เอชเอวีซีอาร์2
โครงสร้างที่มีอยู่ พีดีบี การค้นหาออร์โธล็อก: PDBe RCSB รายชื่อรหัส PDB 5F71
ตัวระบุ
ชื่อเรียกอื่น	HAVCR2 , HAVcr-2, KIM-3, TIM3, TIMD-3, TIMD3, Tim-3, CD366, ตัวรับเซลล์ไวรัสตับอักเสบเอ 2, SPTCL
รหัสภายนอก	โอมิม : 606652 ; เอ็มจีไอ : 2159682 ; โฮโมโลยีน : 129541 ; GeneCards : HAVCR2 ; OMA : HAVCR2 - ออโธโลจี
ตำแหน่งของยีน ( มนุษย์ ) คริส. โครโมโซม 5 (มนุษย์) [ 1 ] วงดนตรี 5q33.3 เริ่ม 157,085,422 bp [ 1 ] จบ 157,142,869 bp [ 1 ]
ตำแหน่งของยีน ( เมาส์ ) คริส. โครโมโซม 11 (เมาส์) [ 2 ] วงดนตรี 11|11 B1.1 เริ่ม 46,345,762 bp [ 2 ] จบ 46,372,082 bp [ 2 ]
รูปแบบการแสดงออกของ RNA บีจี มนุษย์ เมาส์ (ออร์โธล็อก) สูงสุดที่แสดงใน เม็ดเลือดขาวชนิดแกรนูโลไซต์ โมโนไซต์ ภาคผนวก เลือด ม้าม ส่วน C1 ต่อมน้ำเหลือง น้ำคร่ำ กลีบปอดบนด้านซ้าย เดซิดัว สูงสุดที่แสดงใน แกสตรูลา เดซิดัว สโตรมาของไขกระดูก ม้าม ส่วนย่อยเอวของไขสันหลัง ตัวอ่อน เซลล์บุผนังหลอดน้ำเหลือง ร่องหน้าผากส่วนบน เปลือกสมองส่วนรับภาพหลัก เซลล์แกรนูลของเดนเตตไจรัสในฮิปโปแคมปัส ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม ไบโอ GPS ข้อมูลอ้างอิงเพิ่มเติม
ออนโทโลยีของยีน หน้าที่ระดับโมเลกุล การจับไอออนโลหะ การจับโปรตีน ส่วนประกอบของเซลล์ ส่วนประกอบสำคัญของเยื่อหุ้มเซลล์ เมมเบรน จุดเชื่อมต่อเซลล์ เอนโดโซมระยะต้น ไซแนปส์ภูมิคุ้มกัน พื้นผิวเซลล์ คอมเพล็กซ์ตัวกลาง กระบวนการทางชีวภาพ การควบคุมเชิงลบของการทำลายเซลล์มะเร็งโดยเซลล์นักฆ่าธรรมชาติ การควบคุมเชิงลบของการตอบสนองการป้องกันต่อแบคทีเรีย การควบคุมเชิงลบของการผลิตอินเตอร์เฟรอนแกมมา การควบคุมเชิงลบของการสร้างไซแนปส์ภูมิคุ้มกัน การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว กระบวนการทางมารดาที่เกี่ยวข้องกับการตั้งครรภ์ของเพศหญิง การควบคุมเชิงบวกของการผลิตไซโตไคน์ การควบคุมเชิงลบของการกระตุ้นเซลล์นักฆ่าธรรมชาติ กระบวนการของระบบภูมิคุ้มกัน การควบคุมเชิงลบของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อเซลล์เนื้องอก การควบคุมเชิงลบของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-6 การควบคุมเชิงลบของการผลิตปัจจัยกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดขาวชนิดแกรนูโลไซต์ การเหนี่ยวนำความทนทานของเซลล์นักฆ่าธรรมชาติ การควบคุมเชิงบวกของการผลิตอินเตอร์เฟรอนแกมมา การควบคุมเชิงบวกของการกระตุ้นแมโครฟาจ การควบคุมการเหนี่ยวนำความทนทานขึ้นอยู่กับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน การควบคุมเชิงลบของการตอบสนองภูมิคุ้มกันชนิดทีเฮลเปอร์ 1 การควบคุมเชิงบวกของการตอบสนองการป้องกันต่อแบคทีเรีย การควบคุมเชิงบวกของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-4 การควบคุมการแสดงออกของยีนในเชิงลบ การควบคุมเชิงบวกของการส่งสัญญาณ NIK/NF-kappaB การควบคุมเชิงลบของการกระตุ้นเซลล์เดนดริติกชนิดไมอีลอยด์ การกระตุ้นของแมโครฟาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน การควบคุมเชิงลบของการเพิ่มจำนวนเซลล์ T การควบคุมการเพิ่มจำนวนของเซลล์ T ในเชิงบวก การควบคุมเชิงบวกของ ERK1 และ ERK2 การควบคุมเชิงบวกของการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด การควบคุมเชิงลบของการผลิตอินเตอร์เฟรอน-อัลฟา การควบคุมเชิงลบของการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด การควบคุมเชิงบวกของการผลิตเคโมไคน์ การควบคุมเชิงลบของการกระตุ้นเซลล์ T ผ่านการสัมผัสของตัวรับเซลล์ T กับแอนติเจนที่จับกับโมเลกุล MHC บนเซลล์นำเสนอแอนติเจน การควบคุมเชิงลบของการผลิตปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอก วิถีการส่งสัญญาณของตัวรับโทลล์ไลค์ 9 การควบคุมเชิงลบของการผลิตอินเตอร์เฟรอนชนิดที่ 1 การตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด การตอบสนองต่อการอักเสบ การควบคุมเชิงลบของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-3 การควบคุมเชิงลบของกิจกรรมปัจจัยถอดรหัส NF-kappaB วิถีการส่งสัญญาณของตัวรับ Toll-like receptor 3 การควบคุมเชิงลบของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-2 การตอบสนองของเซลล์ต่อลิโปโพลีแซคคาไรด์ การควบคุมเชิงบวกของการผลิตอินเตอร์ลิวคิน-1 วิถีการส่งสัญญาณของตัวรับโทลล์ไลค์ 7 การตอบสนองการป้องกันต่อแบคทีเรียแกรมบวก การควบคุมการถอดรหัสโดย RNA polymerase II แหล่งที่มา: Amigo / QuickGO
ออร์โธล็อก สายพันธุ์ มนุษย์ หนู เอนเทรซ 84868 171285 วงดนตรี ENSG00000135077 ENSMUSG00000020399 ยูนิโปรท Q8TDQ0 Q8VIM0 RefSeq (mRNA) NM_032782 NM_134250 RefSeq (โปรตีน) NP_116171 NP_599011 สถานที่ตั้ง (UCSC) Chr 5: 157.09 – 157.14 Mb Chr 11: 46.35 – 46.37 Mb การค้นหาใน PubMed [ 3 ] [ 4 ]
วิกิดาต้า
ดู/แก้ไขข้อมูลมนุษย์ ดู/แก้ไขเมาส์

ตัวรับเซลล์ไวรัสเฮปาไทติสเอ 2 (HAVCR2) หรือที่รู้จักกันในชื่อT-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3 (TIM-3) เป็นโปรตีนที่ในมนุษย์ถูกเข้ารหัสโดยยีนHAVCR2 ( TIM-3) HAVCR2 ถูกอธิบายครั้งแรกในปี 2545 ว่าเป็นโมเลกุลบนพื้นผิวเซลล์ที่แสดงออกบนเซลล์CD4+ Th1และ CD8+ Tc1 ที่สร้าง IFNγ ^{[ 5 ] [ 6 ]}ต่อมา ตรวจพบการแสดงออกในเซลล์ Th17 ^{[ 7 ]}เซลล์ T ควบคุม^{[ 8 ]}และเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ( เซลล์เดนดริติกเซลล์NKโมโนไซต์แมโครฟาจ) ^{[ 9 ] [ 10 ]}ตัวรับ HAVCR2 เป็นตัวควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน

ในการคัดกรองเพื่อระบุโมเลกุลที่แสดงออกแตกต่างกันระหว่างเซลล์ Th1 และ Th2 นั้น Vijay Kuchrooและเพื่อนร่วมงานได้อธิบาย HAVCR2/TIM-3 เป็นครั้งแรกในปี 2545 ^{[ 5 ]} Kuchroo เป็นคนแรกที่ระบุลักษณะการทำงานยับยั้งของ TIM-3 และบทบาทของมันในการยับยั้งการตอบสนองของเซลล์ T ทั้งในโรคภูมิต้านตนเองและมะเร็ง^{[ 11 ]}เช่นเดียวกับสารยับยั้งจุดตรวจอื่นๆ เช่น PD-1 และ CTLA-4 TIM-3 ได้รับการกำหนดเป้าหมายอย่างประสบความสำเร็จในการรักษามะเร็งชนิดแข็งและมะเร็งเม็ดเลือดหลายชนิด รวมถึงมะเร็งผิวหนัง มะเร็ง เม็ดเลือด ขาวชนิดเฉียบพลันและMDS ^{[ 12 ]}

HAVCR2/TIM-3 เป็นสมาชิกของ ตระกูลโปรตีนควบคุมภูมิคุ้มกัน TIMซึ่งถูกเข้ารหัสโดยยีนบนโครโมโซม 11B1.1 ของหนูและบนโครโมโซม 5q33.2 ของมนุษย์ บริเวณโครโมโซมนี้มีความเชื่อมโยงกับโรคหอบหืดภูมิแพ้และโรคภูมิต้านตนเอง ซ้ำแล้วซ้ำ เล่าตระกูลยีน TIM ประกอบด้วยสมาชิกอีกแปดตัว ( TIM -1–8 ) บนโครโมโซมของหนูและสมาชิกสามตัว ( TIM-1 , TIM-3และTIM-4 ) บนโครโมโซมของมนุษย์^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

HAVCR2 จัดอยู่ในกลุ่มโปรตีนตัวรับบนพื้นผิวเซลล์ตระกูล TIM โปรตีนเหล่านี้มีโครงสร้างที่คล้ายคลึงกัน โดยบริเวณนอกเซลล์ประกอบด้วยโดเมนอิมมูโนโกลบูลินแบบแปรผันเดี่ยว (IgV) ที่อยู่ห่างจากเยื่อหุ้มเซลล์ โดเมนมิวซินที่ ถูกไกลโคซิเลตซึ่งมีความยาวแปรผันได้ตั้งอยู่ใกล้กับเยื่อหุ้มเซลล์^{[ 16 ]} บริเวณทราน ส์เมมเบรนและก้านภายในเซลล์ โดเมน IGV เกิดจากแผ่นเบต้าแบบขนานสองแผ่นที่เชื่อมต่อกันด้วยพันธะไดซัลไฟด์ระหว่างซิสเทอีนที่อนุรักษ์ไว้สี่ตัว พันธะซิสเทอีนสร้างลูป CC´ และลูป FG ในโดเมน ซึ่งทำให้โปรตีน TIM-3 มีลักษณะร่องเฉพาะ ร่องนี้มีความเสถียรด้วย พันธะ ไดซัลไฟด์และพันธะไฮโดรเจนและเป็นตำแหน่งการจับของลิแกนด์ เช่นCEACAM-1และฟอสฟาติดิลเซอ รี น^{[ 13 ] [ 17 ]}ส่วนนอกเซลล์ของโดเมน IgV อาจมีการเติมหมู่ไกลโคซิล และไซต์ที่จับกับไกลแคนนี้จะถูกจดจำโดย โดเมน คาร์โบไฮเดรตของลิแกนด์อื่น ๆ เช่น กาแลคติน-9 (Gal-9) ^{[ 13 ] [ 17 ]}โดเมนมิวซินมีความแปรผันในสมาชิกของตระกูล TIM ใน TIM3 โดเมนนี้เป็นโดเมนที่เล็กที่สุดและมีบริเวณที่อุดมไปด้วยซีรีนโพรลีนและทรีโอนีน [ ^{16 ] [ 17 ] บริเวณ}นี้ยังมีไซต์เป้าหมายสำหรับการเติมหมู่ไกลโคซิลแบบ O- และ N-linked โดเมนทรานส์เมมเบรนยึดโปรตีน HAVCR2 ไว้ในเยื่อหุ้มไซโตพลาสมิกของเซลล์^{[ 14 ] [ 16 ] [ 18 ]}โดเมนภายในเซลล์ของ HAVCR2 เรียกว่าหางไซโตพลาสมิกปลาย Cประกอบด้วยสารตกค้างไทโรซีนที่อนุรักษ์ไว้ 5 ตัวซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับส่วนประกอบหลายอย่างของคอมเพล็กซ์ตัวรับทีเซลล์ (TCR) ^{[ 19 ] [ 20 ]} ทำหน้าที่เป็นตัวกลาง ในเส้นทางการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์และควบคุมการทำงานของมันในเชิงลบ^{[ 21 ]}

HAVCR2/TIM-3 เป็นโปรตีนทรานส์เมมเบรนของลิมโฟไซต์ T ( เซลล์ T CD4 ⁺และ CD8 ^{+ ), ลิมโฟไซต์อื่นๆ (เช่น เซลล์ NK), เซลล์ไมอีลอยด์ (โมโนไซต์, แมโครฟาจ, DC, เซลล์มาสต์) หรือเซลล์ต่างๆ ในเนื้องอกชนิดต่างๆ [ 9 ]}ตัวรับนี้เป็นด่านตรวจภูมิคุ้มกันและร่วมกับตัวรับยับยั้งอื่นๆ รวมถึงโปรตีนการตายของเซลล์แบบโปรแกรม 1 (PD-1) และโปรตีนยีนกระตุ้นลิมโฟไซต์ 3 (LAG3) เป็นตัวกลางในการ ทำให้เซลล์ T CD8+ อ่อนล้า ในแง่ของการเพิ่มจำนวนและการหลั่งไซโตไคน์ เช่นTNF-alpha , IFN-gammaและIL-2 [ ^{22 ] [ 23 ] การ}ปิดกั้น HAVCR2 และ PD-1 ร่วมกันทำให้การตอบสนองของเซลล์ T CD8+ ดีขึ้นในระหว่างการติดเชื้อไวรัส lymphocytic choriomeningitis [ ^{23 ] HAVCR2} และ PD-1 อาจเป็นสาเหตุของการอ่อนล้าของเซลล์ NK ด้วยเช่นกัน^{[ 24 ]}ในทำนองเดียวกัน HAVCR2/TIM-3 และ VSIR/VISTA อาจอยู่ร่วมกันบนแมโครฟาจที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอกของมนุษย์และหนูชนิดต่างๆ ซึ่งพวกมันสามารถควบคุมความต้านทานต่อภูมิคุ้มกันบำบัดร่วมกันได้^{[ 9 ]}นอกจากนี้ HAVCR2 ยังแสดงให้เห็นว่าเป็นโปรตีนบนพื้นผิวเซลล์เฉพาะ CD4+ Th1 ที่ควบคุมการกระตุ้นของแมโครฟาจ ควบคุมการผลิตไซโตไคน์ และเพิ่มความรุนแรงของโรคไข้สมองอักเสบจากภูมิคุ้มกันตนเองในหนูทดลอง^{[ 5 ]}เป็นที่ทราบกันดีว่า HAVCR2 ในรูปแบบอิสระอยู่นอกเยื่อหุ้มเซลล์ (รูปแบบที่ละลายได้) ขาดมิวซินและโดเมนทรานส์เมมเบรน อย่างไรก็ตาม หน้าที่ของโปรตีนที่ละลายได้นั้นยังไม่เป็นที่ทราบ^{[ 14 ]}

HAVCR2 ถูกกระตุ้นเป็นหลักโดยกาแลคติน-9 ที่ละลายได้[ 25 ^{]การจับ}กันนำไปสู่การกระตุ้นการไหลเข้าของแคลเซียมไปยังพื้นที่ภายในเซลล์และการเหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์ตามโปรแกรม อะพอ พโทซิสเซลล์เนโครซิสหรือภาวะแอนเนอร์จี ของเซลล์ T ^{[ 26 ] [ 17 ] [ 18 ]}ผลที่ตามมาคือ การยับยั้งการตอบสนองของ Th1 และ Th17 และการเหนี่ยวนำให้เกิดความทนทานต่อภูมิคุ้มกันเกิดขึ้น กาแลคติน-9/HAVCR2 เพิ่มกิจกรรมการกดภูมิคุ้มกันของเซลล์ Treg [ ^{14 ] นอกจาก}กาแลคติน-9 แล้ว ยังมีการระบุลิแกนด์หลายชนิด เช่นฟอสฟาติดิล เซอรี น (PtdSer) ^{[ 27 ]}โปรตีนกลุ่มที่มีการเคลื่อนที่สูง 1 ( HMGB1 ) ^{[ 28 ]}และโมเลกุลการยึดเกาะเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับแอนติเจนคาร์ซิโนเอ็มบริโอนิก 1 ( CEACAM1 ) ^{[ 14 ]}

PtdSerจะปรากฏอยู่บนพื้นผิวของเซลล์อะพอพโทซิสและจับผ่านลูป FG ในโดเมน IgV การจับกันของ PtdSer กับตัวรับ TIM-3 แสดงให้เห็นว่าทำให้เกิดการดูดซึมเซลล์อะพอพโทซิสและรับผิดชอบต่อการนำเสนอแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ที่กำลังตายโดยเซลล์เดนไดรต์ [ ^{29 ] PtdSer}จับกับด้านตรงข้ามของโดเมน IgV ของ TIM-3 เมื่อเทียบกับ Gal-9 และถึงแม้ว่าปฏิกิริยาของ PtdSer กับ TIM-3 นี้จะมีความสัมพันธ์ น้อย กว่าสมาชิกอื่นๆ ในตระกูล TIM ถึงห้าเท่า แต่ Tim-3 ก็สามารถจับกับลิแกนด์อื่นๆ เพื่อกลืนกินเซลล์อะพอพโทซิสได้เช่นกัน^{[ 14 ] [ 29 ]}

HMGB1 เป็นอะลาร์มินและมีปฏิสัมพันธ์กับ DNA ที่ปล่อยออกมาจากเซลล์ที่กำลังตายหรือกรดนิวคลีอิกของเชื้อโรค ช่วยให้เซลล์ดูดซึมได้ง่ายขึ้นและเพิ่มการรับรู้กรดนิวคลีอิกโดยตัวรับ Toll-like receptor (TLR) ในเอนโดโซม HMGB1 จับกับ HAVCRS2/TIM3 บนเซลล์เดนไดรต์ แต่ยังไม่สามารถระบุตำแหน่งการจับได้ ตัวรับ TIM-3 ป้องกันการเข้าสู่เซลล์ของกรดนิวคลีอิกและยับยั้งการกระตุ้นการส่งสัญญาณ TLRในเซลล์เดนไดรต์^{[ 14 ]}ดังนั้นการจับของ HMGB1 จึงยับยั้งการกระตุ้นการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด^{[ 28 ]}

ลิแกนด์ตัวรับ TIM3 ตัวสุดท้ายที่รู้จักคือไกลโคโปรตีนCEACAM1 มันถูกแสดงออกร่วมกับเซลล์ T ที่มี TIM3 แต่ยังรวมถึงโมโนไซต์แมโครฟาจและเซลล์เดนดริติกด้วย มันจับกับลูป CC´ และ FG ของโปรตีน TIM3 CEACAM1 ยังสามารถจับกับ TIM3 ภายในเซลล์ ( การนำเสนอ แบบซิส ) และน่าจะมีความสำคัญต่อการเจริญเติบโต ของ TIM-3 บนพื้นผิวเซลล์ การจับของ CEACAM1 มีส่วนช่วยในการพัฒนาความทนทานของเซลล์ T กระตุ้นการปลดปล่อย BAT3 จาก TIM-3 ซึ่งนำไปสู่การยับยั้งการส่งสัญญาณ TCR และยังยับยั้งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของเซลล์ไมอีลอยด์ด้วย^{[ 14 ]}

การแสดงออกของ HAVCR2 เพิ่มขึ้นในลิมโฟไซต์ที่แทรกซึมเข้าไป ในเนื้องอก ในปอด [ ^{8 ]}กระเพาะอาหาร^{[ 30 ]}มะเร็งศีรษะและลำคอ^{[ 31 ]}ชวานโนมา [ ^{32 ] เม}ลาโนมา^{[ 33 ]}และ มะเร็ง ต่อมน้ำเหลืองชนิดไม่ใช่ฮอดจ์กินของเซลล์บีแบบฟอลลิคูลาร์^[ 34 ^{]นอกจากนี้}ยังเพิ่มขึ้นในมาโครฟาจที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกในมะเร็งชนิดต่างๆ รวมถึงเมลาโนมา โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริบทที่ดื้อต่อภูมิคุ้มกันบำบัด^{[ 9 ]}

เส้นทาง HAVCR2 อาจมีปฏิสัมพันธ์กับ เส้นทาง PD-1ใน เซลล์ CD8 ⁺ T และTregs ที่ทำงานผิดปกติ ในมะเร็ง^{[ 35 ] [ 8 ]} HAVCR2 ส่วนใหญ่แสดงออกบนเซลล์ CD8 ⁺ T ที่ถูกกระตุ้นและยับยั้งการกระตุ้นของแมโครฟาจหลังจากการยับยั้ง PD-1 ^{[ 36 ]}พบการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกในเนื้องอกที่ลุกลามหลังจากการบำบัดด้วยยาต้าน PD-1 ^{[ 37 ]}ดูเหมือนว่านี่จะเป็นรูปแบบหนึ่งของความต้านทานแบบปรับตัวต่อภูมิคุ้มกันบำบัด การทดลองทางคลินิกเฟส 1/2 หลายครั้งด้วยแอนติบอดีโมโนโคลนอลต้าน HAVCR2 (LY3321367, ^{[ 38 ]} Eli Lilly and Company; MBG453, ^{[ 39 ]} Novartis Pharmaceuticals; TSR-022, ^{[ 40 ]} Tesaro, Inc.) ร่วมกับการบำบัดด้วยยาต้าน PD-1 หรือยาต้าน PD-L1 กำลังดำเนินการอยู่

HAVCR2 ยังเป็นเครื่องหมายบ่งชี้ความอ่อนล้าของเซลล์ NK การปิดกั้นตัวรับนี้สามารถปรับปรุงกิจกรรมต่อต้านเนื้องอกของเซลล์ NK ในมะเร็งหลอดอาหารเมลาโนมาและมะเร็งต่อมอะเดโนคาร์ซิโนมาของปอดได้^{[ 24 ]}

บทบาทของ HAVCR2 ในการทำงานผิดปกติของเซลล์ T ได้รับการตรวจสอบในการติดเชื้อไวรัสเรื้อรัง ร่วมกับ PD-1, HAVCR2 ควบคุมเซลล์ T CD8+ ในเชิงลบ ดังนั้น การปิดกั้น HAVCR2 และ PD-1 ในร่างกายจึงนำไปสู่การฟื้นฟูภูมิคุ้มกันต้านไวรัส^{[ 41 ]}

การศึกษาการเชื่อมโยงจีโนมทั่วทั้งจีโนม (GWAS)ล่าสุดพบว่าความแปรผันทางพันธุกรรมในHAVCR2เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์แบบไม่ทราบสาเหตุที่เกิดขึ้นในวัยชรา (LOAD) HARVC2 สามารถโต้ตอบกับโปรตีนพรีเคอร์เซอร์อะไมลอยด์-เบตาได้^{[ 42 ]}