พลาสติซิตี้แบบเฮเทอโรไซแนปติกเป็นรูปแบบหนึ่งของพลาสติซิตี้ของไซแนปส์ ซึ่งการเปลี่ยนแปลงความแข็งแรงของไซแนปส์ถูกเหนี่ยวนำโดยกิจกรรมที่ไซแนปส์ข้างเคียงหรือโดยอินพุตแบบปรับเปลี่ยน แทนที่จะเป็นกิจกรรมที่ไซแนปส์เอง^{[ 1 ] [ 2 ]}พลาสติซิตี้ของไซแนปส์ในวงกว้างหมายถึงการเปลี่ยนแปลงความแข็งแรงของการเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ประสาทที่ขึ้นอยู่กับกิจกรรม และมีความเกี่ยวข้องอย่างกว้างขวางกับการเรียนรู้และความจำ^{[ 3 ] [ 4 ]}ในทางตรงกันข้ามกับพลาสติซิตี้แบบโฮโมไซแนปติก (เฮบเบียน) ซึ่งจำเพาะต่ออินพุต พลาสติซิตี้แบบเฮเทอโรไซแนปติกเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงที่ขับเคลื่อนโดยสัญญาณภายนอกหรือสัญญาณแบบปรับเปลี่ยน และสามารถส่งผลให้เกิดการเสริมฤทธิ์หรือการลดฤทธิ์ของไซแนปส์ได้^{[ 2 ]} กลไกเฮเทอโรไซแนปติกมีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการต่างๆ เช่นการรักษาสมดุล ของไซแนปส์ การพัฒนาวงจรประสาท และการเรียนรู้แบบเชื่อมโยง^{[ 5 ]}กลไกเหล่านี้ช่วยให้ระบบประสาทสามารถบูรณาการแหล่งกิจกรรมหลายแหล่งในขณะที่ยังคงรักษาเสถียรภาพและความยืดหยุ่นในการทำงานของเครือข่าย

พลาสติซิตี้ที่ขึ้นอยู่กับอินพุตแบบปรับเปลี่ยนได้เป็นรูปแบบหนึ่งของพลาสติซิตี้แบบเฮเทอโรไซแนปติกที่ถูกควบคุมโดยการปรับเปลี่ยนระบบประสาท ซึ่งเซลล์ประสาทแบบปรับเปลี่ยนจะปล่อยสารปรับเปลี่ยนระบบประสาทที่เปลี่ยนแปลงการทำงานของไซแนปส์^{[ 1 ] [ 2 ]}ต่างจากสารสื่อประสาทแบบคลาสสิก สารปรับเปลี่ยนระบบประสาทมักจะไม่ก่อให้เกิดการตอบสนองทางไฟฟ้าอย่างรวดเร็วในเซลล์ประสาทเป้าหมายโดยตรง แต่จะปรับเปลี่ยนประสิทธิภาพของการส่งสัญญาณประสาทที่ไซแนปส์ใกล้เคียง ซึ่งมักจะก่อให้เกิดผลที่ยาวนานกว่า^{[ 1 ]}อิทธิพลการปรับเปลี่ยนเหล่านี้สามารถส่งผลให้เกิดการเสริมสร้างหรือการลดทอนของไซแนปส์ และมักถูกควบคุมโดยเมตาพลาสติซิตี้ซึ่งกิจกรรมของไซแนปส์ก่อนหน้าจะเปลี่ยนแปลงความสามารถในการเปลี่ยนแปลงพลาสติซิตี้ในอนาคต^{[ 6 ] [ 2 ]}

สารสื่อประสาทหลายชนิดสามารถทำหน้าที่เป็นตัวปรับแต่งระบบประสาทได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งสารอะมีนชีวภาพ เช่นโดปามีนและเซโรโทนิน [ ^{5 ] ผล} กระทบของ สารเหล่านี้มักเกิดขึ้นผ่านตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีนจี ( GPCRs ) แม้ว่ากลไกไอโอโนโทรปิกอาจเกิดขึ้นได้เช่นกัน ขึ้นอยู่กับบริบทของเซลล์ประสาท^{[ 2 ]}การกระตุ้นเส้นทางเหล่านี้สามารถส่งผลต่อการส่งสัญญาณประสาทโดยการเปลี่ยนแปลงปัจจัยต่างๆ เช่น ความน่าจะเป็นของการปล่อยสารสื่อประสาทหรือการตอบสนองหลังไซแนปส์^{[ 1 ] [ 2 ]}

การใช้สารปรับแต่งระบบประสาทเหล่านี้เป็นตัวอย่างของความยืดหยุ่นของไซแนปส์ต่างชนิดกัน เนื่องจากสัญญาณเหล่านี้มีต้นกำเนิดมาจากเซลล์ประสาทที่ไม่ได้เกี่ยวข้องโดยตรงกับไซแนปส์ที่ทำงานอยู่ สารปรับแต่งระบบประสาท ซึ่งมักถูกปล่อยออกมาจากเซลล์ประสาทตัวกลางสามารถส่งผลต่อประสิทธิภาพการสื่อสารระหว่างเซลล์ประสาทก่อนไซแนปส์และเซลล์ประสาทหลังไซแนปส์ทางอ้อมโดยการเปลี่ยนแปลงความน่าจะเป็นของการปล่อยสารสื่อประสาท^{[ 1 ] [ 2 ]}กระบวนการนี้ไม่ได้กระตุ้นการทำงานของเซลล์ประสาทหลังไซแนปส์โดยตรง แต่จะปรับเปลี่ยนความแข็งแรงของไซแนปส์ผ่านอินพุตการปรับแต่ง^{[ 3 ]}ตัวอย่างเช่น การปรับแต่งเซโรโทนินในAplysia californicaและการส่งสัญญาณโดปามีนในระบบประสาทอื่นๆ

ในAplysia californicaอินเตอร์นิวรอนที่ทำหน้าที่ปรับเปลี่ยนจะปล่อยเซโรโทนิน ซึ่งสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงความแข็งแรงของไซแนปส์ในเซลล์ประสาท สั่งการได้ Aplysia californicaเป็นสิ่งมีชีวิตต้นแบบ ที่ใช้กันทั่วไป ในการศึกษาการเปลี่ยนแปลงความแข็งแรงของไซแนปส์และการส่งสัญญาณประสาท เนื่องจากมีระบบประสาทที่ค่อนข้างเรียบง่าย ทำให้สามารถระบุและศึกษาวงจรประสาทแต่ละวงจรได้^{[ 1 ] [ 6 ]}งานของEric Kandelและเพื่อนร่วมงานที่ใช้Aplysiaมีส่วนช่วยให้เข้าใจว่าการเรียนรู้และความจำเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงความแข็งแรงของไซแนปส์ในระยะยาวในสมอง^{[ 6 ]}

การศึกษาเบื้องต้นในAplysia แสดงให้เห็นทั้งความยืดหยุ่นของเฮเทอโรไซแนปส์และนิวโร โมดูเลชันผ่านแบบแผนพฤติกรรม เช่นการปรับตัวและความไว การปรับตัวซึ่งเกี่ยวข้องกับการลดลงของไซแนปส์ และความไวซึ่งเกี่ยวข้องกับการอำนวยความสะดวกของไซแนปส์ ได้รับการสังเกตโดยการวัดปฏิกิริยาการหดตัวของเหงือกเพื่อตอบสนองต่อการกระตุ้นทางสัมผัส^{[ 1 ] [ 7 ]}การสัมผัสเบา ๆ ที่ไซฟอนจะกระตุ้นเซลล์ประสาทรับความรู้สึก ในขณะที่การกระตุ้นซ้ำ ๆ จะนำไปสู่การตอบสนองที่ลดลงเมื่อเวลาผ่านไป

การกระตุ้นเชิงกลของท่อดูดน้ำ (ดูรูป) จะกระตุ้นเซลล์ประสาทรับความรู้สึก ทำให้เกิดศักยภาพหลังไซแนปส์กระตุ้น(EPSP)ในเซลล์ประสาทสั่งการที่ขับเคลื่อนปฏิกิริยาการหดตัวของเหงือก^{[ 1 ]}เมื่อมีการกระตุ้นซ้ำๆ จะเกิดการปรับตัว ทำให้ประสิทธิภาพของไซแนปส์ที่ไซแนปส์ระหว่างเซลล์ประสาทรับความรู้สึกและเซลล์ประสาทสั่งการลดลง และ EPSP ลดลง ส่งผลให้การตอบสนองทางพฤติกรรมลดลง^{[ 1 ]}กระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับการกดที่ไซแนปส์รับความรู้สึกและไซแนปส์สั่งการแบบกลูตาเมอร์จิก และสะท้อนถึงการส่งสัญญาณไซแนปส์ที่ลดลงซึ่งเป็นพื้นฐานของการปรับตัว ในทางกลับกัน การกระตุ้นที่ก่อให้เกิดความเจ็บปวด เช่น การกระตุ้นที่หาง จะทำให้เกิดการไวต่อการตอบสนองการหดตัวของเหงือก การกระตุ้นนี้จะกระตุ้นเซลล์ประสาทตัวกลางที่ปรับเปลี่ยนซึ่งปล่อยเซโรโทนินไปยังเซลล์ประสาทท่อดูดน้ำ เพิ่มการปล่อยสารสื่อประสาทและเพิ่ม EPSP ในเซลล์ประสาทสั่งการ^{[ 1 ]}เมื่อการกระตุ้นที่ก่อให้เกิดความเจ็บปวดจับคู่กับการสัมผัสเบาๆ ที่ท่อดูดน้ำ การอำนวยความสะดวกที่เกิดขึ้นสามารถคงอยู่ได้นานกว่าการกระตุ้นครั้งแรก เมื่อเปรียบเทียบกับรูปแบบอื่นๆ ของพลาสติซิตี้ของไซแนปส์ระยะสั้น ผลกระทบของการปรับเปลี่ยนระบบประสาทเหล่านี้สามารถคงอยู่ได้นานกว่า และการจับคู่ซ้ำๆ สามารถนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงความแข็งแรงของไซแนปส์ที่ยั่งยืนมากขึ้น^{[ 1 ] [ 2 ]}ผลการค้นพบเหล่านี้ให้หลักฐานสำหรับการเสริมความแข็งแรงของเฮเทอโรไซแนปส์ระหว่างเซลล์ประสาทรับความรู้สึกและเซลล์ประสาทสั่งการในวงจรประสาทของ Aplysia ^{[ 1 ] [ 5 ]}

พลาสติซิตี้แบบเฮเทอโรไซแนปติกไม่ได้จำกัดอยู่เฉพาะระบบเซโรโทนินเท่านั้น แต่ยังสามารถเกี่ยวข้องกับสารสื่อประสาทหลายชนิด รวมถึงนิวโรเปปไทด์แคนนาบินอยด์และไนตริกออกไซด์ [ ^{8 ] [ 9 ] [ 10 ] โด} ปามีนเป็นสารสื่อประสาทที่ได้รับการศึกษามาเป็นอย่างดี ซึ่งสามารถส่งผลต่อพลาสติซิตี้ของไซแนปส์ผ่านกลไกเฮเทอโรไซแนปติก เช่นเดียวกับตัวรับเซโรโทนินในAplysiaตัวรับโดปามีนส่วนใหญ่เป็นตัวรับที่เชื่อมต่อกับโปรตีน G (GPCRs) ซึ่งสามารถกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์ เช่นไซคลิก AMP (cAMP) ^{[ 5 ]}ในระบบของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โดปามีนจะถูกปล่อยออกมาจากเซลล์ประสาทที่ทำหน้าที่ปรับเปลี่ยน และสามารถเปลี่ยนแปลงประสิทธิภาพของไซแนปส์ที่ไซแนปส์ใกล้เคียงโดยไม่ต้องกระตุ้นกิจกรรมหลังไซแนปส์โดยตรง รูปแบบการส่งสัญญาณนี้สอดคล้องกับพลาสติซิตี้แบบเฮเทอโรไซแนปติก เนื่องจากโดปามีนปรับเปลี่ยนการสื่อสารระหว่างเซลล์ประสาทอื่น ๆ แทนที่จะออกฤทธิ์ที่ไซแนปส์ที่ใช้งานอยู่เอง ในวงจรทั้งโดปามีนและกาบาเออร์จิก โดปามีนสามารถมีอิทธิพลต่อการส่งสัญญาณและการเปลี่ยนแปลงความแข็งแรงของไซแนปส์ผ่านกลไกทางอ้อมเหล่านี้^{[ 1 ]} การเปลี่ยนแปลงความแข็งแรงของไซแนปส์ แบบต่างชนิดที่ขึ้นอยู่กับโดปามีนมักเกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าระยะยาว (LTD) โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านการกระตุ้นตัวรับ D1-like ซึ่งมีส่วนช่วยในการเหนี่ยวนำและควบคุมการอ่อนตัวของไซแนปส์^{[ 11 ] [ 12 ]}กลไกเหล่านี้ได้รับการศึกษาในบริเวณสมอง เช่น บริเวณเซกเมนทัลด้านล่างและนิวเคลียสแอคคัมเบนต์ ซึ่งการส่งสัญญาณโดปามีนมีบทบาทในการกำหนดรูปแบบการตอบสนองของไซแนปส์ โดยรวมแล้ว การส่งสัญญาณโดปามีนเป็นตัวอย่างของวิธีที่นิวโรโมดูเลเตอร์สามารถควบคุมและเหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงความแข็งแรงของไซแนปส์ผ่านกระบวนการต่างชนิดได้

พลาสติซิตี้แบบเฮเทอโรไซแนปติกอาจมีบทบาทสำคัญในการรักษา สมดุลของพลาสติซิตี้ของระบบประสาท โดยการทำให้การเปลี่ยนแปลงโดยรวมของอินพุตไซแนปติกเป็นปกติหรือจำกัดในระหว่างพ ลา สติ ซิตี้แบบเฮบเบียน ที่กำลังดำเนินอยู่ ^{[ 13 ]} พลาสติซิตี้แบบเฮบเบียน ซึ่งเป็นรูปแบบหนึ่งของพลาสติซิตี้แบบโฮโมไซแนปติกและแบบเชื่อมโยง เชื่อกันว่าเป็นพื้นฐานของการเรียนรู้และความจำ ยิ่งไปกว่านั้น พลาสติซิตี้แบบเฮบเบียนถูกกระตุ้นและขยายความสัมพันธ์ในวงจรประสาท ซึ่งสร้างวงจรป้อนกลับเชิงบวกและทำให้วงจรประสาทไม่เสถียร เพื่อหลีกเลี่ยงความไม่เสถียรมากเกินไป พลาสติซิตี้แบบเฮบเบียนจำเป็นต้องถูกจำกัด^{[ 14 ]}ตัวอย่างเช่น โดยการอนุรักษ์ปริมาณอินพุตไซแนปติกทั้งหมด เชื่อกันว่าบทบาทนี้สำเร็จได้ด้วยกลไกการรักษาสมดุลที่หลากหลาย

อย่างไรก็ตาม เพื่อให้เกิดเสถียรภาพของพลาสติซิตี้แบบ Hebbian ซึ่งสามารถเหนี่ยวนำได้ในเวลาไม่กี่วินาทีถึงไม่กี่นาที พลาสติซิตี้แบบโฮมีโอสแตติกจะต้องตอบสนองอย่างรวดเร็ว^{[ 15 ]}อย่างไรก็ตาม ข้อกำหนดนี้ไม่เป็นไปตามพลาสติซิตี้แบบโฮมีโอสแตติกส่วนใหญ่ ซึ่งมักจะทำงานในช่วงเวลาหลายชั่วโมง หลายวัน หรือนานกว่านั้น^{[ 16 ] [ 17 ]}ข้อจำกัดนี้ดูเหมือนจะไม่ใช้กับพลาสติซิตี้แบบเฮเทอโรไซแนปติก^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

เพื่อให้เกิดผลแบบโฮมีโอสแตติกและจำกัดความไม่เสถียรของไซแนปส์ พลาสติซิตี้แบบเฮเทอโรไซแนปติกทำหน้าที่แบบโฮมีโอสแตติกผ่านการเปลี่ยนแปลงไซแนปส์ที่ไม่จำเพาะเจาะจงเส้นทางในทิศทางตรงกันข้ามกับพลาสติซิตี้แบบเฮบเบียน กล่าวคือ เมื่อใดก็ตามที่ มีการเหนี่ยวนำ ศักยภาพระยะยาว แบบโฮโมไซแนปติก ที่ไซแนปส์ที่กำหนด ไซแนปส์อื่นๆ ที่ไม่ได้รับการกระตุ้นควรจะถูกกดลง^{[ 21 ]}ในทางกลับกันการกดลงระยะยาว แบบโฮโมไซแนปติก จะทำให้ไซแนปส์อื่นๆ มีศักยภาพในลักษณะที่รักษาน้ำหนักไซแนปส์ เฉลี่ย ไว้โดยประมาณ ขอบเขตของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้อาจเป็นแบบทั่วโลกหรือแบ่งส่วนในเดนไดรต์ทฤษฎีการปรับสมดุลกิจกรรมเดนไดรต์โดยประมาณในระดับท้องถิ่นนี้ได้รับการเสนอโดย Rabinowitch และ Segev และได้รับการยกตัวอย่างเพิ่มเติมโดยเซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสและเซลล์ประสาทในอะมิกดาลา^{[ 22 ]}

การพัฒนาของเซลล์ประสาท โดยเฉพาะอย่างยิ่งไซแนปส์ จากเซลล์ที่แทบไม่มีเวสิเคิลก่อนไซแนปส์ และสร้างจุดเชื่อมต่อแน่นกับเซลล์ประสาทอื่น ๆ ไปจนถึงเซลล์ประสาทที่สามารถส่งสัญญาณเคมีได้ในวัยผู้ใหญ่ เป็นกระบวนการที่ยาวนานมากซึ่งดำเนินการโดยฟังก์ชันทางชีวภาพหลายอย่าง รวมถึงการมีส่วนร่วมของพลาสติซิตี้^{[ 23 ]}ในช่วงเริ่มต้นของการพัฒนา การเชื่อมต่อไซแนปส์ไม่ได้จำเพาะเจาะจงกับอินพุต ส่วนใหญ่เป็นเพราะการรั่วไหลของ Ca ²⁺ (เช่น Ca ²⁺ไม่ได้จำกัดอยู่เฉพาะเดนไดรต์ที่ถูกกระตุ้นโดยเฉพาะ) การรั่วไหลนี้แสดงถึงกลไกอีกอย่างหนึ่งของการเปลี่ยนแปลงเฮเทอโรไซแนปส์ในพลาสติซิตี้ เครือข่ายจะได้รับการปรับปรุงในภายหลังโดยพลาสติซิตี้ที่จำเพาะเจาะจงกับอินพุต ซึ่งช่วยให้สามารถกำจัดการเชื่อมต่อที่ไม่ได้รับการกระตุ้นโดยเฉพาะได้^{[ 24 ]}เมื่อวงจรประสาทเจริญเติบโตเต็มที่ มีแนวโน้มว่าความเข้มข้นของโปรตีนที่จับกับ Ca ²⁺จะเพิ่มขึ้น ซึ่งป้องกันไม่ให้ Ca ²⁺แพร่กระจายไปยังตำแหน่งอื่น การเพิ่มขึ้นของ Ca ²⁺ เฉพาะ ที่นำไปสู่การแทรก AMPAR เข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์ การเพิ่มขึ้นของความหนาแน่นของ AMPA ในเยื่อหุ้มเซลล์หลังไซแนปส์ทำให้ NMDAR สามารถทำงานได้ ทำให้ Ca ²⁺เข้าสู่เซลล์ ได้มากขึ้น ^{[ 25 ]} หน่วยย่อยของ NMDAR ก็เปลี่ยนแปลงไปเมื่อเซลล์ประสาทเจริญเติบโต ทำให้ คุณสมบัติการนำไฟฟ้าของตัวรับเพิ่มขึ้น^{[ 24 ] [ 26 ]}กลไกเหล่านี้ช่วยอำนวยความสะดวกในการจำกัดตำแหน่งของ Ca ²⁺และทำให้เกิดความจำเพาะมากขึ้นเมื่อสิ่งมีชีวิตพัฒนาไปตามขั้นตอนต่างๆ

นอกเหนือจากกลไกเฉพาะของ Ca ²⁺แล้ว การเพิ่มจำนวนเวสิเคิลทั้งหมดในกลุ่มเวสิเคิลและการขยาย ระยะเวลา ของศักย์ไฟฟ้าแอคชั่นในสิ่งมีชีวิตอายุน้อย อาจส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่สังเกตได้ในเซลล์ประสาทเดียวกันในวัยต่างๆ ตัวอย่างเช่น การศึกษาการกระตุ้นเซลล์ประสาท MNTB (Medial Nucleus of Trapezoid Body) ในวัยเด็ก พบว่าทำให้เกิดผลยับยั้งในระยะสั้น แต่เมื่อทำซ้ำในเซลล์ประสาท MNTB ที่โตเต็มที่แล้ว กลับไม่เป็นเช่นนั้น กลไกอื่นๆ ที่เป็นไปได้ที่อธิบายถึงการเปลี่ยนแปลงเช่นในตัวอย่างก่อนหน้านี้ อาจเป็นการเปลี่ยนแปลงของแอมพลิจูดของการลดขั้วและการเพิ่มขั้วตลอดการพัฒนา ตัวอย่างเช่น เซลล์ประสาทที่มีการเพิ่มขั้วซึ่งสร้างศักย์ไฟฟ้าหลังไซแนปส์ยับยั้ง (IPSPs) จะมีการเพิ่มขั้วมากขึ้นตลอดการพัฒนาจนถึง ค่าศักย์ไฟฟ้าของเยื่อหุ้มเซลล์ที่เป็นลบมากขึ้น^{[ 23 ]}

เครือข่ายประสาทที่เกิดการเปลี่ยนแปลงพลาสติกระหว่างไซแนปส์จะต้องเริ่มต้นกลไกการทำให้เป็นปกติเพื่อต่อสู้กับการเสริมฤทธิ์หรือการลดฤทธิ์ที่ไม่ถูกจำกัด กลไกหนึ่งดังกล่าวทำให้มั่นใจได้ว่าอัตราการยิงเฉลี่ยของเซลล์ประสาทเหล่านี้จะคงอยู่ที่อัตราที่เหมาะสมผ่านการปรับขนาดไซแนปส์ตัวอย่างเช่นไซแนปส์ยับยั้งจะแข็งแรงขึ้นหรือไซแนปส์กระตุ้นจะอ่อนลงเพื่อทำให้เครือข่ายประสาทเป็นปกติและอนุญาตให้เซลล์ประสาทแต่ละเซลล์ควบคุมอัตราการยิงของตนเอง รักษาการกระตุ้นไซแนปส์โดยรวมให้เหมาะสม^{[ 1 ]}อีกกลไกหนึ่งคือการกระจายน้ำหนักไซแนปส์ทั่วทั้งเซลล์ กลไกนี้รักษาน้ำหนักไซแนปส์ทั้งหมดทั่วทั้งเซลล์โดยการแนะนำการแข่งขันระหว่างไซแนปส์ ดังนั้นจึงทำให้เซลล์ประสาทแต่ละเซลล์เป็นปกติหลังจากเกิดพลาสติก^{[ 18 ]}ในระหว่างการพัฒนา เซลล์สามารถได้รับการปรับปรุงเมื่อไซแนปส์บางส่วนถูกรักษาไว้และบางส่วนถูกทิ้งไปเพื่อทำให้น้ำหนักไซแนปส์ทั้งหมดเป็นปกติ ด้วยวิธีนี้ ภาวะสมดุลจะถูกรักษาไว้ในเซลล์ที่กำลังเกิดพลาสติกและการทำงานปกติของเครือข่ายการเรียนรู้ก็ได้รับการรักษาไว้เช่นกัน ทำให้สามารถเรียนรู้ข้อมูลใหม่ได้^{[ 18 ]} RAI1 มีอิทธิพลต่อการปรับขนาดของไซแนปส์ทางอ้อม เนื่องจากมันควบคุมการแสดงออกของยีนในเซลล์ประสาท รวมถึงยีนที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของไซแนปส์และกิจกรรมของเซลล์ประสาท การปรับขนาดของไซแนปส์ขึ้นอยู่กับการแสดงออกที่เหมาะสมของโปรตีนที่ปรับความแข็งแรงของไซแนปส์ขึ้นหรือลงเพื่อรักษากิจกรรมของเซลล์ประสาทให้คงที่ เมื่อ RAI1 (Retinoic Acid Induced 1) ลดลง การควบคุมยีนนี้จะถูกรบกวน ซึ่งอาจส่งผลต่อความสามารถของเซลล์ประสาทในการรักษาสมดุลนั้นและดำเนินการปรับขนาดไซแนปส์แบบโฮมีโอสแตติกได้อย่างเหมาะสม^{[ 27 ]} NRP2 มีส่วนเกี่ยวข้องในเส้นทางที่ช่วยควบคุมการปรับขนาดของไซแนปส์แบบโฮมีโอสแตติก ซึ่งเป็นกระบวนการที่เซลล์ประสาทใช้เพื่อรักษากิจกรรมให้คงที่โดยการเสริมความแข็งแรงหรือลดความแข็งแรงของไซแนปส์ทั้งหมด เมื่อกิจกรรมของ NRP2 (neuropilin-2) ลดลง มันสามารถลดสัญญาณที่ส่งเสริมการลดขนาดของไซแนปส์ (ลดความแข็งแรงของไซแนปส์) ทำให้ไซแนปส์ยังคงแข็งแรงขึ้นและปรับปรุงการสื่อสารของเซลล์ประสาท การลดลงของ NRP2 หลังการออกกำลังกายอาจช่วยสนับสนุนความสมดุลที่ดีขึ้นของกิจกรรมไซแนปส์ ทำให้เซลล์ประสาทสามารถรักษาการทำงานที่เสถียรได้ง่ายขึ้นในขณะที่ยังคงปรับตัวและเรียนรู้^{[ 28 ]}