อ่าน 8 นาที
แฟกเตอร์ VIII
ปัจจัยการแข็งตัวของเลือด VIII ( ปัจจัย VIII , FVIII หรือที่รู้จักกันในชื่อ ปัจจัยต้านฮีโมฟิเลีย A ( AHF )) [ 5 ] [ 6 ] เป็น โปรตีน สำคัญ ในการแข็งตัวของเลือด ในมนุษย์...
แฟกเตอร์ VIII
| เอฟ8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ตัวระบุ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ชื่อเรียกอื่น | F8 , AHF, DXS1253E, F8B, F8C, FVIII, HEMA, ปัจจัยการแข็งตัวของเลือด VIII, THPH13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| รหัสภายนอก | โอมิม : 300841 ; เอ็มจีไอ : 88383 ; โฮโมโลยีน : 49153 ; การ์ดยีน : F8 ; OMA : F8 - ออร์โธโลจี | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| วิกิดาต้า | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ปัจจัยการแข็งตัวของเลือด VIII ( ปัจจัย VIII , FVIIIหรือที่รู้จักกันในชื่อปัจจัยต้านฮีโมฟิเลีย A ( AHF )) [ 5 ] [ 6 ]เป็นโปรตีน สำคัญ ในการแข็งตัวของเลือด ในมนุษย์ โปรตีนนี้ถูกเข้ารหัสโดยยีนF8 [ 7 ] [ 8 ] ความบกพร่องในยีนนี้ส่งผลให้เกิด โรค ฮีโมฟิเลีย A ซึ่งเป็น โรคเลือดออกที่ถ่ายทอดทางโครโมโซม X [ 9 ]
แฟกเตอร์ VIII ผลิตขึ้นในเซลล์ไซนูซอยด์ของตับและ เซลล์ บุผนังหลอดเลือดนอกตับทั่วร่างกาย โปรตีนนี้ไหลเวียนอยู่ในกระแสเลือดในรูปแบบที่ไม่ทำงาน โดยจับกับตัวพาพลาสมา (โปรตีนอีกชนิดหนึ่ง) ที่เรียกว่าแฟกเตอร์ฟอนวิลเลแบรนด์จนกว่าจะเกิดการบาดเจ็บที่ทำให้หลอดเลือด เสียหาย [ 10 ]เมื่อเกิดการบาดเจ็บ แฟกเตอร์การแข็งตัวของเลือด VIII จะถูกกระตุ้นและแยกออกจากแฟกเตอร์ฟอนวิลเลแบรนด์ โปรตีนที่ทำงานอยู่ (บางครั้งเขียนว่าแฟกเตอร์การแข็งตัวของเลือด VIIIa) จะทำปฏิกิริยา (ด้วยกลไกที่ยังไม่ทราบแน่ชัด) กับแฟกเตอร์การแข็งตัวของเลือดอีกตัวหนึ่งที่เรียกว่าแฟกเตอร์ IX ปฏิกิริยานี้จะก่อให้เกิดปฏิกิริยาเคมีเพิ่มเติมเป็นลูกโซ่ที่ก่อตัวเป็นลิ่มเลือด[ 10 ]
แฟคเตอร์ VIII มีส่วนร่วมในการแข็งตัวของเลือดโดยเป็นโคแฟคเตอร์สำหรับแฟคเตอร์ IXaซึ่งเมื่อมี Ca 2+และฟอสโฟลิปิดอยู่ด้วย จะเกิดเป็นคอมเพล็กซ์ที่เปลี่ยนแฟคเตอร์ Xให้เป็น Xa ในรูปแบบที่เปิดใช้งาน ยีนแฟคเตอร์ VIII สร้างทรานสคริปต์ที่มีการตัดต่อแบบทางเลือก 2 แบบ ทรานสคริปต์แบบที่ 1 เข้ารหัสโปรตีนไกลโค ขนาดใหญ่ ไอโซฟอร์ม a ซึ่งหมุนเวียนอยู่ในพลาสมาและเชื่อมโยงกับแฟคเตอร์ von Willebrand ในคอมเพล็กซ์ที่ไม่ใช่พันธะโควาเลนต์ โปรตีนนี้ผ่านกระบวนการตัดแยกหลายครั้ง ทรานสคริปต์แบบที่ 2 เข้ารหัสโปรตีนขนาดเล็กที่คาดว่าจะเป็น ไอโซฟอร์ม b ซึ่งประกอบด้วยโดเมนการจับฟอสโฟลิปิดของแฟคเตอร์ VIIIc เป็นหลัก โดเมนการจับนี้มีความสำคัญต่อกิจกรรมการแข็งตัวของเลือด[ 11 ]
ผู้ที่มีระดับแฟคเตอร์ VIII สูงมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อการเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดดำส่วนลึกและ ภาวะ ลิ่มเลือดอุดตันในปอด[ 12 ]ทองแดงเป็นโคแฟคเตอร์ที่จำเป็นสำหรับแฟคเตอร์ VIII และเป็นที่ทราบกันดีว่าการขาดทองแดงจะเพิ่มกิจกรรมของแฟคเตอร์ VIII [ 13 ]
แฟคเตอร์ VIIIอยู่ในรายชื่อยาจำเป็นขององค์การอนามัยโลก [ 14 ]
พันธุศาสตร์
แฟคเตอร์ VIII ได้รับการระบุลักษณะครั้งแรกในปี พ.ศ. 2527 โดยนักวิทยาศาสตร์ที่ Genentech [ 15 ]ยีนสำหรับแฟคเตอร์ VIII ตั้งอยู่บนโครโมโซม X (Xq28) ยีนสำหรับแฟคเตอร์ VIII มีโครงสร้างหลักที่น่าสนใจ เนื่องจากมียีนอีกตัวหนึ่ง ( F8A1 ) ฝังอยู่ใน อินทรอนตัวหนึ่ง[ 16 ]
โครงสร้าง
โปรตีนแฟคเตอร์ VIII ประกอบด้วยโดเมน 6 โดเมน ได้แก่ A1-A2-B-A3-C1-C2 และมีโครงสร้างคล้ายคลึงกับ แฟค เตอร์ V
โดเมน A มีความคล้ายคลึงกับโดเมน A ของโปรตีนที่จับทองแดงเซรูโลพลาสมิน [ 17 ] โดเมน C อยู่ใน กลุ่ม โดเมนดิสคอยดินที่จับฟอสโฟลิ ปิด และโดเมน C2 ทำหน้าที่จับกับเยื่อหุ้มเซลล์[ 18 ]
การกระตุ้นแฟกเตอร์ VIII ให้เป็นแฟกเตอร์ VIIIa เกิดขึ้นจากการตัดและปลดปล่อยโดเมน B โปรตีนจะถูกแบ่งออกเป็นสายหนักซึ่งประกอบด้วยโดเมน A1-A2 และสายเบาซึ่งประกอบด้วยโดเมน A3-C1-C2 ทั้งสองสายจะสร้างคอมเพล็กซ์แบบไม่ใช้พันธะโควาเลนต์ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับแคลเซียม คอมเพล็กซ์นี้คือแฟกเตอร์ VIIIa ที่ช่วยในการแข็งตัวของเลือด[ 19 ]
สรีรวิทยา
FVIII เป็นโปรโคแฟคเตอร์ไกลโคโปรตีนแม้ว่าตำแหน่งหลักของการปล่อยในมนุษย์จะยังไม่ชัดเจน แต่ก็มีการสังเคราะห์และปล่อยเข้าสู่กระแสเลือดโดยเยื่อบุหลอดเลือด เยื่อบุไต และเยื่อบุท่อ ไต รวมถึง เซลล์ไซ นูซอยด์ของตับ[ 20 ] โรค ฮีโมฟีเลียเอได้รับการแก้ไขโดยการปลูกถ่ายตับ[ 21 ]การปลูกถ่ายเซลล์ตับไม่ได้ผล แต่เซลล์เยื่อบุหลอดเลือดของตับได้ผล[ 21 ]
ในกระแสเลือด ไฟบริโนเจนจะหมุนเวียนอยู่ในรูปของ สารเชิงซ้อน ที่ไม่เกิดพันธะโควา เลนต์ที่เสถียร กับแฟคเตอร์ฟอนวิลเลแบรนด์ เป็นหลัก เมื่อถูกกระตุ้นโดยทรอมบิน (แฟคเตอร์ IIa) มันจะแยกตัวออกจากสารเชิงซ้อนเพื่อทำปฏิกิริยากับแฟคเตอร์ IXaในกระบวนการแข็งตัวของเลือดมันเป็นโคแฟคเตอร์ ของ แฟคเตอร์ IXaในการกระตุ้นแฟคเตอร์ Xซึ่งในทางกลับกัน จะร่วมกับโคแฟคเตอร์แฟคเตอร์ Va กระตุ้นทรอมบินเพิ่มขึ้น ทรอมบินจะสลาย ไฟบริโนเจนเป็นไฟบรินซึ่งจะเกิดพอลิเมอ ไรเซชัน และเชื่อมโยงกัน (โดยใช้แฟคเตอร์ XIII ) กลายเป็นลิ่มเลือด
โปรตีนแฟกเตอร์ VIII มีครึ่งชีวิต 12 ชั่วโมงในกระแสเลือดเมื่อถูกทำให้เสถียรโดยแฟกเตอร์ von Willebrand [ 22 ]
เมื่อไม่ได้รับการปกป้องจาก vWF อีกต่อไป FVIII ที่ถูกกระตุ้นจะถูกทำลายโดยกระบวนการย่อยสลายโปรตีน (โดยเฉพาะอย่างยิ่งโดย โปรตีน C ที่ถูกกระตุ้น และแฟคเตอร์ IXa ) และถูกกำจัดออกจากกระแสเลือดอย่างรวดเร็ว
ปัจจัย VIII ไม่ได้รับผลกระทบจากโรคตับ ในความเป็นจริง ระดับมักจะสูงขึ้นในกรณีดังกล่าว[ 23 ] [ 24 ]
การใช้ทางการแพทย์
สามารถให้แฟคเตอร์ VIII ที่เข้มข้นจากพลาสมาเลือดที่ได้รับบริจาค หรือแฟคเตอร์ VIII ชนิดรีคอมบิแนนท์แก่ผู้ป่วยโรคฮีโมฟิเลียเพื่อฟื้นฟูภาวะการแข็งตัวของเลือดได้ ส่วนสารที่ช่วยเลี่ยงกระบวนการแข็งตัวของเลือด เช่นแฟคเตอร์ VIIA ชนิดรีคอมบิแนนท์สามารถใช้ในผู้ป่วยโรคฮีโมฟิเลียที่เกิดขึ้นภายหลังได้
การสร้างแอนติบอดีต่อแฟกเตอร์ VIII อาจเป็นปัญหาสำคัญสำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาเพื่อป้องกันเลือดออก อุบัติการณ์ของสารยับยั้งเหล่านี้ขึ้นอยู่กับปัจจัยต่างๆ รวมถึงผลิตภัณฑ์แฟกเตอร์ VIII เองด้วย[ 25 ]
เป้าหมายการย้อมภูมิคุ้มกัน
แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับแฟคเตอร์ VIII ถูกใช้เป็นเป้าหมายสำหรับการตรวจทางภูมิคุ้มกันเคมีซึ่งเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด เมกะคาริโอไซต์ เกล็ดเลือด และเซลล์มาสต์มักจะย้อมติดสีบวก[ 26 ]
เรื่องอื้อฉาวเกี่ยวกับการปนเปื้อน
ในช่วงทศวรรษ 1980 บริษัทเภสัชกรรมบางแห่ง เช่นBaxter InternationalและBayerได้ก่อให้เกิดข้อโต้แย้งโดยการขายแฟคเตอร์ VIII ที่ปนเปื้อน ต่อไป แม้ว่าจะมีเวอร์ชันที่ผ่านการให้ความร้อนแล้วออกมาวางจำหน่าย[ 27 ]ภายใต้แรงกดดันจาก FDA ผลิตภัณฑ์ที่ไม่ผ่านการให้ความร้อนถูกถอนออกจากตลาดสหรัฐฯ แต่ยังคงขายให้กับประเทศในเอเชีย ละตินอเมริกา และบางประเทศในยุโรป ผลิตภัณฑ์ดังกล่าวปนเปื้อนเชื้อ HIV ซึ่งเป็นข้อกังวลที่ Bayer และสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา ของสหรัฐฯ (FDA) ได้หารือกัน [ 27 ]
ประวัติศาสตร์
แฟคเตอร์ VIII ถูกค้นพบครั้งแรกในปี พ.ศ. 2480 แต่จนกระทั่งปี พ.ศ. 2522 การทำให้บริสุทธิ์โดยเอ็ดเวิร์ด ทัดเดน แฮม ฟรานเซส ร็อตบลาทและเพื่อนร่วมงาน จึงนำไปสู่การระบุโมเลกุลของโปรตีน[ 28 ] [ 29 ]
อ่านเพิ่มเติม
- Gitschier J (1991). "พื้นฐานระดับโมเลกุลของโรคฮีโมฟีเลียเอ". Annals of the New York Academy of Sciences . 614 (1 Process in Va): 89–96 . Bibcode : 1991NYASA.614...89G . doi : 10.1111 / j.1749-6632.1991.tb43694.x . PMID 1902642. S2CID 26493612 .
- White GC, Shoemaker CB (มกราคม 1989). "ยีนแฟคเตอร์ VIII และฮีโมฟีเลีย A". Blood . 73 (1): 1– 12. PMID 2491949 .
- อันโตนาราคิส เอสอี, คาซาเซียน เอชเอช, ทัดเดนแฮม อีจี (1995) "สาเหตุทางโมเลกุลของการขาดปัจจัย 8 ในฮีโมฟีเลีย เอ " การกลายพันธุ์ของมนุษย์ . 5 (1): 1– 22. ดอย : 10.1002/ humu.1380050102 PMID 7728145 . S2CID 2346510 .
- Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (ธันวาคม 1998). "วงจรชีวิตของปัจจัยการแข็งตัวของเลือด VIII ในแง่ของโครงสร้างและหน้าที่". Blood . 92 (11): 3983– 3996. doi : 10.1182/blood.V92.11.3983 . PMID 9834200 .
- Saenko EL, Ananyeva N, Kouiavskaia D, Schwinn H, Josic D, Shima M, และคณะ (สิงหาคม 2545). "ข้อบกพร่องระดับโมเลกุลในการแข็งตัวของปัจจัย VIII และผลกระทบต่อการทำงานของปัจจัย VIII " วอกซ์ ซันกุยนิส. 83 (2): 89– 96. ดอย : 10.1046/j.1423-0410.2002.00183.x . hdl : 2027.42/74861 . PMID 12201837 .
- Lollar P (สิงหาคม 2545). "ลักษณะทางโมเลกุลของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อแฟคเตอร์ VIII". Vox Sanguinis . 83. 83 (ฉบับเพิ่มเติม 1): 403– 408. doi : 10.1111/j.1423-0410.2002.tb05342.x . PMID 12617176 . S2CID 26050729 .
- Fay PJ (มีนาคม 2547). "การกระตุ้นปัจจัย VIII และกลไกการทำงานของโคแฟคเตอร์". Blood Reviews . 18 (1): 1– 15. doi : 10.1016/S0268-960X(03)00025-0 . PMID 14684146 .
- Lavigne-Lissalde G, Schved JF, Granier C, Villard S (ตุลาคม 2548). "แอนติบอดีต่อแฟคเตอร์ VIII: การอัปเดตปี 2548". Thrombosis and Haemostasis . 94 (4): 760– 769. doi : 10.1160/TH05-02-0118 . PMID 16270627 . S2CID 38533008 .
- Fang H, Wang L, Wang H (2007). "โครงสร้างโปรตีนและผลของแฟคเตอร์ VIII". การวิจัยภาวะลิ่มเลือดอุดตัน119 (1): 1– 13. doi : 10.1016/j.thromres.2005.12.015 . PMID 16487577 .
ลิงก์ภายนอก
- ข้อมูลเกี่ยวกับโรคฮีโมฟิเลียเอ จาก GeneReviews/NCBI/NIH/UW
- Factor+VIII ใน หัวข้อทางการ แพทย์ (MeSH) ของหอสมุดแห่งชาติสหรัฐอเมริกา
- ภาพรวมของข้อมูลโครงสร้างทั้งหมดที่มีอยู่ในPDBสำหรับUniProt : P00451 (Human Factor VIII) ที่PDBe- KB
สรุปเนื้อหา
ข้อมูลสำคัญจากบทความ
ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับ แฟกเตอร์ VIII
ปัจจัยการแข็งตัวของเลือด VIII ( ปัจจัย VIII , FVIII หรือที่รู้จักกันในชื่อ ปัจจัยต้านฮีโมฟิเลีย A ( AHF )) [ 5 ] [ 6 ] เป็น โปรตีน สำคัญ ในการแข็งตัวของเลือด ในมนุษย์...
พันธุศาสตร์
แฟคเตอร์ VIII ได้รับการระบุลักษณะครั้งแรกในปี พ.ศ. 2527 โดยนักวิทยาศาสตร์ที่ Genentech [ 15 ] ยีนสำหรับแฟคเตอร์ VIII ตั้งอยู่บน โครโมโซม X (Xq28) ยีนสำหรับแฟคเตอร์ VIII มีโครงสร้างหลักที่น่าสนใจ เนื่องจากมียีนอีกตัวหนึ่ง ( F8A1 ) ฝังอยู่ใน อินทรอน ตัวหนึ่ง [...
โครงสร้าง
โปรตีนแฟคเตอร์ VIII ประกอบด้วยโดเมน 6 โดเมน ได้แก่ A1-A2-B-A3-C1-C2 และมี โครงสร้างคล้ายคลึง กับ แฟค เตอร์ V
สรีรวิทยา
FVIII เป็นโปร โคแฟคเตอร์ ไกลโคโปรตีน แม้ว่าตำแหน่งหลักของการปล่อยในมนุษย์จะยังไม่ชัดเจน แต่ก็มีการสังเคราะห์และปล่อยเข้าสู่กระแสเลือดโดยเยื่อบุหลอดเลือด เยื่อบุไต และ เยื่อบุท่อ ไต รวมถึง เซลล์ไซ นู ซอยด์ ของ ตับ [ 20 ] โรค ฮีโมฟีเลียเอ ได้รับการแก้ไขโดย...