ความลำเอียงในการใช้โคดอนหมายถึงความแตกต่างในความถี่ของการเกิดโคดอนที่มีความหมายเหมือนกัน ในดีเอ็นเอที่เข้ารหัสโคดอนคือลำดับของ นิวคลี โอไทด์ สามตัว (ทริปเล็ต) ที่เข้ารหัสกรด อะมิโนเฉพาะใน สาย โพลีเปปไทด์หรือสำหรับการยุติการแปล ( โคดอนหยุด )

มีโคดอนที่แตกต่างกัน 64 โคดอน (61 โคดอนที่เข้ารหัสกรดอะมิโนและ 3 โคดอนหยุด) แต่มีกรดอะมิโนที่ถูกแปลเพียง 20 ชนิดเท่านั้น ความมากมายของจำนวนโคดอนทำให้กรดอะมิโนหลายชนิดสามารถถูกเข้ารหัสโดยโคดอนมากกว่าหนึ่งโคดอน เนื่องจากความซ้ำซ้อนดังกล่าว จึงกล่าวได้ว่ารหัสพันธุกรรมนั้นเสื่อมสภาพ รหัสพันธุกรรมของสิ่งมีชีวิตต่าง ๆ มักมีความเอนเอียงไปทางการใช้โคดอนหนึ่งในหลาย ๆ โคดอนที่เข้ารหัสกรดอะมิโนชนิดเดียวกันมากกว่าโคดอนอื่น ๆ กล่าวคือ จะพบความถี่ของโคดอนหนึ่งมากกว่าที่คาดไว้โดยบังเอิญ วิธีที่ความเอนเอียงดังกล่าวเกิดขึ้นนั้นเป็นหัวข้อที่ถกเถียงกันมากในวิวัฒนาการระดับโมเลกุลตารางการใช้โคดอนที่แสดงรายละเอียดความเอนเอียงของการใช้โคดอนในจีโนมของสิ่งมีชีวิตในGenBankและRefSeqสามารถพบได้ในโครงการ HIVE-Codon Usage Tables (HIVE-CUTs) ^{[ 1 ]}ซึ่งประกอบด้วยฐานข้อมูลที่แตกต่างกันสองฐาน ได้แก่ CoCoPUTs และ TissueCoCoPUTs ฐานข้อมูลทั้งสองนี้ร่วมกันให้สถิติการใช้โคดอน โคดอนคู่ และไดนิวคลีโอไทด์ที่ครอบคลุมและทันสมัยสำหรับสิ่งมีชีวิตทั้งหมดที่มีข้อมูลลำดับและเนื้อเยื่อของมนุษย์ 52 ชนิด ตามลำดับ^{[ 2 ] [ 3 ]}

โดยทั่วไปเป็นที่ยอมรับกันว่าอคติของโคดอนสะท้อนถึงการมีส่วนร่วมของปัจจัยหลัก 3 ประการ ได้แก่การแปลงยีนที่มีอคติ GCซึ่งสนับสนุนโคดอนที่ลงท้ายด้วย GC ในสิ่งมีชีวิตแบบดิพลอยด์อคติในการมาถึงซึ่งสะท้อนถึงความชอบในการกลายพันธุ์ (โดยทั่วไปจะสนับสนุนโคดอนที่ลงท้ายด้วย AT) และการคัดเลือกโดยธรรมชาติสำหรับโคดอนที่เหมาะสมในแง่ของการแปล^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}โคดอนที่เหมาะสมที่สุดในจุลินทรีย์ที่เติบโตอย่างรวดเร็ว เช่นEscherichia coliหรือSaccharomyces cerevisiae (ยีสต์ขนมปัง) สะท้อนถึงองค์ประกอบของ กลุ่ม tRNA ( transfer RNA ) ในจีโน มของพวกมัน ^{[ 7 ]}เชื่อกันว่าโคดอนที่เหมาะสมที่สุดช่วยให้ได้อัตราการแปลที่เร็วขึ้นและความแม่นยำสูง ผลจากปัจจัยเหล่านี้ คาดว่าการคัดเลือกการแปลจะแข็งแกร่งขึ้นในยีนที่มีการแสดงออก สูง ซึ่งเป็นเช่นนั้นจริง ๆ สำหรับสิ่งมีชีวิตที่กล่าวถึงข้างต้น^{[ 8 ] [ 9 ]}ในสิ่งมีชีวิตอื่นๆ ที่ไม่มีอัตราการเติบโตสูงหรือมีจีโนมขนาดเล็ก การปรับการใช้โคดอนให้เหมาะสมมักจะไม่มีอยู่ และความชอบของโคดอนจะถูกกำหนดโดยอคติของการกลายพันธุ์ที่เป็นลักษณะเฉพาะที่พบในจีโนมนั้นๆ ตัวอย่างเช่นHomo sapiens (มนุษย์) และHelicobacter pylori [ ^{10 ] [ 11 ] สิ่ง}มีชีวิตที่แสดงการปรับการใช้โคดอนให้เหมาะสมในระดับปานกลาง ได้แก่Drosophila melanogaster (แมลงวันผลไม้), Caenorhabditis elegans ( หนอนตัวกลม), Strongylocentrotus purpuratus ( เม่นทะเล ) และArabidopsis thaliana ( ผักกาดหอม ) ^{[ 12 ]} เป็นที่ทราบกันว่า ไวรัสหลายตระกูล ( herpesvirus , lentivirus , papillomavirus , polyomavirus , adenovirusและparvovirus ) เข้ารหัสโปรตีนโครงสร้าง ที่แสดงการใช้โคดอนที่เบี่ยงเบนอย่างมาก เมื่อเทียบกับเซลล์เจ้าบ้านมีการเสนอแนะว่าอคติของโคดอนเหล่านี้มีบทบาทในการควบคุมตามเวลาของโปรตีนช่วงปลาย^{[ 13 ]}

ลักษณะของการปรับใช้โคดอนและ tRNA ให้เหมาะสมนั้นเป็นประเด็นถกเถียงกันอย่างดุเดือด ยังไม่ชัดเจนว่าการใช้โคดอนเป็นตัวขับเคลื่อนวิวัฒนาการของ tRNA หรือในทางกลับกัน อย่างน้อยก็มีแบบจำลองทางคณิตศาสตร์หนึ่งแบบที่แสดงให้เห็นว่าทั้งการใช้โคดอนและการแสดงออกของ tRNA มีวิวัฒนาการร่วมกันใน ลักษณะ ป้อนกลับ ( กล่าวคือโคดอนที่มีอยู่แล้วในความถี่สูงจะกระตุ้นการแสดงออกของ tRNA ที่เกี่ยวข้อง และ tRNA ที่ปกติแสดงออกในระดับสูงจะกระตุ้นความถี่ของโคดอนที่เกี่ยวข้อง) อย่างไรก็ตาม แบบจำลองนี้ดูเหมือนจะยังไม่ได้รับการยืนยันจากการทดลอง อีกปัญหาหนึ่งคือ วิวัฒนาการของยีน tRNA เป็นพื้นที่การวิจัยที่ค่อนข้างเงียบเหงา

มีการเสนอปัจจัยต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอคติในการใช้โคดอน ซึ่งรวมถึงระดับการแสดงออกของยีน (สะท้อนถึงการคัดเลือกเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพกระบวนการแปลโดยความอุดมสมบูรณ์ของ tRNA) ขนาดประชากรที่มีประสิทธิภาพ ของสายพันธุ์ (ซึ่ง สะท้อนถึงการคัดเลือกเช่นกัน) ปริมาณกัวนีน-ไซโตซีน (ปริมาณ GC ซึ่งสะท้อนถึงการถ่ายโอนยีนในแนวนอนหรืออคติของการกลายพันธุ์ ) ความเบี่ยงเบนของกัวนีน-ไซโตซีน (ความเบี่ยงเบนของ GC ซึ่งสะท้อนถึงอคติของการกลายพันธุ์เฉพาะสาย) การอนุรักษ์กรดอะมิโน ไฮโดร พาธี ของโปรตีนการคัดเลือกการถอดรหัส ความเสถียรของ RNA อุณหภูมิการเจริญเติบโตที่เหมาะสม การปรับตัวให้เข้ากับความเค็มสูง และไนโตรเจนในอาหาร^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

แม้ว่ากลไกของการเลือกความลำเอียงของโคดอนยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ แต่คำอธิบายที่เป็นไปได้สำหรับความลำเอียงนี้แบ่งออกเป็นสองประเภททั่วไป คำอธิบายหนึ่งเกี่ยวข้องกับการคัดเลือกโดยธรรมชาติ ซึ่งความลำเอียงของโคดอนมีส่วนช่วยในประสิทธิภาพและ/หรือความแม่นยำของการแสดงออกของโปรตีน และดังนั้นจึงได้รับการคัดเลือกในเชิงบวกการคัดเลือกสามารถอธิบายได้ว่าทำไมโคดอนที่พบบ่อยกว่าจึงได้รับการจดจำโดยโมเลกุล tRNA ที่อุดมสมบูรณ์กว่า รวมถึงความสัมพันธ์ระหว่างโคดอนที่ต้องการ ระดับ tRNA และจำนวนสำเนาของยีนการรวมกรดอะมิโนที่โคดอนที่พบบ่อยกว่าเกิดขึ้นเร็วกว่าที่โคดอนที่หายาก การแปลที่เร็วขึ้นสามารถเพิ่มความเข้มข้นของไรโบโซมอิสระ ในเซลล์ และอาจเพิ่มอัตราการเริ่มต้นสำหรับmRNA (messenger RNA ) ^{[ 21 ]}การใช้โคดอนอาจมีผลกระทบอย่างมากต่อการพับตัวแบบโคทรานสเลชัน^{[ 22 ]}

คำอธิบายที่สองเกี่ยวกับการใช้โคดอนอ้างถึงผลกระทบที่เป็นกลาง ซึ่งรวมถึงทั้งอคติการกลายพันธุ์ (ซึ่งมีแนวโน้มที่จะทำให้โคดอนที่มี G และ C พบได้บ่อยกว่าโคดอนที่มี A และ C) และการแปลงยีนที่มีอคติ GC (ซึ่งทำในทางตรงกันข้าม) สิ่งมีชีวิตต่าง ๆ แสดงอคติการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกัน และระดับของเนื้อหา GC ทั่วทั้งจีโนม เป็นพารามิเตอร์ที่สำคัญในการอธิบายความแตกต่างของอคติโคดอนในสิ่งมีชีวิตต่าง ๆ ในสิ่งมีชีวิตต่าง ๆ และในยีนต่าง ๆ ของสิ่งมีชีวิตเดียวกัน ผลกระทบสัมพัทธ์ของการคัดเลือกและผลกระทบที่เป็นกลางนั้นแตกต่างกัน^{[ 23 ]}

เพื่อประสานหลักฐานจากทั้งแรงกดดันจากการกลายพันธุ์และการคัดเลือก สมมติฐานที่แพร่หลายสำหรับอคติของโคดอนสามารถอธิบายได้ด้วยแบบจำลองสมดุลการกลายพันธุ์-การคัดเลือก-การลอยตัวหรือในวงกว้างกว่านั้นคือเวอร์ชันที่รวมถึงการแปลงยีนที่มีอคติ GC ด้วย สมมติฐานนี้ระบุว่าการใช้โคดอนถูกกำหนดโดยทั้งแรงที่เป็นกลางและการคัดเลือก โดยพิจารณาจากการลอยตัวทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่งพอที่จะป้องกันไม่ให้การคัดเลือกครอบงำการเลือกโคดอนอย่างสมบูรณ์ในทุกตำแหน่งในจีโนม นอกจากนี้ยังชี้ให้เห็นว่าการคัดเลือกโดยทั่วไปอ่อนแอ แต่มีแนวโน้มที่จะแข็งแกร่งกว่าในยีนที่มีการแสดงออกสูงกว่าและมีข้อจำกัดเชิงฟังก์ชันของลำดับการเข้ารหัสมากกว่า^{[ 21 ]}

"ดัชนีการปรับตัวของโคดอน" วัดความแตกต่างระหว่างยีนในแง่ของความเข้มแข็งของการคัดเลือกในการใช้โคดอนเมื่อเทียบกับการกลายพันธุ์ การดริฟท์ และการแปลงยีน^{[ 24 ]}ทางเลือกอื่น ๆ ได้แก่ 'ความถี่ของโคดอนที่เหมาะสมที่สุด' (Fop) ^{[ 25 ]}การปรับตัวของโคดอนสัมพัทธ์ (RCA) ^{[ 26 ]}และ ' จำนวนโคดอนที่มีประสิทธิภาพ ' (Nc) ^{[ 27 ] [ 28 ]}วิธีการทางสถิติแบบหลายตัวแปร เช่นการวิเคราะห์ความสอดคล้องและการวิเคราะห์องค์ประกอบหลักถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในการวิเคราะห์ความแปรผันในการใช้โคดอนระหว่างยีน^{[ 29 ]}การเพิ่มประสิทธิภาพโคดอนมีการประยุกต์ใช้ในการออกแบบยีนสังเคราะห์และวัคซีนดีเอ็นเอ

"ดัชนีการปรับตัวของโคดอนของสปีชีส์" วัดระดับการใช้โคดอนทั่วทั้งจีโนมที่เบี่ยงเบนไปจากสิ่งที่คาดหวังภายใต้การกลายพันธุ์ การแปลงยีน และการลอยตัวทางพันธุกรรม^{[ 20 ]}ซึ่งจับภาพขนาดประชากรที่มีประสิทธิภาพซึ่งแสดงถึงความแข็งแกร่งของการลอยตัวทางพันธุกรรมในการจำกัดอำนาจของการคัดเลือกเพื่อเอาชนะอคติการกลายพันธุ์และการแปลงยีนที่มีอคติ GC

เนื่องจากโครงสร้างทุติยภูมิของปลาย 5'ของ mRNA มีอิทธิพลต่อประสิทธิภาพการแปล การเปลี่ยนแปลงที่เหมือนกันในบริเวณนี้บน mRNA สามารถส่งผลกระทบอย่างมากต่อการแสดงออกของยีน การใช้โคดอนใน บริเวณ DNA ที่ไม่เข้ารหัสจึงมีบทบาทสำคัญในโครงสร้างทุติยภูมิของ RNA และการแสดงออกของโปรตีนปลายทาง ซึ่งอาจได้รับแรงกดดันในการคัดเลือกเพิ่มเติม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โครงสร้างทุติยภูมิที่แข็งแรงที่ไซต์การจับไรโบโซมหรือโคดอนเริ่มต้นสามารถยับยั้งการแปล และการพับ mRNA ที่ปลาย 5' ทำให้เกิดความแปรผันจำนวนมากในระดับโปรตีน^{[ 30 ]}

การแสดงออกของยีนต่างชนิดถูกนำมาใช้ในการประยุกต์ใช้ทางเทคโนโลยีชีวภาพหลายอย่าง รวมถึงการผลิตโปรตีนและวิศวกรรมเมตาบอลิซึมเนื่องจากกลุ่ม tRNA แตกต่างกันไปในสิ่งมีชีวิตต่างชนิดกัน อัตราการถอดรหัสและการแปลลำดับรหัสเฉพาะจึงอาจมีประสิทธิภาพน้อยลงเมื่ออยู่ในบริบทที่ไม่ใช่ธรรมชาติ สำหรับทรานส์ยีน ที่แสดงออกมากเกินไป mRNA ที่สอดคล้องกันจะคิดเป็นเปอร์เซ็นต์มากของ RNA ทั้งหมดในเซลล์ และการมีอยู่ของโคดอนที่หายากตลอดการถอดรหัสอาจนำไปสู่การใช้ไรโบโซมที่ไม่มีประสิทธิภาพและการลดลงของไรโบโซม และในที่สุดก็จะลดระดับการผลิตโปรตีนต่างชนิดลง นอกจากนี้ องค์ประกอบของยีน (เช่น จำนวนโคดอนที่หายากทั้งหมดและการมีอยู่ของโคดอนที่หายากติดต่อกัน) อาจส่งผลต่อความแม่นยำในการแปลด้วย^{[ 31 ] [ 32 ]}อย่างไรก็ตาม การใช้โคดอนที่ได้รับการปรับให้เหมาะสมสำหรับกลุ่ม tRNA ในโฮสต์เฉพาะเพื่อแสดงออกยีนต่างชนิดมากเกินไปอาจทำให้เกิดการขาดแคลนกรดอะมิโนและเปลี่ยนแปลงสมดุลของกลุ่ม tRNA ได้ วิธีการปรับโคดอนให้ตรงกับความอุดมสมบูรณ์ของ tRNA ของโฮสต์ ซึ่งเรียกว่าการปรับโคดอนให้เหมาะสมนั้น ถูกนำมาใช้ในการแสดงออกของยีนต่างชนิดกันมาโดยตลอด อย่างไรก็ตาม กลยุทธ์ใหม่สำหรับการปรับการแสดงออกของยีนต่างชนิดกันนั้น พิจารณาเนื้อหานิวคลีโอไทด์โดยรวม เช่น การพับ mRNA ในระดับท้องถิ่น ความลำเอียงของคู่โคดอน การไล่ระดับโคดอนการประสานโคดอนหรือความสัมพันธ์ของโคดอน^{[ 33 ] [ 34 ]}ด้วยจำนวนการเปลี่ยนแปลงนิวคลีโอไทด์ที่เกิดขึ้นการสังเคราะห์ยีนเทียมจึงมักจำเป็นสำหรับการสร้างยีนที่ได้รับการปรับให้เหมาะสมดังกล่าว

ความลำเอียงของโคดอนที่เฉพาะเจาะจงยังพบได้ใน ยีน ภายใน บางชนิด เช่น ยีนที่เกี่ยวข้องกับการขาดแคลนกรดอะมิโน ตัวอย่างเช่น เอนไซม์ สังเคราะห์กรดอะมิโนมักใช้โคดอนที่ไม่เหมาะสมกับปริมาณ tRNA ปกติ แต่มีโคดอนที่เหมาะสมกับกลุ่ม tRNA ภายใต้สภาวะการขาดแคลน ดังนั้น การใช้โคดอนจึงสามารถนำไปสู่การควบคุมการถอดรหัสเพิ่มเติมอีกระดับหนึ่งสำหรับการแสดงออกของยีนที่เหมาะสมภายใต้สภาวะของเซลล์ที่เฉพาะเจาะจง^{[ 34 ]}

โดยทั่วไปแล้ว สำหรับยีนที่มีการแสดงออกสูง อัตราการยืดตัวของการแปลจะเร็วขึ้นตามทรานสคริปต์ที่มีการปรับตัวของโคดอนกับพูล tRNA มากขึ้น และช้าลงตามทรานสคริปต์ที่มีโคดอนหายาก ความสัมพันธ์ระหว่างอัตราการแปลโคดอนและความเข้มข้นของ tRNA ที่เกี่ยวข้องนี้ช่วยให้สามารถปรับอัตราการยืดตัวของการแปลเพิ่มเติมได้ ซึ่งสามารถให้ประโยชน์หลายประการแก่สิ่งมีชีวิต โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การใช้โคดอนสามารถช่วยให้สามารถควบคุมอัตราเหล่านี้ได้ทั่วโลก และโคดอนหายากอาจช่วยเพิ่มความแม่นยำของการแปลโดยแลกกับความเร็ว^{[ 35 ]}

การพับตัวของโปรตีนในสิ่งมีชีวิตเป็นแบบเวกเตอร์กล่าวคือปลายด้าน Nของโปรตีนจะออกจากไรโบโซมที่กำลังแปลรหัสและสัมผัสกับตัวทำละลายก่อน บริเวณ ปลายด้าน Cดังนั้น การพับตัวของโปรตีนพร้อมกับการแปลรหัสจึงทำให้เกิดข้อจำกัดเชิงพื้นที่และเวลาหลายประการต่อสายโพลีเปปไทด์ที่เกิดขึ้นใหม่ในเส้นทางการพับตัว เนื่องจากอัตราการแปลรหัส mRNA สัมพันธ์กับการพับตัวของโปรตีน และการปรับตัวของโคดอนเชื่อมโยงกับการยืดตัวของการแปลรหัส จึงมีการตั้งสมมติฐานว่าการจัดการในระดับลำดับอาจเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพในการควบคุมหรือปรับปรุงการพับตัวของโปรตีน การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าการหยุดชั่วคราวของการแปลรหัสอันเป็นผลมาจากโครงสร้าง mRNA เฉพาะที่เกิดขึ้นกับโปรตีนบางชนิด ซึ่งอาจจำเป็นสำหรับการพับตัวที่ถูกต้อง ยิ่งไปกว่านั้นการกลายพันธุ์แบบเดียวกันแสดงให้เห็นว่ามีผลกระทบอย่างมากต่อกระบวนการพับตัวของโปรตีนที่เกิดขึ้นใหม่ และยังสามารถเปลี่ยนแปลงความจำเพาะของเอนไซม์ต่อสารตั้งต้นได้อีกด้วย การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการใช้โคดอนมีอิทธิพลต่อความเร็วในการเกิดเวกเตอร์ของพอลิเปปไทด์จากไรโบโซม ซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อเส้นทางการพับโปรตีนตลอดพื้นที่โครงสร้างที่มีอยู่^{[ 35 ]}

• ชุดเครื่องมือวิเคราะห์องค์ประกอบ (Composition Analysis Toolkit) เก็บถาวรเมื่อวันที่ 26 กรกฎาคม 2020 ที่Wayback Machine : การประมาณค่าความลำเอียงในการใช้โคดอนและความสำคัญทางสถิติ
• ฐานข้อมูลตารางการใช้โคดอน HIVE
• ฐานข้อมูลการใช้โคดอน
• โคดอนดับเบิลยู
• เครื่องมือวิเคราะห์การใช้โคดอนแบบกราฟิก
• JCat - เครื่องมือปรับการใช้งานโคดอนของ Java
• INCA - ซอฟต์แวร์วิเคราะห์โคดอนแบบโต้ตอบ
• ACUA - เครื่องมือวิเคราะห์การใช้โคดอนอัตโนมัติ (Automated Codon Usage Analysis Tool) เก็บถาวรเมื่อ 2020-07-26 ที่Wayback Machine
• ตัวเพิ่มประสิทธิภาพ - การเพิ่มประสิทธิภาพการใช้โคดอน
• HEG-DB - ฐานข้อมูลยีนที่มีการแสดงออกสูง
• E-CAI - ค่าที่คาดหวังของดัชนีการปรับตัวของโคดอน
• CAIcal - ชุดเครื่องมือสำหรับประเมินการปรับตัวของการใช้โคดอน
• scRCA - การกำหนดความลำเอียงในการใช้รหัสพันธุกรรมในการแปลโดยอัตโนมัติ
• การวิเคราะห์การใช้โคดอนที่เหมือนกันทางออนไลน์ด้วยแพ็กเกจ ade4 และ seqinR
• การจำลองอัลกอริธึมทางพันธุกรรมเพื่อการปรับรหัสพันธุกรรมให้เหมาะสม