ในปี 1978ฮัมฟรีย์ได้รับเลือกตั้งเป็นวุฒิสมาชิกสหรัฐฯแม้ว่าจะเป็นเพียงนักกิจกรรมพรรครีพับลิกันในท้องถิ่นที่ไม่ได้ดำรงตำแหน่งทางการเมืองใดๆ เขาเอาชนะโทมัส เจ. แมคอินไทร์ ผู้ดำรงตำแหน่งมาสามสมัย ด้วยคะแนนเสียงเพียงสองเปอร์เซ็นต์ เขาได้รับเลือกตั้งโดยไม่ได้รับการสนับสนุนจากพรรครีพับลิกันและมีสายสัมพันธ์กับสมาชิกพรรคน้อยมาก การรณรงค์หาเสียง 18 เดือนของฮัมฟรีย์ส่วนใหญ่ดำเนินการโดยตัวเขาเองและแพทริเซีย กรีน อดีตครูโรงเรียนในนครนิวยอร์ก ซึ่งเขาแต่งงานด้วยหลังจากการเลือกตั้งขั้นต้นของพรรครีพับลิกันที่มีผู้สมัครสี่ทางในเดือนกันยายนนั้น ตาม บทความ ของนิวยอร์กไทมส์ที่เขียนขึ้นหนึ่งเดือนหลังการเลือกตั้ง เธอ "ได้รับการพิจารณาว่าเป็นกำลังสำคัญที่สุดในกลุ่มของเขาและคาดว่าจะมีอิทธิพลอย่างมากต่อทีมงานในวอชิงตันของเขา" ^{[ 1 ]}

ฮัมฟรีย์ได้รับเลือกตั้งอีกครั้งอย่างง่ายดายในปี 1984 โดยเอาชนะ นอร์แมน ดา มัวร์ส สมาชิกสภาผู้แทนราษฎรจากพรรคเดโมแครตที่ดำรงตำแหน่งมา 5 สมัยฮัมฟรีย์ปฏิเสธที่จะลงสมัครรับเลือกตั้งเป็นสมัยที่สามในปี 1990 หลังจากที่เคยให้สัญญาว่าจะดำรงตำแหน่งเพียงสองสมัย และผู้สืบทอดตำแหน่งต่อจาก เขา คือ บ็อบ สมิธจากพรรครีพับลิกันเช่นเดียวกัน

ฮัมฟรีย์เป็นที่รู้จักในฐานะวุฒิสมาชิกที่พูดจาตรงไปตรงมา^{[ 2 ]}

ในปี พ.ศ. 2530 ฮัมฟรีย์วิพากษ์วิจารณ์อย่างรุนแรงต่อ การแต่งตั้ง ดร. แฟรงค์ ลิลลี่นักพันธุศาสตร์ที่เป็นเกย์อย่างเปิดเผยของ ประธานาธิบดี โรนัลด์ เรแกน เข้าสู่คณะกรรมการเกี่ยวกับการระบาด ของเอชไอวี^{[ 3 ]}โดยกล่าวว่าการแต่งตั้งลิลลี่จะส่งข้อความว่า ". . .ว่าการรักร่วมเพศเป็นเพียงวิถีชีวิตทางเลือก"

ในวุฒิสภา ฮัมฟรีย์ดำรงตำแหน่งในคณะกรรมการด้านความสัมพันธ์ต่างประเทศคณะกรรมการด้านกองทัพและคณะกรรมการด้านตุลาการและเป็นผู้นำในคณะทำงานเฉพาะกิจของรัฐสภาเกี่ยวกับอัฟกานิสถานซึ่งมีส่วนกำหนดนโยบายของสหรัฐฯ เกี่ยวกับสงครามโซเวียต-อัฟกานิสถานและปฏิบัติการไซโคลนเขาลงคะแนนเสียงคัดค้านงบประมาณของรัฐบาลกลางตลอด 12 ปีที่เขาเป็นสมาชิกวุฒิสภา โดยทุกครั้งเป็นเพราะงบประมาณที่เสนอมานั้นขาดดุล

ฮัมฟรีย์มีบทบาทสำคัญในงานประชุมใหญ่พรรครีพับลิกันปี 1988ในฐานะผู้นำและโฆษกของผู้แทนฝ่ายขวา เขามีส่วนสำคัญในการผลักดันให้แดน เควล์ ได้รับการเสนอชื่อเป็นรองประธานาธิบดี โดยได้รวบรวมคณะผู้แทนจากสี่รัฐให้เสนอชื่อผู้สมัครรองประธานาธิบดีของตนเองในกรณีที่ จอร์จ เอช ดับเบิลยู บุ ช เลือกผู้สมัครที่ไม่ถูกใจตามกฎของพรรค จำเป็นต้องมีคณะผู้แทนหกคณะ^{[ 4 ]}การที่บุชเลือกเควล์ ซึ่งเป็นผู้สนับสนุนการต่อต้านการทำแท้ง (เช่นเดียวกับฮัมฟรีย์) ทำให้วุฒิสมาชิกจากนิวแฮมป์เชอร์พอใจ

ในปี 2013 ฮัมฟรีย์เป็นข่าวพาดหัวเมื่อเขาแสดงการสนับสนุนเอ็ดเวิร์ด สโนว์เดนผู้เปิดเผยการสอดแนมชาวอเมริกันและชาวต่างชาติจำนวนมากโดยสำนักงานความมั่นคงแห่งชาติ^{[ 8 ]}นักข่าวเกล็น กรีนวาลด์รายงานว่าฮัมฟรีย์ อดีตสมาชิกคณะกรรมการความสัมพันธ์ต่างประเทศของวุฒิสภา ติดต่อสโนว์เดนทางอีเมล โดยบอกเขาว่า "ตราบใดที่คุณไม่ได้รั่วไหลข้อมูลที่จะเป็นอันตรายต่อเจ้าหน้าที่หน่วยข่าวกรองใดๆ ผมเชื่อว่าคุณทำสิ่งที่ถูกต้องแล้วในการเปิดเผยสิ่งที่ผมมองว่าเป็นการละเมิดรัฐธรรมนูญของสหรัฐอเมริกาอย่างร้ายแรง" ^{[ 9 ]}

ฮัมฟรีย์บ่นกับสโนว์เดนว่า "ไม่มีความพยายามใดๆ ในการระบุ ถอดถอนออกจากตำแหน่ง และนำตัวเจ้าหน้าที่ที่ใช้อำนาจในทางที่ผิด ซึ่งละเมิดรัฐธรรมนูญของสหรัฐอเมริกาและสิทธิของพลเมืองผู้บริสุทธิ์นับล้านคนอย่างร้ายแรงและซ้ำแล้วซ้ำเล่า" เขายกย่องสโนว์เดนว่าเป็น "ผู้เปิดเผยความจริงที่กล้าหาญ" ^{[ 10 ]}สโนว์เดนตอบกลับด้วยข้อความขอบคุณฮัมฟรีย์^{[ 9 ]}

ในปี 2015 ฮัมฟรีย์สนับสนุนจอห์น คาซิชผู้ว่าการรัฐโอไฮโอ ให้ลง สมัครชิง ตำแหน่งประธานาธิบดีในปี 2016 [ ^{11 ] ใน}ช่วงการเลือกตั้งขั้นต้นของพรรครีพับลิกันในปี 2016ฮัมฟรีย์เป็นผู้นำในการพยายามขัดขวางไม่ให้โดนัลด์ ทรัมป์ได้รับการเสนอชื่อในการประชุมใหญ่ของพรรครีพับลิ กัน เขากล่าวว่า "ผมจะลงคะแนนให้ ฮิลลารีเฉพาะในกรณีที่การแข่งขันสูสีกันมากเท่านั้น ในขณะเดียวกัน ผมหวังว่าผู้นำพรรครีพับลิกันจะแสดงความกล้าหาญและหลักการที่จะประณามทรัมป์และเรียกร้องให้เขาสละการเสนอชื่อหรือเผชิญกับการประชุมใหญ่ที่จะกลับมาจัดใหม่" ในวันที่ 6 พฤศจิกายน 2016 สองวันก่อนการเลือกตั้ง ฮัมฟรีย์ให้การสนับสนุนคลินตันอย่างเป็นทางการ^{[ 12 ] [ 13 ]}ในเดือนเดียวกันนั้น ฮัมฟรีย์ได้ออกจากพรรครีพับลิกันและกลายเป็นอิสระ^{[ 14 ]}

เมื่อวันที่ 9 สิงหาคม พ.ศ. 2560 ฮัมฟรีย์ได้ขยายการต่อต้านประธานาธิบดีทรัมป์โดยเรียกร้องให้ปลดเขาออกจากตำแหน่งในจดหมาย^{[ 15 ]}ที่ส่งถึงสมาชิกสภาคองเกรสของเขาเองแอนนี่ คัส เตอร์ พรรคเดโมแครต โดยให้เหตุผลว่าทรัมป์ "สติไม่ดี" และเป็นอันตราย