เพียร์ซเริ่มต้นอาชีพของเธอในฐานะเสมียนให้กับผู้พิพากษาโรเจอร์ แอนเดเวลต์ในศาลเรียกร้องของรัฐบาลกลางตั้งแต่ปี 1997 ถึง 1998 หลังจากนั้น เธอเป็นทนายความร่วมที่สำนักงานกฎหมายWilmer, Cutler & Pickering (ปัจจุบันคือ WilmerHale) ในวอชิงตัน ดี.ซี. ระหว่างปี 1998 ถึง 2000 ^{[ 6 ]} ในปี 2000 เพียร์ซทำงานที่คณะกรรมการกำกับหลักทรัพย์และตลาดหลักทรัพย์ โดยเริ่มจากตำแหน่งทนายความประจำฝ่ายบริหารการลงทุนตั้งแต่ปี 2000 ถึง 2004 และจากนั้นเป็นที่ปรึกษาของกรรมาธิการพอล เอส. แอตกินส์ตั้งแต่ปี 2004 ถึง 2008 ^{[ 7 ]}

หลังจากนั้น เพียร์ซได้ทำงานเป็นส่วนหนึ่งของทีมงานของวุฒิสมาชิกริชาร์ด เชลบี ใน คณะกรรมการวุฒิสภาด้านการธนาคาร ที่อยู่อาศัย และกิจการเมืองในตำแหน่งดังกล่าว งานของเพียร์ซส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่การปฏิรูปกฎระเบียบทางการเงินหลังวิกฤตการณ์ทางการเงินปี 2551และการกำกับดูแลการดำเนินการตามกฎระเบียบของพระราชบัญญัติดอดด์-แฟรงก์^{[ 8 ]}

ระหว่างปี 2012 ถึง 2017 เพียร์ซดำรงตำแหน่งนักวิจัยอาวุโสและผู้อำนวยการกลุ่มทำงานตลาดการเงินที่ศูนย์เมอร์คาตัสมหาวิทยาลัยจอร์จ เมสัน^{[ 9 ]}ซึ่งเธอยังเป็นอาจารย์พิเศษที่ โรงเรียนกฎหมายอันโต นิน สกาเลียอีกด้วย^{[ 10 ]}เพียร์ซเป็นสมาชิกของสมาคมเฟเดอราลิสต์^{[ 11 ]}

ในปี 2015 เพียร์ซได้รับเลือกในสมัยรัฐบาลโอบามาเพื่อดำรงตำแหน่งของพรรครีพับลิกันในคณะกรรมการกำกับหลักทรัพย์และตลาดหลักทรัพย์ของสหรัฐอเมริกา^{[ 12 ]} สมาชิกพรรคเดโมแครตในคณะกรรมการการธนาคารของวุฒิสภาพยายามขัดขวางการเสนอชื่อของเธอ เนื่องจากเธอปฏิเสธที่จะ ให้คำมั่นสัญญาอย่างเต็มที่ในการกำหนดให้บริษัทต่างๆ เปิดเผยการบริจาคทางการเมืองต่อสาธารณะ ในที่สุดเพียร์ซก็ได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการการธนาคารของวุฒิสภา แต่ทั้งวุฒิสภาไม่เคยลงคะแนนเสียงในการเสนอชื่อของเธอ^{[ 13 ]}

เมื่อวันที่ 18 กรกฎาคม 2560 ทำเนียบขาวประกาศว่าประธานาธิบดีโดนัลด์ ทรัมป์จะเสนอชื่อเพียร์ซให้ดำรงตำแหน่งกรรมาธิการของ SEC เป็นระยะเวลาที่เหลือของวาระ 5 ปี ซึ่งจะสิ้นสุดในวันที่ 5 มิถุนายน 2563 ^{[ 14 ]}เธอได้รับการยืนยันจากวุฒิสภาสหรัฐฯ เมื่อวันที่ 21 ธันวาคม 2560 และสาบานตนเข้ารับตำแหน่งเมื่อวันที่ 11 มกราคม 2561 เมื่อวันที่ 6 สิงหาคม 2563 วุฒิสภาได้ยืนยันเพียร์ซด้วยการลงคะแนนเสียงด้วยวาจาให้ดำรงตำแหน่งอีก 5 ปี ซึ่งจะสิ้นสุดในวันที่ 5 มิถุนายน 2568 ^{[ 15 ]}และสาบานตนเข้ารับตำแหน่งเมื่อวันที่ 17 สิงหาคม 2563 ^{[ 16 ]}

เมื่อวันที่ 19 พฤษภาคม 2026 มหาวิทยาลัยรีเจนท์ประกาศว่าเพียร์ซจะเข้าร่วมคณะนิติศาสตร์ในภาคเรียนฤดูใบไม้ร่วงปี 2026 ^{[ 17 ]}

Peirce ได้วิพากษ์วิจารณ์ความพยายามในการกำกับดูแลและคดีอาญาหลายคดีต่อบริษัทคริปโตเคอร์เรนซี และได้รับการมองว่าเป็นผู้สนับสนุนอุตสาหกรรมคริปโตมายาวนาน ทำให้ผู้สนับสนุนคริปโตเคอร์เรนซีเรียกเธอว่า "แม่คริปโต" ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 4 ]}ในปี 2023 เธอไม่เห็นด้วยกับ SEC เกี่ยวกับLBRYหลังจากที่บริษัทบล็อกเชนถูก SEC ฟ้องร้องในข้อหาดำเนินการเสนอขายหลักทรัพย์ที่ไม่ได้จดทะเบียน เธอตั้งคำถามถึงคุณค่าของการบังคับใช้ในคดี NFT แรกของ SEC และตั้งคำถามถึงการที่ SEC ปฏิเสธผลิตภัณฑ์ซื้อขายแลกเปลี่ยนคริปโตแบบสปอต^{[ 30 ] [ 31 ]}เมื่อวันที่ 25 พฤษภาคม 2022 Peirce กล่าวว่าสหรัฐอเมริกา "ทำพลาดในการกำกับดูแล" เกี่ยวกับกฎระเบียบคริปโตเคอร์เรนซี^{[ 32 ]}

ไม่นานหลังจากเริ่มการบริหารงานของโดนัลด์ ทรัมป์สมัยที่สอง เธอได้รับการแต่งตั้งให้เป็นหัวหน้าคณะทำงานด้านคริปโตเคอร์เรนซีชุดใหม่ของ SEC ^{[ 4 ]}การบริหารงานของทรัมป์สมัยที่สองได้ผ่อนปรนการบังคับใช้กฎหมายต่ออุตสาหกรรมคริปโตเคอร์เรนซีอย่างมาก ท่ามกลางความสัมพันธ์ทางการเงินระหว่างธุรกิจของทรัมป์และบริษัทคริปโต^{[ 4 ]}