยที่สุด ^{[ 102 ]}สมมติฐานล่าสุด^{[ 103 ]}ชี้ให้เห็นว่ารหัสสามตัวถูกพัฒนามาจากรหัสที่ใช้โคดอนที่ยาวกว่าสามตัว (เช่น โคดอนสี่ตัว) การถอดรหัสที่ยาวกว่าสามตัวจะเพิ่มความซ้ำซ้อนของโคดอนและจะทนต่อข้อผิดพลาดได้มากขึ้น คุณลักษณะนี้อาจช่วยให้การถอดรหัสแม่นยำโดยไม่ต้องใช้กลไกการแปลที่ซับซ้อน เช่นไรโบโซมเช่น ก่อนที่เซลล์จะเริ่มสร้างไรโบโซม
• ช่องทางข้อมูล: แนวทาง ทฤษฎีข้อมูลจำลองกระบวนการแปลรหัสพันธุกรรมเป็นกรดอะมิโนที่สอดคล้องกันเป็นช่องทางข้อมูลที่มีข้อผิดพลาด^{[ 104 ]}สัญญาณรบกวนโดยธรรมชาติ (นั่นคือ ข้อผิดพลาด) ในช่องทางทำให้สิ่งมีชีวิตต้องเผชิญกับคำถามพื้นฐาน: จะสร้างรหัสพันธุกรรมให้ทนต่อสัญญาณรบกวนได้อย่างไร^{[ 105 ]}ในขณะที่แปลข้อมูลได้อย่างแม่นยำและมีประสิทธิภาพ? แบบจำลอง"อัตรา-การบิดเบือน" เหล่านี้ ^{[ 106 ]}ชี้ให้เห็นว่ารหัสพันธุกรรมมีต้นกำเนิดมาจากการทำงานร่วมกันของแรงผลักดันวิวัฒนาการที่ขัดแย้งกันสามประการ ได้แก่ ความต้องการกรดอะมิโนที่หลากหลาย^{[ 107 ]}ความทนทานต่อข้อผิดพลาด^{[ 102 ]}และต้นทุนทรัพยากรที่น้อยที่สุด รหัสเกิดขึ้นในช่วงเปลี่ยนผ่านเมื่อการจับคู่โคดอนกับกรดอะมิโนไม่เป็นแบบสุ่ม การเกิดขึ้นของรหัสถูกควบคุมโดยโทโพโลยีที่กำหนดโดยข้อผิดพลาดที่อาจเกิดขึ้นและเกี่ยวข้องกับปัญหาการระบายสีแผนที่^{[ 108 ]}
• ทฤษฎีเกม: แบบจำลองที่อิงตามเกมการส่งสัญญาณรวมองค์ประกอบของทฤษฎีเกม การคัดเลือกโดยธรรมชาติ และช่องทางข้อมูล แบบจำลองดังกล่าวถูกนำมาใช้เพื่อเสนอแนะว่าโพลีเปปไทด์แรกน่าจะมีขนาดสั้นและมีฟังก์ชันที่ไม่ใช่เอนไซม์ แบบจำลองทฤษฎีเกมชี้ให้เห็นว่าการจัดระเบียบสาย RNA ให้เป็นเซลล์อาจมีความจำเป็นเพื่อป้องกันการใช้รหัสพันธุกรรมในทางที่ "หลอกลวง" กล่าวคือ การป้องกันสิ่งที่เทียบเท่ากับไวรัสในยุคโบราณจากการครอบงำโลก RNA ^{[ 109 ]}
• โคดอนหยุด: โคดอนสำหรับการหยุดการแปลเป็นอีกแง่มุมที่น่าสนใจของปัญหาต้นกำเนิดของรหัสพันธุกรรม ตัวอย่างเช่น ในการกล่าวถึงวิวัฒนาการของโคดอนหยุด มีการเสนอแนะว่าโคดอนหยุดมีแนวโน้มที่จะยุติการแปลก่อนกำหนดในกรณีที่เกิดข้อผิดพลาดการเลื่อนเฟรม^{[ 110 ]}ในทางตรงกันข้าม แบบจำลองโมเลกุลเชิงสเตอริโอเคมีบางแบบอธิบายต้นกำเนิดของโคดอนหยุดว่า "ไม่สามารถระบุได้" ^{[ 82 ]}

• รายชื่อซอฟต์แวร์ด้านวิศวกรรมพันธุกรรม
• ตารางโคดอน

วิกิมีเดียคอมมอน ส์มีสื่อที่เกี่ยวข้องกับรหัสพันธุกรรม

• รหัสพันธุกรรม: ตารางรหัสพันธุกรรม
• ฐานข้อมูลการใช้โคดอน — ตารางความถี่ของโคดอนสำหรับสิ่งมีชีวิตหลายชนิด
• ประวัติการถอดรหัสพันธุกรรม เก็บถาวรเมื่อวันที่ 21 ตุลาคม 2550 ที่Wayback Machine